CC BY
384
SCIENCE TIME
КОМПЬЮТЕРНАЯ СИСТЕМА
МОДЕЛИРОВАНИЯ ФУНКЦИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ
Трушина Вероника Павловна, Новосибирский государственный университет экономики и управления, г. Новосибирск
E-mail: alosip@mail.ru
Аннотация. В данной работе рассматривается проблема компьютерного моделирования функции эффективности. Разработана математическая модель на основе непараметрического подхода для построения среднеэффективных доз на основе функции эффективности и программные средства ее поддержки.
Ключевые слова: математическая модель, регрессионный анализ, непараметрический метод, пробит анализ, функция эффективности, доза-эффект, программное обеспечение.
Основными задачами экспериментальных исследований в фармакологии, радиологии и других биологических науках являются изучение механизма действия лекарственных препаратов, токсичных веществ, ионизирующих излучений, поиск эффективных антидотных и лекарственных средств. В качестве единого показателя для сравнения тестируемых препаратов принята среднеэффективная доза (БВ50), определяемая из функции эффективности. Трудность заключается в нахождении статистически обоснованных расчетно-экспериментальных значений категорий эффективных доз, которые представляют собой случайные величины. Проблема вероятностной оценки токсического и других эффектов рассматривается как одна из важнейших в токсикометрии и других разделах биологии и широко разрабатывается исходя из задач экспериментальной практики [1-3].
Токсикометрия - одно из наиболее развивающихся направлений теоретической токсикологии. Наряду с традиционным определением токсикометрии, как раздела токсикологии, посвященного изучению количественных зависимостей токсического эффекта [4-5], в последние два десятилетия сформировались новые направления токсикометрии, такие как объемная токсикометрия, клиническая токсикометрия критических состояний
Введение
организма, токсикометрия количественных показателей токсичности -среднеэффективных доз [6-8]. Методы определения среднеэффективных доз развивались параллельно с развитием математической статистики и теории вероятностей.
Открытие Гауссом закона нормального распределения послужило основой для разработки пробит - анализа, который в разных модификациях [9-13] используется до настоящего времени в качестве основного (традиционного) метода определения среднеэффективных доз.
В токсикометрии особенно важное значение отводиться методам определения среднеэффективных доз, так как они являются теми решающими факторами, от которых зависит способ планирования экспериментов, порядок формирования и объем исходных данных, а в конечном итоге качество, эффективность и достоверность искомых показателей токсичности. По этим признакам проблему токсикометрической оценки показателей токсичности можно рассматривать как фундаментальную проблему теоретической токсикологии, имеющей прикладное значение для других разделов биологии и медицины.
Цель работы - построение среднеэффективных доз на основе функции эффективности.
Объект исследования - химические вещества, которые в определенных дозах проявляют биологический эффект.
Предмет исследования - анализ традиционных методов определения среднеэффективных доз и новых методов, основанных на непараметрическом подходе.
Существенные недостатки традиционных методов определения среднеэффективных доз состоит в том, что, для своего адекватного применения они выдвигают ряд граничных условий к планированию и выполнению токсикологического эксперимента, как в отношении градаций испытываемых доз, так и в отношении числа тест - объектов в экспериментальных группах. В токсикологической практике часто возникают ситуации, при которых предварительное планирование эксперимента технически невозможно, например в тех случаях когда количество токсиканта устанавливается после отравления, что весьма характерно для клинической токсикологии и часто встречается при выполнении специальных задач токсикологического эксперимента. В подобных экспериментах сформировать однородные экспериментальные группы тест -объектов невозможно. Поэтому применение традиционных методов оценки количественных показателей токсичности бывает либо экономически неоправданным, либо статистически некорректным.
Дополнительно необходимо отметить, что для корректного применения методов пробит - анализа необходимым условием является нормальность
распределения функции эффективности [8-9,11-13]. Однако, в традиционных методах определения среднеэффективных доз критерии оценки нормальности функции эффективности отсутствуют, что ставит под сомнение универсальность этих методов для любой экспериментальной ситуации.
Принимая во внимание приведенные доводы, становится ясно, что современная методология токсикологического эксперимента и токсикометрии требует разработки таких моделей оценки показателей токсичности, которые бы не предъявляли каких-либо граничных условий к планированию и выполнению токсикологического эксперимента, позволяли бы использовать для нахождения конечных оценок результаты независимых единичных испытаний и основывались на законах математической статистики и теории вероятностей.
Разработка новых токсикометрических моделей оценки токсичности должна быть направлена на максимально возможное уменьшение числа токсикологических испытаний на живых тест - объектах при сохранении заданной надежности конечных показателей токсичности, то есть на оптимизацию токсикологического эксперимента и сокращения материальных затрат.
Описание предметной области
Под термином «эффективная доза» понимается количественное выражение исследуемого фактора (дозы), который вызывает в группе тест - объектов результативный признак (эффект) с заданной вероятностью его проявления.
Термин «эффект» обозначает сформировавшееся завершенное событие, точно установленное качественное следствие процесса или состояния. Поэтому понятие «эффект» применимо только к качественному или альтернативному выражению ответа со стороны тест - объекта на воздействие исследуемого фактора. Дозы исследуемого фактора, вызвавшего с заданной вероятностью появление качественного признака, определяются как «эффективные дозы», а зависимость между дозой и вероятностью эффекта - как зависимость «доза -эффект».
В качестве результативных признаков могут регистрироваться самые разнообразные эффекты. Например, если результат воздействия на животных токсичного препарата в разных дозах оценивается по появлению летальных исходов, то доза, вызвавшая летальный эффект с заданной вероятностью, называется летальной дозой.
Доза, вызывающая появление летального эффекта с вероятностью 0,5 называется среднелетальной дозой ЛД50.
Доза, вызывающая у тест - объектов регистрируемый признак не менее чем в 50% случаев называется среднеэффективной дозой БВ50.
Функция эффективности представляет собой дозу исследуемого фактора,
определяющую вероятность функций распределения некоторой случайной величины.
Под термином «парадоксальная токсичность» понимается явление уменьшения вероятности проявления регистрируемого признака (эффекта) в экспериментальной выборке тест - объектов при последовательном увеличении испытанных доз.
