CC BY
45УДК 613.165.6:616-08: 616.521-022.7
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ УЗКОПОЛОСНОЙ ФОТОТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ МИКРОБНОЙ ЭКЗЕМОЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Резцова П.А. (аспирант кафедры)*, Разнатовский К.И. (зав. кафедрой), Вашкевич А.А. (доцент кафедры)
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова (кафедра дерматовенерологии), Санкт-Петербург, Россия
Анализ отечественной и зарубежной литературы отражает возрастающую актуальность использования фототерапии в дерматологической практике. В настоящее время предпочтение отдается узким спектрам излучения, избирательно воздействующим на структуры кожи с минимальными побочными эффектами. К селективным видам фототерапии относится узковолновая УФБ-фототерапия с максимумом эмиссии на длине волны 311 нм. Основным механизмом действия этого метода лечения является Т-клеточная иммуносупрессия, что определяет спектр показаний для терапии ультрафиолетовым излучением. В статье также описаны прямые и опосредованные антимикробные свойства узкополосной фототерапии, что позволяет использовать ее в качестве выбора лечения для дерматозов, в патогенезе которых важную роль играют патогенные микроорганизмы. Известно, что микробная экзема обусловлена инфекционно-аллергическим механизмом развития, что отражает нарушение иммунного статуса и ведет к персистенции бактериальной инфекции. Все эти данные позволяют использовать метод фототерапии для лечения больных микробной экземой.
Ключевые слова: микробная экзема, фототерапия, иммунитет, Т-лимфоциты, клинические рекомендации
TREATING OF PATIENTS WITH MICROBIAL ECZEMA WITH NARROWBAND PHOTOTHERAPY (LITERATURE REVIEW)
Reztsova P.A. (graduate student), Raznatovsky K.I. (head of the department), Vashkevich A.A. (associate professor)
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov (Department of Dermatovenerology), St. Petersburg, Russia
The science literature review demonstrates that phototherapy is widely used in everyday dermatological practice. Nowadays it is preferable to use narrow-band type of phototherapy because of its selectivity and minimal side effects. Phototherapy with 311 nm waves is one type of narrow-band phototherapy. The main mechanism of action is T-cell immunosuppression. It determines the indications of treating. In this article it is also described that phototherapy has direct and indirect antibacterial properties, that can be used in therapy of infected dermatoses. The microbial eczema is caused by immunological dysfunction due to persistent infection. These data allow using phototherapy in treating of microbial eczema.
Key words: infectious eczema, phototherapy, immune system, T-lymphocytes, clinical recommendations
Контактное лицо: Резцова Полина Александровна, e-mail: [email protected]
ВВЕДЕНИЕ
Современная история фототерапии
В научной текстовой базе PubMed при запросе «phototherapy» выводится около 40 000 результатов, а при формулировке «light therapy» - более 90 000, что говорит о постоянных научных поисках механизмов, точек приложения и терапевтических возможностей применения световых волн. Самое первое упоминание метода фототерапии в базе датируется 1899 г. (Bie V. Remarks on Finsen's Phototherapy. Br Med J. 1899), но первые известные публикации на тему светолечения были написаны еще в 1893 г. Нильсом Рюбергом Фин-зеном [1]. Датский физиотерапевт впервые и успешно использовал световое излучение («chemical rays», «химические лучи») для терапии вульгарной волчанки, за что получил Нобелевскую премию «в знак признания его заслуг в деле лечения болезней - особенно обыкновенной (туберкулезной) волчанки - с помощью концентрированного светового излучения, что открыло перед медицинской наукой новые широкие горизонты» [2]. В специализированной периодической литературе конца XIX - начала XX веков в качестве основных терапевтических механизмов воздействия обсуждали бактерицидные, провоспалительные и пенетрацион-ные свойства «химических лучей» [3, 4].
В настоящее время в дерматологии используют четыре основных типа фотолечения:
1) селективную фототерапию (комбинацию средневолнового излучения 295-330 нм с длинноволновым излучением типа А);
2) узковолновую фототерапию с длиной волны 311
нм;
3) фотохимиотерапию, ПУВА (длинноволновое излучение с применением фотосенсибилизаторов);
4) длинноволновое излучение узкого спектра с длиной волны 370 нм (типа А-1) [5].
