CC BY
5
S u m in a r y. The scud components welding aerosoles released in mechanized C02 welding were studied in welding of medium-and high-alloyed steel by using austenite wire containing chromium, nickel and manganese. The biological
hazards of welding aerosol solid components are determined not only by their elemental composition, but largely by the chemical structure of individual compounds making up the welding aerosoles.
УДК 614.7 + 613.6+6I3.16]-07:3I9.24
M. Г. Шандала, M. Ю. Антомонов
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СТАТИСТИЧЕСКИХ ОЦЕНОК ПРИ ПОСТРОЕНИИ ДОЗОЭФФЕКТИВНЫХ ЗАВИСИМОСТЕЙ И ОПРЕДЕЛЕНИИ ПОРОГОВ ДЕЙСТВИЯ ФАКТОРОВ
Киевский НИИ общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Марзеева
В соответствии с современными принципами гигиенического нормирования расчет пороговых уровней воздействия внешних факторов различной природы, как правило, выполняется по зависимостям величина фактора (доза)—время — эффект в реакции организма на их действие [1, 7]. Оценка состояния организма ведется по лимитирующему показателю, а для определения порогов используется математическая модель одной из пары диалектически взаимосвязанных показателей: доза — эффект, время — эффект, время — доза. Наиболее распространенным является расчет пороговых доз по зависимостям доза — эффект [3]. При этом устанавливается достоверность различия показателя по сравнению с контролем (чаще всего с использованием критерия Стьюдента) для каждой исследованной дозы в выбранном временном срезе и за пороговую принимается минимальная доза, вызывающая достоверное действие.
Сложность расчета порогов по математической модели зависимости доза — эффект существенно зависит от выбора переменных. Так, для оценки реакции исследуемой системы организма могут быть использованы различные показатели, обладающие разной степенью обобщенности и информативности. В качестве выходной функции экспериментального исследования можно применять: а) исходные экспериментальные значения; б) абсолютные или относительные разницы между опытными и контрольными значениями; в) величины, преобразованные из исходных, для нормировки их в выбранном диапазоне, например между нулем и единицей; г) различные нелинейные функции исходных переменных, например их логарифмы, используемые для упрощения функциональных зависимостей и т. д.
В качестве выходных показателей реакции организма могут быть использованы также значения статистических критериев (например, Стьюдента) или величины соответствующих им достоверностей, отражающих вероятность (риск) проявления эффекта действия факторов. Форму-
ла критерия Стьюдента в наиболее употребительном виде записывается следующим образом [4]:
¿ = = О)
5д Vsi + Si '
где х0, хк — средние арифметические значения показателей в опытной и контрольной группах; 5о, 5к — ошибки средних величин.
Величина £ зависит от разницы (Д) между ^ опытными и контрольными значениями показателей. Деление на ошибку этой разницы (3Л) позволяет учесть вариабельность, а следовательно, и значимость показателей и избавиться от размерности. Использование в качестве выходной функции значения достоверности (Р) статистического различия (например, распределения Стьюдента), кроме этих преимуществ, дает еще и нормировку между нулем и единицей, так как изменение вероятности по определению ограничено этими пределами.
Применение значений статистических критериев различия и их достоверностей для оценки реакции системы на воздействие позволяет сопоставлять изменения разноименных показателей состояния одной или нескольких систем организма, проводить объединение частных пара- ф метров в единый интегральный показатель. Преимуществом использования таких оценок и Р) является также сравнительная простота получаемых математических моделей зависимостей доза — эффект. Как правило, зависимость доза (уровень фактора) — эффект в таких переменных может быть описана экспоненциальными функциями с ограничением следующего вида:
t = tco{\-е~а <*-*•>), Р= 1-с"6 (х-*«>,.
(2) (3)
где х — значение фактора (независимая переменная); too — предельное значение функции (2) при неограниченном увеличении фактора (я—а, Ь — параметры модели, выражающие скорость процесса (крутизну функции);
— максимальное значение фактора, дающего нулевой эффект.
Параметры а и Ь определяют «чувствительность» процесса и зависят либо от лабильности регистрируемого показателя биосистемы, либо от значимости для нее исследуемого фактора. Возможный сдвиг ло оси х свидетельствует об 9 инерционности процесса, при которой эффект начинает проявляться только с некоторого ненулевого уровня фактора (/, Р^О при х^х0).