Следует различать два понятия: распределение категорий эффективных доз и распределение функции эффективности. Распределение отдельных категорий эффективных доз всегда соответствует нормальному закону, исходя из центральной предельной теоремы, поскольку она отражает частоту появления эффекта в отдельной точке.
Вид распределения функции эффективности имеет принципиальное значение. Однако, удовлетворительных критериев оценки нормальности функции эффективности до настоящего времени не предложено. Этот факт затрудняет решение проблемы о возможном и корректном построении функции эффективности и вычислении значений среднеэффективной дозы и других категорий эффективных доз при помощи традиционных методов. При их использовании нормальное распределение функции эффективности предполагается априори, что не исключает возможности ошибок.
Стандартные методы расчета эффективных доз и их сравнение
Известно несколько экспериментальных экспресс-методов определения средних летальных доз или концентраций. Эти методы различаются количеством используемых тест-объектов и схемой проведения экспериментов. Однако до настоящего времени не проведен сравнительный анализ используемых на практике экспресс-методов. В этой связи в работе коллектива авторов [14] была проведена экспериментальная оценка точности определения ЕЭ50 с помощью различных экспресс методов.
Были проведены 3 серии опытов по определению токсических концентраций указанных веществ. Опыты проведены при стандартных условиях. Температура водной среды 20±2 °С, экспозиция воздействия изученных веществ на тест-объекты 24 ч.
В I серии опытов определение ЕЭ50 проводили по методу пробит-анализа [15]. Каждая концентрация токсиканта оценивалась на 10 тест-объектах. По результатам опыта устанавливали корреляционную связь между величиной пробита (У) и летальной концентрацией токсиканта (ЛКХ):
У=а+Ь ЛКх
-т
SCIENCE TIME
Далее рассчитывали величины ЕЭ16, ЕЭ50 и ЕЭ84 при значениях пробита, равных 4,00, 5,00- и 6,00 соответственно. Для расчета стандартной ошибки использовали формулу Миллера и Тейнтера:
т = (ЛК 16 - ЛК 84)
4Ш
где N - общее количество тест-объектов в группах, для которых значения пробитов находились между 3,50 и 6,50.
Доверительный интервал ЕЭ50 рассчитывали для вероятности р=0,05 путем умножения стандартной ошибки на величину коэффициента Стьюдента для числа степеней свободы 1=п—1.
Во II серии опытов определение ЕЭ50 проводили по методу Прозоровского [6] по 4 наблюдениям на каждую концентрацию. Величину ЕЭ50 устанавливали по специальным таблицам, предложенным автором.
В III серии опытов определение ЕЭ50 проводили по методу Дейхмана и Ле Бланка. Все испытываемые концентрации подбирались таким образом, чтобы каждая последующая отличалась от предыдущей в 1,5 раза. Опыты проводили на 6 тест-объектах, при этом каждая концентрация испытывалась только на одном тест-объекте. За среднесмертельную концентрацию принималась наименьшая концентрация, вызвавшая гибель.
Расчет ЕЭ50 по методу одной точки Фрумина [16] проводили по результатам экспериментов методом пробит-анализа с использованием формулы, предложенной автором,
ed50 =
ed„
1 + 0,2К
где ЕЭ50 - концентрация токсиканта, вызвавшая гибель некоторого количества тест-объектов: К - коэффициент, приводимый в специальной таблице и зависящий от количества тест-объектов в группе и количества тест-объектов, у которых наблюдался изучаемый эффект ( в рассматриваемых экспериментах -гибель ).
Для иллюстрации изложенного в качестве примера приводятся первичные данные и результаты их обработки для определения ЕЭ50 каждым из описанных экспресс-методов.
Метод пробит анализа [16] представлен в табл.1
Таблица 1
Результаты метода пробит-анализа
Концентрация 80 100 120 140 160 180
Эффект 0/10 2/10 5/10 5/10 9/10 10/10
Пробит Y 3.04 4.16 5.00 5.00 6.28 6.96
Метод Прозоровского [16] представлен в табл.2.
Таблица 2
Результаты метода Прозоровского
Концентрация 80 100 125 158
Эффект 0/4 2/4 2/4 3/4
Метод Дейхмана и Ле Бланка [16] представлен в табл.3.
Таблица 3
Результаты метода Дейхмана и Ле Бланка
Концентрация 20 40 60 90 135 202
Эффект 0/1 0/1 0/1 0/1 1/1 1/1
Обработка первичных экспериментальных данных методом пробит анализа позволила получить следующее уравнение:
Y=0,25 + 0,0037 ЛК
Подставляя в это уравнение значения пробитов равные 4, 5 и 6, получим соответственно ED16=101,3 мг/л; ED50=128,3 мг/л и ED84 = 155,4 мг/л. Стандартная ошибка равна 6,0 мг/л (N=40). Коэффициент Стьюдента t=1,96 для числа степеней f=40-1=39. Тогда величина ED50 с ее доверительным интервалом равна 128,3 мг/л (116,5—140,1 мг/л).
Величина ED50 амизила для Daphnia magna, установленная по методу Прозоровского, равна 124 мг/л (ошибка m=14,6 мг/л). Величина амизила для Daphnia magna, установленная методом Дейхмана и Ле Бланка, оказалась равной 135 мг/л (первая в ряду испытанных концентраций, при которой погиб один тест
-объект).
В табл.4 приведены результаты расчетов ED50 амизила для Daphnia magna по методу одной точки Фрумина.
Таблица 4
Результаты расчетов по методу Фрумина
Концентрация Эффект К ЛК50
100 2/10 -0,850 120,5
120 5/10 0,000 120,0
140 5/10 0,000 120,0
160 9/10 1,290 127,2
Аналогично были определены значения ED50 Daphnia magna тремя рассматриваемыми экспресс-методами при воздействии ХНБ, ДДВФ, атропина, ареколина, армина и хлорофоса. Точность каждого из экспресс методов оценивали по тому, попадет ли установленное с его помощью значение ED50 в доверительный интервал определенный методом пробит-анализа.