Первый исследованный механизм воздействия световых лучей - ингибирование синтеза ДНК за счет образования пиримидиновых димеров. В данном случае молекула ДНК является внутриклеточным хромофором, синтез которого таким образом подавляется [5, 6]. Это знание позволило таргетно воздействовать на дерматозы, характеризующиеся повышенной эпидер-мальной пролиферацией (псориаз) или злокачественной пролиферацией (грибовидный микоз) [7].
Спектр показаний для узкополосной фототерапии 311 нм очень широкий и включает такие дерматозы, как: псориаз, атопический дерматит и экзема, почесуха, парапсориаз, красный плоский лишай, солнечная крапивница, полиморфный солнечный дерматоз, ви-тилиго, алопеция [8].
Микробная экзема.
Микробная экзема составляет 2-5% среди всех болезней и 10-40% от числа всех кожных патологий. В структуре экзематозных поражений микробную экзему выявляют в 12-27% случаев. [9-12]. Она представляет собой экзематозный процесс, обусловленный сенсибилизацией кожи к антигенам пиококковой био-ты и дрожжевых грибов (Скрипкин Ю.К. и Зверькова Ф.А. [13]). Основным клиническим проявлением дерматоза является возникновение островоспалительных везикулезных высыпаний в ответ на антигенную стимуляцию из инфекционного очага [14]. Первый синоним болезни был придуман Engman в 1902 г., который
назвал патологию «стафилогенный экзематоидный дерматит» [15]. Далее над изучением этиопатогенети-ческих механизмов и разработкой терапии работали Sutton (1920), Kennedy et al.(1953), Karvonen et al. (1992) [16-18]. С началом эры антибиотиков в 1930-х годах отметилась тенденция к улучшению терапии микробной экземы [19].
На клеточном уровне основным патогенетическим механизмом развития экзематозных дерматитов является Fas-индуцированный апоптоз кератиноцитов. Основную роль в этом процессе играют Т-клетки, инфильтрирующие кожу, причем как CD4 (T-хелперы), так и CD8 (цитотоксические Т-лимфоциты). В нормальной коже Fas-лиганды не экспрессируются. Противовоспалительный механизм топических глюкокор-тикостероидов частично реализуется за счет блокирования активации Т-лимфоцитов, подтверждая их важную роль в патогенезе дерматоза [20]. В экзематозных очагах поражения в большом количестве выявляются клетки Лангерганса и дендритные клетки, экспресси-рующие IgE и играющие центральную роль в презентации аллергенов при дерматозах атопической группы. Эпидермальные клетки Лангерганса (и на пораженной, и на видимо здоровой коже) экспрессируют на своей клеточной поверхности высокоаффинные IgE-рецепторы и связываются с IgE в значительно большем количестве по сравнению со здоровыми пациентами [21].
Эпидермальные кератиноциты пациентов, страдающих заболеваниями группы атопических дерматозов, продуцируют уникальные цитокины и хемокины в ответ на механическую стимуляцию (например, расчесы) [22]. Речь идет об избыточной экспрессии IL-16, RANTES, хемоаттрактантного белка для макрофагов 1 (МСР-1), хемоаттрактанта для CD4, эотаксина, что может способствовать хемотаксису эозинофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов [21].
Важным звеном в патогенезе микробной экземы является аутосенсибилизация, которая поддерживается путем активации Т-клеточного звена иммунитета в ответ на хроническую стимуляцию суперантигенами и аллергенами Staphylococcus aureus. Также велик вклад Streptococcus ¡i-haemoliticus, в пользу чего свидетельствует часто повышенный уровень ASLO [23, 24]. Элиминация патогенов затруднена, в том числе из-за несовершенства синтетической активности кератино-цитов больных атопическими дерматозами (атопиче-ский дерматит, экземы) в отношении продукции антимикробных пептидов (AMP, АМП) [25].