Значения параметров функции (2) могут быть определены из экспериментальных данных численными методами либо аналитико-графическим способом [5, 6]. Для функции (3) параметры определяются аналитически по методу наименьших квадратов после предварительного перехода к линейной зависимости:
2 1П (1 - Р;) 2*;-£ 1П(1-Рг)*г
Ь = •
ж
•> (4)
1__1_£_I_
2,п (1 - я.) 2* -п 21п (! ~ я,) '
(5)
где хи Pi — значения соответственно фактора и эффекта в г'-й точке регистрации (¿=1, п).
Если изменение состояния биосистемы происходит по функции (3) с пренебрежимо малой инерцией (л:0~0), расчет Ь существенно упрощается:
ь = -
¿и *с
(6)
Поскольку параметры функций (2) и (3) определяются по экспериментальным данным, кроме их средних значений, необходимо определять и статистические ошибки 5*0), что может быть выполнено при использовании соответствующих методов регрессионного анализа [9].
Использование в качестве выходных функций £ и Р и математических моделей (2) и (3) позволяет достаточно просто рассчитать пороговые значения факторов. Задавшись в первом случае критическим значением критерия Стью-дента (¿*) для выбранного уровня значимости и числа степеней свободы, определяемого объемами выборок, вычислим среднее значение фактора, вызывающее данный эффект;
'»('--г
V*__V
(7)
В случае равных объемов выборок и незначительного различия дисперсий для всех 1-х экспериментальных и /-х контрольных групп критиче-
ское I* зависит от числа степеней свободы (V), определяемого традиционным образом:
V = Я; П] — 2.
Если объемы выборок существенно различны, то на расчет степеней свободы при выборе критического /* и на определение самого значения I накладываются дополнительные условия [2].
При незначительной вариации значений Пг и п, в формуле определения V для простоты расчетов можно использовать среднее этих значений по всем точкам (й* и Я;).
Очевидно, что значения фактора больше критического (х^х*) дают эффекты, для которых значения Стыодента выше критического Меньшие уровни (х^л:*) оказывают недостоверное действие для выбранного уровня значимости (/</*). При выборе более жесткого уровня значимости линия поднимается, что приво-
дит к увеличению х*.
Используя значения ошибок средних параметров, можно рассчитать ошибку критического значения (5*). При использовании в качестве зависимой переменной значений вероятностей различия определение средней арифметической критической концентрации и ее ошибки выполняется аналогичным образом:
1п(1-Я*) , ...
Очевидно, что при равном объеме и использовании одного и того же статистического крите-
* *
рия или уровня значимости оценки XI и хР совпадают.
В качестве порога действия фактора следует использовать верхнюю границу интервала (х* + +5), т. е. минимальное значение, которое в соответствии с определением, принятым в гигиене, уже приводит к появлению статистически значимого эффекта [8]. Нижняя граница интервала дает максимальную подпороговую величину. В диапазоне (х—5*, х+5х) любое заключение будет, естественно, недостоверным.
Если значения показателей регистрируются в динамике эксперимента, необходимо очень тщательно подойти к выбору временного среза. В случае идентичного изменения зависимости время — эффект при всех исследованных уровнях фактора определение порогов может быть выполнено для произвольного момента времени. В этом случае, если эти изменения во времени носят качественно различный характер, значения эффекта могут быть выбраны по характерным точкам кривой динамики (например, по предельным или максимальным значениям функции).
В качестве примера рассмотрим расчет пороговых доз диметилтерефхалата- -(ДМТ) при пе-роральном поступлении в организм. В эксперименте исследовали аллергенное действие ДМТ с помощью иммунологических методов: реакции
Таблица 1
Результаты (в %) опытов с пероральным введением ДМТ
Тест Шелли Реакция потребления комплемента Метод Иерне
Доза, мг/кг 1 11 I II I II
X X s* X X X s*
Контроль 2,42 0,7 3,6 1,1 0,9 0.1 0,9 0,2 0,4 0,2
0,075 7,5 75 11,6 14,8 17,1 1,2 1,5 1,1 12,4 15,4 19,4 1,2 1.3 1.4 1,6 2,3 2,8 0,1 0,2 0.3 2,1 2,7 3,4 ООО МММ 3,4 3,6 3,0 0,4 0,3 0,5
Примечание. 1—с гаптеном, II—с тканевым антигеном.