В таблице 5 приведены результаты определения различных веществ для Daphnia magna методом пробит анализа и экспресс методами Прозоровского, Дейхмана и Ле Бланка, Фрумина.
Данные приведенные в табл.5 свидетельствуют о том, что средние летальные концентрации различаются в 284359 раз (ED50 =10.9мг/л для атропина и 0.00039 мг/л для ДДВФ). Однако значения ED50 , установленные экспресс методами, близки к значениям, установленным развернутым методом пробит-анализа.
Таблица 5
Результаты расчетов по экспресс-методам
Вещество Пробит-анализ Метод Прозоровского Метод Дейхмана и Ле Бланка Метод Фрумина
ХНБ 2,87 (2,87 - 3,63) 3,38 5,7 1,12 2,24 3,16 4,00 3,97
Атропин 110,9 (94,4 - 127,4) 107,3 168,8 90,4 95,1 118,8 128,2
Армин 0,00039 (0,00031 - 0,00047) 0,00043 0,00068 0,00034 0,00040 0,00043 0,00047
продолжение таблицы 5
Ареколин 10,8 (6,5 - 15,1) 12,3 7,5 10,0 13,6 17,1
Хлорофос 0,0025 (0,0015 - 0,0035) 0,0024 0,0030 0,0007 0,0011 0,0040
ДДВФ 0,00054 (0,00039 - 0,00069) 0,00031 0,00030 0,00013 0,00048 0,00079
Амизил 128,3 (116,5 - 140,1) 124,0 135,0 120,5 120,0 127,2
Известно существование еще одного метода [17], более универсального, метода сплайн-интерполяции, для анализа зависимости «доза - эффект». Известно, что метод сплайн-интерполяции позволяет с точностью до погрешности вычислений аппроксимировать теоретические значения функций по ограниченному числу заданных заранее точек этих функций. Этот метод основан на построении калибровочной кривой по заданным точкам при помощи интерполяции кусочными многочленами, или сплайнами. Чаще всего для сплайн -интерполяции используют кубические многочлены. На такие многочлены накладывается условие совпадения не только значения функции, но и ее производной в узлах интерполяции. Поэтому функция интерполяции оказывается достаточно гладкой. Показано, что при этом кривизна интерполирующей функции минимальна. Кроме того, сплайн-функция является по меньшей мере дважды дифференцируемой.
На основании вышесказанного, первый этап работы проводили с использованием метода сплайн-интерполяции для анализа теоретической зависимости «доза - эффект». Примером модели для построения дозозависимой кривой послужил биологический процесс, описываемый уравнением:
у =
кх2
к2 + X2
где У - теоретическое значение эффекта, измеренное в условных единицах (усл. ед.), X - доза, усл. ед., К1, К2 -некие константы. Заметим, что биологическим процессом, описываемым формулой может быть, например, аллостерическое лиганд-рецепторное взаимодействие.
При модельном исследовании вычислений параметров кривой «доза -эффект» с помощью сплайн-интерполяции на всем диапазоне доз произвольно выбирали десять точек. В каждой точке задавали ошибку измерения эффекта по формуле:
гу
у = у
100'
где Y - «измеренное» с погрешностью значение эффекта, усл. ед., £ -равномерно распределенная случайная величина на отрезке ДО - Д1, YG -ошибка измерения, %. Знаки «плюс» и «минус» выбирали произвольно.
Результаты вычисления доз с помощью сплайн-интерполяции приведены в табл.6. Как видно из таблицы 6, возрастание ошибки измерения эффекта приводит к возрастанию ошибки
Зависимость значений доз, определенных с помощью сплайн-интерполяции, от ошибки измерения экспериментальных данных.
Таблица 6
Результаты расчетов по сплайн-интерполяции
Доза Теоретическое значение Ошибка, %
0 1 2 5 10
ББ1 0,75 0,75 0,76 0,74 0,77 0,73
ББ16 2,09 2,08 2,10 2,07 2,17 2,31
ББ50 5,70 5,70 5,79 5,80 5,93 5,12
ББ84 9,55 9,54 9,43 9,66 9,30 10,02
бб99 11,31 11,30 11,29 11,28 11,32 11,35
Метод пробит анализа для вычисления эффективных доз. Из всего выше приведенного для оценки параметра доза эффект был выбран метод пробит -анализа [15] как наиболее простой в алгоритмической реализации. Этот метод и будет описан ниже наиболее подробно. Вероятностная модель состоит из двух гипотез (частей). Первая достаточно очевидна.
1. При данной дозе инсектицида поражается определенная доля р всей совокупности насекомых; в выборке из п насекомых реакция на инсектицид одних насекомых не зависит от реакции других. Таким образом, можно считать, что число пораженных насекомых является случайной переменной и подчинено биномиальному закону с параметрами (п, р)
Вторая часть модели менее очевидна. В ней задается формула зависимости вероятности р от дозы х.
2. В терминах «измерителя» дозы вероятность того, что случайно отобранное из совокупности насекомое погибнет за данное время, равна:
(у-м)2
х 2 а 2
Л (х) = [ -ёу = Ф (= ф (а + /Зх),
-V 2 - * - ^
п *
где ^ и а - параметры нормального распределения.
Значение определяется единственным образом по значению p(х). Например, из таблиц нормального распределения находим, что Ф(1,96)=0,975. Эта операция может быть записана с помощью обратной функции как 1,96=Ф-1 (0,975). Значение 1,96 называют квантилью уровня 0,975 стандартного нормального распределения. В последнее время исследователи, применяющие этот метод, предпочитают избегать отрицательных чисел, чего можно добиться, добавляя 5 к значению квантили, поскольку квантили меньше - 5 почти никогда не встречаются на практике. Модифицированное таким образом значение называется пробитом [15]. При этом можно найти линейную зависимость:
у = а+£к,
где Y есть пробит. Из приведенного выше понятно что:
а=-^/а и В=1/а
Для поиска квантилей нормального распределения можно пользоваться стандартными статистическими таблицами.
Из анализа существующих методов расчета среднеэффективной дозы, отметим следующее.