Наличие сопутствующих психофакторов ухудшает течение патологического процесса [26, 27]. С другой стороны, пациенты, имеющие длительный анамнез экзематозной патологии, демонстрируют проявления депрессии, тревожности и стресса в 21%, 33% и 23% случаев соответственно [28]. Основной механизм стрессорного реагирования реализуется через гипо-таламо-гипофизарно-надпочечниковую систему: у больных экземой выявлено снижение функциональной активности коркового вещества надпочечников, сочетающееся с изменением гипоталамо-гипофизар-ной функции (Разнатовский К.И., 1997). В этом случае отмечается двусторонняя взаимосвязь: дебют или обострение микробной экземы у лиц с нарушенными механизмами стрессорной компенсации и нарушение
психоэмоциональной сферы в связи с наличием хронического зудящего дерматоза.
Иммунологические аспекты применения фототерапии.
1. Местные.
Известно, что средневолновое ультрафиолетовое излучение обладает иммуносупрессивными свойствами, в большей степени направленными на Т-клеточное звено иммунитета. Оно снижает сенсибилизацию к топическим аллергенам при их непосредственном нанесении на область кожи, которая ранее подвергалась ультрафиолетовому облучению. Механизм такой супрессии остаётся дискутабельным, но имеется предположение, что развивается гаптен-специфическая толерантность, так как интенсивность остальных иммунных реакций кожи не снижается [29].
В 1980-е научное дерматологическое сообщество считало, что клетки Лангерганса - единственные анти-ген-презентирующие клетки в коже [30]. Таким образом, иммуносупрессивные свойства ультрафиолетового излучения объяснялись лишь уничтожением клеток Лангерганса. В настоящее время эта теория опровергнута, раскрыв более сложные механизмы регулирования [31, 32]. Тем не менее внутриэпидермальные макрофаги играют одну из ведущих ролей в иммуно-супрессии, вызванной ультрафиолетовым излучением. Как известно, для реализации антиген-презенти-рующих свойств необходимо взаимодействие между антиген-презентирующими клетками (клетками Лангерганса, АПК) и Т-лимфоцитами. Последние активируются путем связывания рецепторов с белками главного комплекса гистосовместимости (ГКГС, MHC) на поверхности АПК [7]. Под воздействием ультрафиолетового излучения некоторые из этих клеток погибают, а остальные мигрируют в регионарные лимфоузлы, презентируя антиген и инициируя созревание регуля-торных (но не эффекторных) Т-лимфоцитов [33].
Ультрафиолетовое излучение стимулирует инфильтрацию эпидермиса как моноцитами, так и макрофагами, а также усиливает пролиферацию дермальных клеток-прекурсоров in situ. В экспериментах in vivo было подтверждено, что приблизительно через 6 часов после облучения волнами спектра B (280-315 нм) клетки сосудистого эндотелия начинают вырабатывать молекулы эндотелиальной адгезии лейкоцитов -1 (endothelial leucocyte adhesion molecule -1, ELAM-1), которые связываются с моноцитами, облегчая их транскапиллярную миграцию в дерму [34, 35].
Бактерицидные свойства ультрафиолетового излучения реализуются за счет индукции синтеза антимикробных пептидов (АМП, AMPs), основных компонентов врожденного иммунитета. Исследования продемонстрировали, что облучение способствует синтезу hBD2 (человеческого бета-дефенсина 2, betadefensin2), hBD3, рибонуклеазы 7 (RNase7), S100A7 (псориазина, psoriasin), S100A12 и элафина кератиноцитами in vitro и in vivo [35, 36]. Один из механизмов ультрафиолетовой индукции АМП включает продукцию активной формы витамина Д3, который сам по себе может супрессивно воздействовать на приобретенные иммунные реакции и/или опосредованно регулировать синтез АМП в коже [37-39].
После терапевтического воздействия ультрафиолета достоверно снижается колонизация Staphylococcus
aureus на поверхности кожи. Отметим, что фототерапия не оказывает воздействия на обсеменение Staphylococcus epidermidis, что, вероятно, связано с преимущественным распределением этих микроорганизмов: S. aureus в основном колонизирует поверхностные слои кожи, в то время как S. epidermidis - устья волосяных фолликулов [40, 41].