дегрануляции базофилов периферической крови с гаптеном и тканевым антигеном, приготовленным из ткани печени (тест Шелли), определения бляшек аутоиммунного гемолиза (метод Иерне), потребления комплемента с гаптеном и с тканевым антигеном. Исследование проведено на 37 белых крысах линии Вистар со средней массой 200—250 г, которых подвергали ежедневной пероральной затравке дозами 0,075, 7,5 и 75 мг/кг в течение 30 дней. Показатели регистрировали сразу после затравки, на 2, 4 и 6-й неделях восстановительного периода. Анализ динамики периода последействия свидетельствует об идентичности кривых восстановления для всех использованных показателей, вследствие чего данные анализировали только по одной временной точке — сразу после окончания 30-дневного воздействия (табл. 1).
Значения критерия Стыодента, полученные при сравнении опытных значений с контрольными, и соответствующие им значения вероятностей для каждой исследованной дозы ДМТ представлены в табл. 2.
При использовании в качестве выходной функции эксперимента значения критерия 1 или его достоверностей Р получаем следующие значения параметров модели. Для функции (2) д:0-=0, ¿«>=9,42,0 = 5,98 кг/мг; для функции (3) х0=0; Ь = 78,34 кг/мг.
Пороговая величина ДМТ независимо от способа расчета равна х* = 0,04±0,02 мг/кг.
Эксперимент, проведенный для проверки расчетов, показал, что доза 0,02 кг/мг (хт\п=х*— 5*) вызывает недостоверное отличие от контрольных значений при всех использованных иммунологических тестах. При воздействии ДМТ в дозе хтах=:^*+5 = 0,06 мг/кг получено среднее значение критерия Стыодента / = 3,21, свиде-
Таблица 2
Статистические показатели действия ДМТ
Статистический показатель Доза, мг/мг
0.075 7,5 75
l±St Р 5,00±0,63 0,99984 6,90±0,50 0,99998 9,57±1,66 0,999999
тельствующее о достоверности действия этой концентрации.
Таким образом, экспериментальная проверка пороговых значений, полученных по математической модели «доза — эффект» в соответствии с изложенными выше методом, доказала справедливость предлагаемого подхода. Аналогичным образом были рассчитаны пороговые уровни воздействия по аллергическому эффекту для диме-тилового эфира терефталевой кислоты при ингаляционном поступлении в организм и его миграции из полимерных материалов.
Все вышеизложенное позволяет рекомендовать предлагаемый способ расчета пороговых уровней воздействия по математической модели «доза вещества (уровень действия фактора) — достоверность эффекта» для широкого использования в практике гигиенического нормирования.
Литература
1. Гигиенические аспекты охраны окружающей среды. Сборник методических материалов. — М., 1981.
2. Закс J1. Статистическое оценивание. — М., 1976.
3. Красовский Г. И.// Применение математических методов для оценки и прогнозирования реальной опасности накопления пестицидов во внешней среде и организме. — Киев, 1971. — С. 47—51.
4. Лакин Г. Ф. Биометрия. — М., 1980.
5. Методы математической биологии. Кн. 4 .— Киев, 1982.
6. Попов Е. И. Автоматическое регулирование. — М., 1953.
7. Принципы и методы оценки токсичности химических веществ. Ч. 1. — М„ 1981.
8. Саноцкий И. В., Уланова И. П. Критерии вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений. — М., 1975.
9. Ферстер Э., Ренц Б. Методы корреляционного и регрессионного анализа. — М., 1983.
Поступила 12.02.86
S u in in а г у. Studies on dose-effect relationships can be based on various experimental data the most informative and integial of these are statistical criteria values or the corresponding reliabie values for the effects observed. Using the reliable dose-effect values as a function the dose-effect relationships can be expressed as a simple exponential function with one parameter which is the universal characteristic of hazards produced by the factors. Using the suggested mathematical model the levels of effects may be derived, which are within the confidence interval; they can be used for setting up hygienic norms.