1. Все существующие методу расчета среднеэффективной дозы используют в качестве исходных данных значения частот эффектов, наблюдавшихся в однородных группах тест - объектов после испытания на них заданных доз исследуемых веществ. Это предполагает предварительное планирование токсикологического эксперимента для формирования исходных данных. В практике часто встречаются случаи, когда провести подбор однородных тест -объектов технически невозможно в силу особенностей эксперимента. Поэтому перед исследователями стоит проблема разработки таких статистических методов построения функции эффективности, которые могли бы использовать в качестве исходных данных результаты независимых единичных испытаний, исключающих необходимость формирования однородных групп тест - объектов и вычисления в них частот заданного признака.
2. Существующие методы расчета среднеэффективной дозы основываются на гипотезе о нормальном распределении функции эффективности. Вместе с тем способы статистического подтверждения этой гипотезы для конкретных экспериментальных ситуаций до настоящего времени не разработаны. Поэтому в этих методах решается частная задача оценки вида распределения функции эффективности.
3. При расчете среднеэффективной дозы до настоящего времени не
учитывается влияние погрешностей исходных данных на результаты вычислений, что ставит их качество под сомнение.
Постановка задачи и описание математической модели
В предыдущей главе были даны основные представления функции эффективности, приведены и проанализированы существующие методы её построения и вычисления категорий эффективных доз. Единым методом всех этих методов является первичное построение нормальной функции эффективности и вторичное вычисление категорий эффективных доз. При этом необходимо использовать определенный способ планирования экспериментов, имеющий в своей основе оценку частоты эффекта в однородных группах тест -объектов, что не всегда оптимально, оправдано и допустимо в экспериментальной практике.
Современное развитие токсикометрии выдвигает практическую необходимость разработки таких моделей вычисления категорий эффективных доз и построения функции эффективности, которые бы не предъявляли граничных условий к планированию токсикологического эксперимента, были бы статистически адекватными и позволяли бы получить надежные результаты с использованием минимально возможного числа тест - объектов.
В работе требовалось разработать такие математические модели, которые позволяли бы строить функцию эффективности и вычислять категории эффективных доз непосредственно по исходным данным токсикологического эксперимента без формирования каких либо групп тест - объектов и без ограничения интервалов испытанных доз. Потребности токсикологического эксперимента устанавливают, чтобы в качестве исходных данных были использованы результаты независимых единичных испытаний.
В качестве исходных данных для моделей построения функции эффективности должны быть использованы результаты независимых единичных испытаний. Результаты независимых единичных испытаний в токсикологическом эксперименте представлены в виде пар показателей «доза -эффект» : испытанной дозы и эффекта, проявившегося у тест - объекта и выраженного в альтернативной форме. Независимыми они являются потому, что при последующих вычислениях не включаются в состав каких-либо однородных групп, а единичными - потому, что каждое наблюдение выступает как самостоятельный представитель экспериментальной выборки даже в сучаях повторных испытаний.
Выходные данные должны быть представлены функцией эффективности, построенной по результатам независимых единичных испытаний, категориями эффективных доз и статистических параметров характеризующих надежность и достоверность полученных результатов.
Математическая модель построения функции эффективности
Пусть X обозначает случайную величину или гипотетическую минимальную дозу, при воздействии которой у тест - объекта с полной вероятностью проявился бы положительный эффект, например, летальный исход. Назовем эту дозу минимальной абсолютно эффективной (летальной) дозой.
Обозначим через У экспериментально испытанную дозу, а через W -наблюдавшийся у тест - объекта эффект. С точки зрения теории вероятностей результаты токсикологического эксперимента состоят в том, что после испытания заданной дозы У у тест - объекта появится либо положительный W=1, либо отрицательный W=0 эффект. При этом, если испытанная доза больше гипотетической У>Х, то регистрируется положительный эффект, и наоборот. Таким образом, показатель эффекта W служит индикатором события {У>Х}.
Биологическая сущность сказанного становится белее понятной из следующих пояснений. Например, для каждого яда теоретически существует такая минимальная доза, которая вызывает у конкретного тест - объекта летальный эффект. Экспериментально определить эту дозу для каждого животного невозможно. Если животное в эксперименте выжило, то оно получило дозу яда заведомо меньшую минимальной абсолютно летальной дозы. Понятно, что для каждого животного эта доза будет различной, что определяется индивидуальной чувствительностью особей биологического вида к тестируемому препарату. С точки зрения теории вероятностей минимальная абсолютно эффективная доза представляет собой случайную величину с функцией распределения Б(х)=Р(Х<х) которую требуется найти по выборке (У2^2), ... , (Уп^п). Если выразить через а вероятность того, что заданная доза Ха будет являться гипотетической минимальной дозой, при действии которой у тест - объектов проявятся положительные эффекты, то из уравнения Б(ха)=а можно определить значение Ха эффективной дозы, вызывающей у тест - объекта заданную вероятность появления эффекта. Значения найденных доз в этом случае буду представлять собой категории эффективных доз: ЕБ5, ЕБ16, ЕБ50, ЕБ84, ЕБ95.
Функция Б(х) и является функцией эффективности исследуемого вещества. Рассмотрим условное математическое ожидание величины W, когда значение введенной дозы У фиксировано, т.е. У=у. В таком случае при фиксированном значении У условное математическое ожидание величины W согласно теории вероятностей равно У=у)=1*Р^=1|У=у)+0*Р^=0|У=у)=Р^=1|у=1) из предложенного подхода следует, что последняя вероятность соответствует Р ^=1|У=у)=Р(Х<х|У=у) [22-23]. Если величины Х и У независимы, то условная вероятность Р(Х<х|У=у) равна безусловной вероятности Р(Х<х)=Б(у). Таким образом получаем, что Е^|У=у)=Б(у). И это, получилось в предположении
независимости величин X и У Иными словами, можно оценивать не функцию распределения, а условное математическое ожидание Б^|У=у).
Если же случайные величины X и У зависимы, то Б(^У=у)=Р(Х<у|У=у)=Е (у|у). Последняя уже не может быть монотонной функцией у, что и объясняет при таком подходе возможность парадоксальной функции эффективности. Итак, парадоксальность функции эффективности есть следствие зависимости минимальной дозы, с которой начинается эффект, от вводимой дозы. В случае парадоксальности увеличение вводимой дозы приводит к уменьшению эффекта.