Излучение спектра B может индуцировать образование Fas-лигандов на кератиноцитах, которые, в свою очередь, могут связываться с Fas-рецепторами на поверхности Т-клеток, инфильтрирующих эпидермис в экзематозных поражениях. Это взаимодействие индуцирует апоптоз интраэпидермальных Т-клеток, что является одним из механизмов положительного (иммуносупрессивного) воздействия фототерапии на Т-клеточно индуцированные поражения, такие как псориаз или экзематозные дерматозы [7].
2. Центральные.
По данным исследований, высокая частота и интенсивность ультрафиолетового облучения в детском возрасте достоверно снижают риск развития рассеянного склероза в будущем [42]. Ранее это связывали исключительно с повышением уровня циркулирующего витамина Д3 [43]. Но лишь часть иммунологических эффектов ультрафиолета на ЦНС обеспечиваются регуляцией витамина Д3.
Была выдвинута гипотеза об участии клеточного мигрирующего звена иммунитета. Эффекты на ЦНС изучали на мышиной модели с аутоиммунными патологиями ЦНС (экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит), а также на пациентах с перемежающимся множественным склерозом, получавших фотолечение узкополосным ультрафиолетовым излучением спектра B. Иммуномодулирующие эффекты были оценены с помощью патоморфологических исследований, изучения сывороточных образцов и подсчета иммунных клеток периферической крови [44].
Регуляторные Т-лимфоциты, индуцированные в ответ на облучение в регионарных кожных лимфатических узлах, передают иммунный ответ, инициируя иммунную реакцию в ЦНС путем миграции в очаги воспаления (кровь, селезенка, ЦНС). Там Т-регуляторы снижают выраженность воспалительного ответа. Для индукции системной иммунной реакции в ответ на облучение ультрафиолетовыми лучами необходимы дендритные клетки, которые и индуцируют созревание Т-регуляторов. Экспериментальное удаление
клеток Лангерганса отменяет системные реакции в ответ на облучение. Локальное же облучение кожи индуцирует работу дендритных клеток, образование Т-регуляторов и тем самым меняет системные иммунные реакции, снижая аутоиммунизацию путем повышенной миграции Т-регуляторов в ЦНС [44].
ОБСУЖДЕНИЕ
Согласно оригинальному исследованию 2013 г., использование традиционной терапии микробной экземы не дает полноценного восстановления баланса клеточного иммунитета, что клинически приводит к тор-пидному течению дерматоза с частыми рецидивами [45]. При анализе научной литературы, посвящённой исследованиям воздействия ультрафиолета на протекание инфекционного экзематозного процесса, обращает на себя внимание соответствие патогенетических механизмов развития патологического процесса с терапевтическими точками приложения фототерапии. Это позволяет использовать физиотерапевтическое воздействие ультрафиолета более широко и при этом таргетно, ожидая быстрого и эффективного улучшения кожного процесса.
Опосредованно стимуляцией синтеза АМП бактерицидное воздействие ультрафиолета может быть использовано в качестве монотерапии экзематозных инфекционных дерматозов (и вторично осложненных, и первично инфекционных). Таким образом, возможна терапия без применения топических и системных антибиотиков, что снижает риск развития антибиоти-корезистентности.
Как было указано ранее, наличие длительно существующего зудящего дерматоза повышает риск развития гипотимных состояний. Облучение ультрафиолетом кератиноцитов ведет к продукции в-эндорфинов путем стимуляции работы промотора проопиомела-нокортина (ПОМК. РОМС). В достигнутой концентрации в-эндорфин проникает из крови через гематоэн-цефалический барьер, способствуя снижению тревожности и депрессивных проявлений [46].
ВЫВОДЫ
Суммируя вышесказанное, можно говорить о многокомпонентном воздействии ультрафиолета на патологический процесс: и на иммунные механизмы, и на нейроэндокринные, что в совокупности дает возможность успешной терапии микробной экземы.
ЛИТЕРАТУРА
Finsen N.R. Om Lysets Indvirkninger pa Huden. Hospitalstidende; Om behandling af Kopper. Hospitalstidende 1893. https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1903/
Barnard J.E., Morgan H.R. The physical factors in phototherapy. Br. Med. J. 1903; 2 (2237): 1269-1271. Bie V. Remarks on Finsen's Phototherapy. Br. Med. J. 1899; 2 (2022): 825-830.
Vladimiriv V.V. Light therapy in treating skin diseases. Les Nouvelles Esthetique 2003; 2: 90-96. (In Russ.) Musajo L., Lodighiero G., Dall'Aqua F. Evidences of a photoreaction of the photosensitizing furocoumarins with DNA and with pyrimidin nucleosides. Experimentia 1965; 21: 24-25.
Horio T. Indications and action mechanisms of phototherapy. J. Dermatol. Sci .2000; 23 (1): 17-21.
Vladimirova E.V., Vladimiriv V.V. Phototherapy of chronic dermatoses with narrow-band UVB 311 nm. Clin. Dermatol. and Venereo.l 2010; 3: 82-86 (In Russ.)
9. Orkin V.F., Olekhnovich N.M. Microbial eczema: clinical presentation, pathogenesis, treating. Dermatovener. i kosmetol 2002; 2: 24-26. (In Russ.)
10. Barabanov A.L., Pankratov V.G. Some aspects of microbial eczema pathogenesis. Med. Panoram. 2004; 6: 5-8. (In Russ.)
11. Yusupova L.A., Khaviz'yanova R.Kh. Treating patients with microbial eczema. Ross. Zhurn. Kozhn. I venerich. Bolesn. 2005; 6: 20-23. (In Russ.)
12. Schmitt J., Apfelbacher C.J., Flohr C. Eczema. BMJ Clin. Evid. 2011; 1716: 1-41.
13. Skripkin Ju.K., Kubanova A.A. Eczema. In: Skin and venereal diseases. A Guide for Doctors: in 4 v. Skripkin Ju.K. edition. M: Medicine, 1995; 2: 28-44 (In Russ.)
14. Yamany T., Schwartz R.A. Infectious eczematoid dermatitis: a comprehensive review. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2015; 29 (2): 203-208.
15. Engman M.F. An infectious form of an eczematoid dermatitis. St. L. Cour. of Med. 1902; 27: 401-414.
16. Sutton R.L. Infectious eczematoid dermatitis. J. Am. Med. Assoc. 1920; 75: 976-979.
17. Kennedy C.B., Henington V.M., Garvin W.H. The present day status of infectious eczematoid dermatitis. South Med. J. 1953; 46: 707-711.
18. Karvonen J., Poikolainen K., Reunala T., Juvakoski T. Alcohol and smoking: risk factors for infectious eczematoid dermatitis. Acta Derm. Venereol. 1992; 72: 208.
19. Cohen T.M., Pfaff R.O. Penicillin in dermatologic therapy: report of results in one hundred cases. Arch Dermatol. 1945; 51: 172-177.
20. Trautmann A., Akdis M., Kleemann D., et al. T cell-mediated Fas-induced keratinocyte apoptosis plays a key pathogenetic role in eczematous dermatitis. J. Clin. Invest. 2000; 106 (1): 25-35.
21. Plötz S.G., Wiesender M., Todorova A., Ring J. What is new in atopic dermatitis/eczema? Expert Opin Emerg Drugs 2014; 19 (4): 441-458.
22. Leung D.Y. Atopic eczema: new insights and opportunities for therapeutic intervention. J. Allergy Clin. Immunol. 2000; 105: 860-876.
23. Breuer K., Werfel T., Kapp A. Staphylococcal exotoxins as trigger factors of atopic eczema. In: New trends in allergy. Ring J., Behrend H. edition. Berlin, New York, 2002: 145-216.
24. Danilova A.A. Eczema. Cons med., 2000; 1 (4): 165-168.
25. OngP.Y., Ohtake T., Brandt C., et al. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic eczema. N. Engl. J. Med. 2002; 347: 1151-1160.
26. Wittkower E., Edgell P.G. Eczema: a psychosomatic study. Arch. Dermatol. 1951; 63: 207.
27. Turner J.D., Schwartz R.A. Atopic dermatitis A clinical challenge. Acta Dermatovenerol. Alp. Panonica Adriat. 2006; 15: 59-68.