Алгоритм построения функции эффективности исследуемых веществ по результатам независимых единичных испытаний состоит из ряда этапов: получение исходных данных как результатов независимых единичных испытаний; оценка зависимости «доза - эффект» и выбор минимально значимого диапазона доз; непараметрическое вычисление категорий эффективных доз; оценки нормальности распределения функции эффективности. Если распределение нормально, то перейти к параметрическому построению функции эффективности; оценка устойчивости среднеэффективной дозы.
Переход к каждому последующему шагу возможен только при условии выполнения предыдущего, что исключает возможность появления ошибки в конечных результатах вычисления категорий эффективных доз.
Оценка зависимости доза-эффект
Функция эффективности задана в определенном диапазоне доз, то есть для ее построения необходимо произвести экспериментальную выборку именно из этого диапазона. Несомненно, что в таком диапазоне при увеличении доз у тест -объектов должно наблюдаться достоверное увеличение эффекта, то есть необходимо доказать статистическую значимость влияния испытанных доз на результативный признак. Применять статистические методу для решения этой задачи не представляется возможным, по той причине, что на данном этапе построения функции эффективности ее распределение не известно. Для оценки значимости зависимости «доза - эффект» был использован критерий и Вилкоксона - Манна - Уитни [18, 19]. Этот критерий является мощным непараметрическим критерием, позволяющим выявлять различия в средних для независимых выборок, что подходит для решения задачи оценки достоверности смещения в средних тенденциях доз вызвавших положительные или отрицательные эффекты. Для наших задач необходимо проверить гипотезу о том, что в средних тенденциях дозы, вызвавшие положительные эффекты достоверно превышают дозы, не вызвавшие эффекта.
Данная гипотеза проверяется с помощью и - критерия Вилкоксона -Манна - Уитни, описание которого дано ниже.
Критерий предназначен для оценки различий между двумя выборками по уровню какого-либо признака, количественно измеренного. Он позволяет выявлять различия между малыми выборками, когда п1,п2>3 или п1=2, п2>5, и является более мощным, чем критерий Розенбаума [19].
Непараметрическое вычисление категорий эффективных доз
В организм вводится случайная доза X которая измерена с ошибкой е. Результатом измерения становиться величина Х=Х1+е ,где XI - истинная доза. Пусть Ъ - нижняя граница, с которой начинается фиксируемый отклик организма (Эффект - У).Если Ъ>Х то эффект отсутствует, иначе когда Ъ<Х эффект проявляется, т.е. рассматриваемая бинарная случайная величина У -индуцирована событием (Ъ<Х) т.е. У=1(Ъ<Х).
В результате выполненного эксперимента в качестве исходных данных для построения функции эффективности имеется выборка пар наблюдений В= (Х1,У1}1=1..п .
Предположим что {(Х1,У1),1< { <п} есть последовательность независимых между собой одинаково распределенных двумерных случайных вектооров.
Если Ъ и Х независимые, то М(У/Х=х)=Б(х)=Р(Ъ<х) - где Б(х) функция распределения случайной величины Ъ. В общем случае М(У/Х=х)=Р(Ъ<х/Х=х) =Б(х/х)=Т(х) - условная функция распределения, которая и является функцией эффективности.
Если в основном диапазоне находятся п значений доз Х1 из общей выборки с соответствующими индикаторами альтернатив У1, то оценка вероятности эффекта в середине диапазона может быть вычислена методом ядерного оценивания в точке.
Чтобы оценить значение функции в точке «х», совершенно естественно взять среднее значение переменной отклика в окрестности точки «х». Это «локальное усреднение» должно быть таким, чтобы оно определялось только наблюдениями из малой окрестности точки «х», поскольку У - наблюдения далеких от х точек будут иметь, вообще говоря, сильно различающиеся между собой средние значения. Эта процедура локального усреднения может рассматриваться как основная идея сглаживания. Более формально эта
процедура может быть определена как [20],
где п
т (х) = п -1 £ ж т ( х) у,,
г = 1
{ж п,( х)}; =!
означает последовательность весов, которые могут зависеть от всего вектора {Хф=1...п .
Идейно простой подход к представлению последовательности весов состоит в описании формы весовой функции Wni(x) посредством функции плотности со скалярным параметром, который регулирует размер и форму весов около х. Эту функцию формы принято называть ядром. Ядро — это непрерывная ограниченная симметричная вещественная функция К с единичным интегралом:
| К (ы)йы = 1.
(1)
Последовательность весов для ядерных оценок (для одномерного х) определяется как:
К, (*) =
к* (X - X, X
Л (X)'
(2)
где
Л (X) = п-12 КК (X - X,),
(3)
,=1
а
КЬп (и ) = к-1К (ы/кп )
представляет собой ядро с параметром масштаба Ип. Подчеркнув зависимость И=Ьп от объема выборки п, условимся, сокращено обозначать последовательность весов (2) через :
№п, ( X ) } П = !,
а функция
/ к ( • )
является ядерной оценкой плотности Розенблата — Парзена для (маргинальной) плотности переменной X. Из (2) вида ядерных весов Whi(x) следует, что:
п 1 ¿К (х - X )¥г
т и (х) = —^-.
п 1 £ Ки (х - X)
1=1
Это часто называют оценкой Надарая — Ватсона. Форма ядерных весов определяется ядром К, в то время как размер весов параметризируется посредством переменной ^ называемой шириной окна. Нормализация весов
/ и ( х )
позволяет адаптироваться к локальной интенсивности переменной X и, кроме того, гарантирует, что сумма весов равна единице. Вообще говоря, можно брать различные ядерные функции, но как практика, так и теория ограничивают выбор. Так, например, ядерные функции, принимающие очень малые значения, могут приводить к машинному нулю компьютера, поэтому разумно рассматривать такие ядерные функции, которые равны нулю вне некоторого фиксированного интервала. Обычно используется
К (и ) = 0.75(1 - и )2; I (|и| < 1) (4)
ядерная функция, обладающая некоторыми свойствами оптимальности. Это функция параболического типа, называемая ядром Епанечникова [20], представленного на рис.1.
Ядро Епанечникова
и
Рис. 1 Ядро Епаничникова
Заметим, что это ядро не дифференцируемо при и = ±1. Ядерная оценка не определена для значения ширины окна с 4(х)= 0. Если такой случай "0/0" возникает, то шИ(х) определяется как 0. Допустим, что ядерная оценка вычисляется только в точках наблюдений (Х1}п =1. Тогда при И ^ 0:
тк (X) ^ К (0)7,/* (0) = 7, ,
следовательно, малая ширина окна воспроизводит данные. Исследуем теперь, что происходит при И ^ да
Допустим, что К имеет носитель [-1,1]. Тогда:
К (х - X 1/к) ^ К (0)
и, следовательно,
щ(х) ^п^¿К(0)7 /П1 ¿К(0) = .
1=1 / 1=1 1=1
SCIENCE TIME
Слишком большое значение ширины окна приводит, таким образом, к чрезмерному сглаживанию кривой — среднему арифметическому значений переменной отклика [20].
Эффективные весовые функции {"ы (х)} ядерных оценок по определению зависят от ядра К и ширины окна Ии. Точность полученной в результате оценивания кривой тИ (х) является функцией не одной только ширины окна, но, более точно, есть функция пары (К, Ии). Точность оценки тИ — в большей степени вопрос выбора ширины окна.
Среднеквадратичная ошибка оценки тИ (х) может быть записана в виде:
С у с кп ~ 1 к ~ 1 + С В а I к 4 ,
где Су ,Св — константы, зависящие от совместного распределения (Х,У). Ширина окна, минимизирующая ошибку, равна:
h 0 =
( Г Л1/5 ( г \1/5
4 Г 2
V B у
v dk
n-1/5. •
Это выражение параметра сглаживания приводит к следующему выражению для среднеквадратичной ошибки:
М8ЕорГ = П (СУ) СЪ (4 + 4 )С4 % .
Набор ядер очень велик, но в данной работе используется только 5 наиболее оптимальных ядер [20]:
а) ядро Епанечникова, его эффективность 1
К (и) = (3 / 4)( - и2 + 1); I (|и \ < 1)
б) квартическое ядро, его эффективность 1,005
К (и) = (15 /16 )(1 - и 2)2; I (|и \ < 1)
в) треугольное ядро, его эффективность 1,011
К (и ) = (1 - |и |); I (\и | < 1 )
SCIENCE TIME
г) ядро Гаусса, его эффективность
1,041
K (u) =
л/2
ж
u
2
e
д) прямоугольное ядро, его эффективность 1,060
К (и ) = (1 / 2); I (\и \ < 1)
Параметр сглаживания И пользователь выбирает сам либо рассчитывается такое значение, чтобы в «окне» помещалось около 8 опытов.
Оценка доверительных интервалов. Основная идея состоит в получении асимптотического распределения ядерных оценок и в последующем преобразовании либо асимптотических значений квантилей, либо аппроксимаций методом бутстрепа для построения доверительных интервалов. Скорость сжатия доверительных интервалов пропорциональна и-г, оптимальной скорости сходимости при соответвующем выборе ширины окна. Желательно использовать именно такие оценки, которые являются асимптотически оптимальными, так как они обеспечивают наиболее узкие доверительные интервалы и одновременно поддерживают одинаковые порядки квадрата смещения и дисперсии.
Асимптотическое распределение оценки нормально. Центр этого распределения сдвинут на величину асимптотического смещения, которое зависит от производных функции регрессии и маргинальной плотности X. Асимптотическая дисперсия является функцией условной дисперсии о (х), ядра К и маргинальной плотности ^х), Асимптотическое смещение - функция ядра К и производных т, £
Прежде чем перейти к теоретическому изучению асимптотического распределения ядерных оценок, произведем некоторые упрощения. Ядерная оценка тИ (х) равна отношению случайных величин; следовательно, непосредственное применение центральной предельной теоремы невозможьно, и выражение оценки следует линеаризовать. Ядерная оценка имеет то же предельное распределение, что и правая часть следующего выражения, полученного в результате линеаризации:
m h (х) - m (х)
rh (x) - m (x) f( x) f (x)
SCIENCE TIME
здесь:
rh (x) = n 1 £ Kh (X - X
i = 1
Обозначает знаменатель ядерной оценки Надарая-Ватсона. Следующая теорема устанавливает асимптотическое распределение ядерной оценки Надарая - Ватсона для одномерной предикторной переменной [20]. Теорема. Предположим, что
(A1) J| K (u)|2+Vu
для некоторого ^>0:
-1/5.
(А2) И ~ п (А3) т и Г дважды дифференцируемы; (А4) точки х1,х2,..., хк являются точками непрерывности
a2(x) и E(|Y|2+4|X=x}, и f(xj)>0 , j = 1, 2, ... ,k.
Тогда при соответствующей нормировке ядерная оценка Надарая — Ватсона сходится по распределению в к различных точках х1,...,хк к многомерному нормальному случайному вектору со средним вектором В и единичной матрицей ковариаций:
(nh )
,1/2
(т h(x.) - т (x.))
(<т 2( X..) cklf (X..) J
/2
N (B, I), (1)
у i = 1
где
В = (¿к{т "(х,) + 2 т '(х,) (/'(х,)//(х,) ^ = 1. (2)
Асимптотическое смещение (2) пропорционально второму моменту ядра и мере локальной кривизны т. Эта мера локальной кривизны является функционалом не только т, но также и маргинальной плотности. В точках максимума или минимума смещен и пропорционально т"(х); в точках перегиба оно пропорционально лишь т'(х)(Г'(х)/Г(х)).
Эту теорему можно использовать для определения доверительных интервалов. Допустим, что смещение пренебрежимо мало по сравнению с
SCIENCE TIME
дисперсией, тогда следующий алгоритм позволяет приближенно вычислить доверительные интервалы. Алгоритм:
а) вычислить ядерную оценку mh и оценку плотности fh, в различных точках x1v..,xk.