28. Hon K.L., Pong N.H., Poon T.C., et al. Quality of life and psychosocial issues are important outcome measures in eczema treatment. J. Dermatolog. Treat. 2015; 26 (1): 83-89.
29. Henry W. Lim, et al. Phototherapy in dermatology: A call for action. J. Am. Acad. Dermatol. 2015; 72 (6): 1078-1080.
30. Toews G.B., Bergstresser P.R., Streilein J.W. Epidermal Langerhans cell density determines whether contact hypersensitivity or unresponsiveness following skin painting with DNFB. J. Immunol. 1980; 124: 445-453.
31. Stingl G., Tamaki K., Katz S.I. Origin and function of epidermal Langerhans cells. Immunol. Rev. 1980; 53: 149-174.
32. Allan R.S., Smith C.M., Belz G.T., et al. Epidermal viral immunity induced by CD8alpha+ dendritic cells but not by Langerhans cells. Science 2003; 301: 1925-1928.
33. Kissenpfennig A., Henri S., Dubois B., et al. Dynamics and function of Langerhans cells in vivo: dermal dendritic cells colonize lymph node are as distinct from slower migrating Langerhans cells. Immunity. 2005; 22: 643-654.
34. Schwarz T., Beissert S. Milestones in Photoimmunology. J. Invest. Dermatol. 2013; 133: 7-10.
35. Norris P., Poston R.N., Thomas D.S., et al. The expression of endothelial leukocyte adhesion molecule-1 (ELAM-1), intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), and vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) in experimental cutaneous inflammation: a comparison of ultraviolet B erythema and delayed hypersensitivity. J. Invest. Dermatol. 1991; 96: 763-770.
36. Kennedy Crispin M., Fuentes-Duculan J., Gulati N., et al. Gene profiling of narrowband UVB-induced skin injury defines cellular and molecular innate immune responses. J. Invest. Dermatol. 2013; 133: 692-701.
37. Wang T.T., Nestel F.P., Bourdeau V., et al. Cutting edge: 1,25- dihydroxyvitamin D3 is a direct inducer of antimicrobial peptide gene expression. J. Immunol. 2004; 173: 2909-2912.
38. Damian D.L., Kim Y.J., Dixon K.M., et al. Topical calcitriol protects from UV-induced genetic damage but suppresses cutaneous immunity in humans. Exp. Dermatol. 2010; 19: 23-30.
39. Mason R.S., Sequeira V.B., Dixon K.M., et al. Photoprotection by 1alpha,25-dihydroxyvitamin D and analogs: further studies on mechanisms and implications for UV-damage. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2010; 121: 164-168.
40. Silva S.H., Guedes A.C., Gontijo B., et al. Influence of narrow-band UVB phototherapy on cutaneous microbiota of children with atopic dermatitis. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2006; 20: 1114-1120.
41. Dotterud L.K., Wilsgaard T., Vorland L.H. and Falk E.S. The effect of UVB radiation on skin microbiota in patients with atopic dermatitis and healthy controls. Int. J. Circumpolar. Health. 2008; 67: 254-260.
42. Van der Mei, Simpson S., Stankovich J., Taylor B.V. Individual and joint action of environmental factors and risk of MS. Neurol. Clin. 2011; 29 (2): 233-255.
43. Lucas R.M., Byrne S.N., Correale J., et al. Ultraviolet radiation, vitamin D and multiple sclerosis. Neurodegener. Dis. Manag. 2015; 5 (5): 413-424.
44. Breuer J., Schwab N., Schneider-Hohendorf T., et al. Ultraviolet B light attenuates the systemic immune response in central nervous system autoimmunity. Ann. Neurol. 2014; 75 (5): 739-758.
45. Abdrakhimova N.A., Hadyrchenko R.M., Mustafina G.R., et al. Effectivity of traditional treatment of microbial eczema. Med. Vestn. of Bashkort. 2013; 4: 27-30. (In Russ.)
46. Ring J., Alomar A., Bieber T., et al. Guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) part II. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2012; 26 (8): 1045-1060.
Поступила в редакцию журнала 19.03.2019 Рецензент: Л.П. Котрехова