б) сформировать оценку дисперсии о (х):
<т2( х) = n 1 i^Wh( x) {Y, - m h (x) )2
i = 1
в) образовать интервалы [CLO, CUP] вокруг mh(x) в k различных точках x1,
-•,xk [20]:
CLO = m h (x ) - с e с Y2 J( x )/(nh f h (x ))^2 CUP = m h (x) + сe с1/2а(x nhfh (x ))^2
где с k = J K 2 ( u ) du
Этот алгоритм не учитывает смещение оценки mh(x), так как оно представляет собой сложную функцию m и f. Оценки смещения можно было бы встроить в алгоритм, используя оценки производных функций m и f, но это привело бы к существенному усложнению алгоритма. Так, если ширина окна h ~ n-1/5, то описанные выше шаги не ведут к точному доверительному интервалу. Однако если h выбирается пропорционально произведению п"1/5 на медленно стремящуюся к нулю последовательность, то смещение асимптотически исчезает.
По литературным данным оптимальная скорость сходимости ядерной
1
( а Л 5
оценки плотности обеспечивает выбор параметра на уровне h =
\Pn j
где а =
\ K 2 (t )dt р = (f t2 K (t yt J j (/ // (t ))2 dt.
Данный результат можно использовать для определения оптимального параметра к. Поскольку ядерная оценка зависит от параметра к, то для поиска оптимального значения параметра нужно организовать итеративную процедуру
проведения расчетов. На первом этапе выбираем произвольное значение к < 1.
SCIENCE TIME
Для данного значения строим ядерную оценку плотности f (x) = _Lк
nh~~1 ^ h
Y - x
1- . 1
и на ее основании рассчитываем значения коэффициентов а1 и В
Далее подставляем полученные значения коэффициентов в формулу и и =
1 I Рп
и ^
вычисляем новое значение и2 =
5
А»
На основании данного значения параметра строим новую ядерную оценку f(x). Полученное значение плотности используем вновь для расчета коэффициентов а2 и В2. Повторяем данную процедуру до тех пор, пока не будет выполняться условие сходимости результата оптимизирующего параметра h, а именно, \hm-hm-1\ <е, где е - малое число, определяющее заданную точность проведения расчетов. Данная процедура встроена как программный модуль в компьютерную систему для моделирования зависимости доза-эффект.
Если m и f изменяются мало, следует ожидать незначительной разницы между этими двумя последовательностями значений ширины окна, поэтому можно использовать несмещенные доверительные интервалы. Однако на малых пиках (смещение велико) может потребоваться сдвиг интервала [CLO, CUP] на величину смещения оценки [20-23].
Метод оценки доверительного интервала по t критерию Стьюдента.
При n стремящемся в бесконечность распределение mh(x) приближается к нормальному закону со стандартной ошибкой:
S = 3 m h(x )(1 ~ m h(x))
m h (x) z -f /■ \ I '
5 f ( x ) V nc
где п - число точек попавших в окно просмотра, с - ширина окна, область по которой происходит локальное усреднение,шь(х) - значение, оцененное в точке (х) и X! точки лежащие внутри области ограниченной параметром просмотра окна:
/ (X) = £ К (
пс 1=1 ^ с
Вероятность эффекта должна иметь достаточную степень статистической адекватности и надежности. Нужно с заданной точностью доказать, что найдется величина достоверно отличающаяся от соседних величин. В качестве соседней величины взять точку, отклоненную от заданного значения вероятности эффекта на расстоянии одной сигмы по шкале функции нормального распределения
Данное условие проверяется по 1 критерию Стьюдента при помощи соотношения:
SCIENCE TIME
tn -1,a/2 —
\Fn - mh(x)
5
m h (x)
где Бп - вероятность эффекта в относительных единицах (процентах), соответствующую отклонению от значения заданного по смещению на одну сигму функции нормального распределения. а - уровень ошибки а<0,05 (5%).
Таким образом, доверительный интервал значения вероятностей эффекта для уровня надежности у=0,95 (а=0,05):
mh(x) -11 r 1 ■ S^(x);mh(x) + t1 r 1 ■ SAh(x)
1--, n —1 1--, n — 1
2 2
Для такой оценки в программе использовался численный метод подсчета квантилей распределения Стьюдента.
Случайная величина х, имеющая распределение Стьюдента с V степенями свободы, следующими соотношениями связана с независимыми случайными величинами ф, и Г имеющими соответственно Е-распределение с степенями свободы 1 и п, распределение хи-квадрат с V степенями свободы и нормальное с параметрами 0 и 1:
х2 ~ ^/(^/у) ~ ф ~ ф2/(Су/у). Кроме того,
~ /у).
При у>30 распределение Стьюдента достаточно для практических целей близко к нормальному распределению.
Пусть даны п независимых случайных величин, распределенных нормально с параметрами ^ и о. Определим случайные величины «х» и б2 обычным образом. Тогда случайная величина:
(X - /л)/^у/п - 1
подчиняется Т-распределению с п степенями свободы. На этом свойстве основан одновыборочный Т-критерий.
Пусть даны два набора из п1 и п2 случайных величин, распределенных нормально с параметрами ц1, о1 и о2 соответственно.
Определим случайные величины обычным образом:
- 2 — 2
X 1 , 5 1 и X 2, ^ 2
Тогда случайная величина:
(- х2) - (м -^2)
П2 - 2 V
1
KS,
П2 S2
n
n
2
подчиняется T-распределению с n1+n2-2 степенями свободы. На этом свойстве основан двухвыборочный T-критерий.
Выше указано соотношение, связывающее распределение Стьюдента с F-распределением, которое, в свою очередь, является частным случаем бета. Это и дает нам способ вычисления функции распределения Стьюдента [24].
Нормальность распределения экспериментальных данных устанавливается по критериям %2 или Колмогорова [19].
Программный комплекс построения функции эффективности
Входные данные представляют собой текстовый файл, который в дальнейшем преобразуется в массив связанных пар - доза-эффект. Для удобства пара описана как структура из двух элементов типа double. На входе данные вида 3.5 4 3 преобразуются в четыре элемента 3.5 1 0 , 3.5 1 1 , 3.5 1 1 и 3.5 1 1 это сделано для более правильной интерпретации их непараметрическим методом оценки. То есть мы считаем все опыты независимыми друг от друга.
Выходные данные массив пар доза - эффект. Структура пары, так же как и во входных данных представляет собой структуру из двух элементов. Для удобства визуального восприятия выходные данные представлены в текстовом виде недоступным для редактирования и в виде графика из точек соединенных прямыми линиями.
Программа писалась на Microsoft Visual C++ с использованием библиотеки MFC и архитектуры View - Doc. Вся программа разбита на несколько классов. Кроме классов View и Doc есть еще некоторое количество вспомогательных классов. Не будем приводить здесь описания для всех классов, приведем только для тех, которые являются важной частью приложения и отличаются от классов стандартных для данной среды разработки.
Всего классов семь. Вот список всех классов с краткими пояснениями их функционально сти:
- CAboutDlg - класс служащий только для работы с диалоговым окном «О программе». Это стандартный класс созданный «волшебником»;
CMainFrame - класс для работы с внешним оформлением окна. В нем описана и реализована функция SetCoord, которая осуществляет вывод данных в статусную панель. Также в классе реализована Организация разделенных окон.
CProbeApp - стандартный класс созданный «волшебником»;
СРгоЬеБ1а^ - класс для работы с диалоговым окном задания параметров оценивания. Он инкапсулирует в себе все параметры, и после окончания модального выполнения, их можно использовать в дальнейших целях. Этот класс тоже создан «волшебником»;
СРгоЬИ;В1а^ - класс используется только для работы с диалогом вычисления пробита по заданному уровню. Он инкапсулирует в себе значение уровня.;
СРгоЬеУ1е1^ - класс служащий для отображения данных в графическом виде. Также в нем включена обработка операций с мышью при детальном рассмотрении графика при помощи «курсора». При выводе графики специальный метод класса осуществляет подсчет шага и вывод координатной сетки. Расчет шага осуществляется из соображений, что в интервале должно быть от пяти до пятнадцати линий сетки;
СРгоЬеБое - самый интересный из классов потому как в нем описаны все данные и методы работы с ними. Этот класс инкапсулирует в себе входные выходные данные, а также параметры и ошибки оценивания.
Схема функционирования программного комплекса. В этом разделе изложена последовательность действий при работе программы, представленная на рис.2. Основная процедура, как уже упоминалось выше, производит вызов процедур в нужной последовательности, таким образом производя полный цикл вычислений. Схема функционирования этой процедуры приведена ниже в составе схемы функционирования всей программы в целом. Блок процедуры выделен прямоугольником.
SCIENCE TIME
Рис. 2 Схема функционирования
Руководство пользователя при работе с программным комплексом. За основу программы положен простейший текстовый редактор, через окно которого осуществляется ввод данных, сохранение их в файл или чтение из файла. Данные представляются в следующем виде:
3.35 3 2,
где:
- [3.35] - доза, в каких либо единицах, главное чтобы все дозы были выражены в одних и тех же единицах, по особенности программы дробные числа вводятся и выводятся с разделителем точкой;
- [3] - общее количество опытов при заданной дозе (общее количество тест объектов в опыте при заданной дозе);
- [2] - количество опытов при которых эффект проявился (количество тест
объектов в опыте при заданной дозе у которых проявился эффект).
Данные каждого эксперимента записываются в отдельную строку. Для удобства использования программы сделано так, что соблюдение порядка следования доз необязательно.
Выходная кривая представлена в виде набора текстовых данных и в виде графика для лучшего визуального восприятия. Формат выходных текстовых данных следующий: 3.358976 0.66666, где 3.358976 - доза в новой сетке, 0.66666 - эффект посчитанный в этой точке непараметрическим методом. Выходные данные можно сохранить для дальнейшей обработки. Выходные данные также представлены в графическом виде для более удобного восприятия, нежели в текстовом виде. На графике возможна фиксация курсора с приведением координат положения. График выводиться в автомасштабируемой сетке.
Входные данные, находящиеся в среднем окне, можно редактировать. Выходные же данные, находящиеся в среднем окне редактировать нельзя, они доступны только для просмотра и сохранения. Также доступны стандартные функции выделения, копирования вставки и вырезания.
В панели инструментов доступны четыре инструмента связанных с процессом вычисления:
а) Co для вычисления непараметрической оценки кривой. При этом выдается диалог предлагающий выбрать режимы оценки;
б) &Fx вычисляет доверительный интервал непараметрическим методом используя функцию ядра;
в) aFn вычисляет доверительный интервал опираясь на t критерию Стьюдента;
г) кнопка со стрелочками - перезагрузку в буфер данных, которые находятся в окне ввода.
При нажатии левой кнопки мыши появляется курсор, в виде перекрестия, двигающийся только по графику, в это время в панели статуса выводятся текущие координаты.
Кроме этого в меню есть раздел Compile, который включает в себя некоторые дополнительные возможности:
- Compile - выполняет тоже что и кнопка «Co» на панели инструментов;
- NormTest - проверяет последовательность получившуюся после непараметрической оценки на близость к нормальному распределению. Как результат выдается два диалога. Первый из которых показывает два коэффициента ковариации вычисленные разными способами один параметрическим способом , другой непараметрическим;
- Probit - вычисляет пробит для заданного уровня, просто полезная вещь;
- ProbitAnalis - вычисляет ED50 методом пробит - анализа на основе выходных данных.
SCIENCE TIME
Кроме этого в меню «File» добавлен пункт Save data as сохранить данные как, который позволяет сохранить выходные данные.
Для работы процесса не параметрического оценивания требуется указание некоторых данных пользователем. Это вынесено в отдельное диалоговое окно, которое становиться активным при нажатии на кнопку «Co» на панели инструментов. Но перед тем как выдать запрос на ввод пользователем параметров производится оценка последовательности на достоверность различий. Продуктом работы проверки является диалоговое окно, которое сообщает «OK difference correctly» в случае, когда различия достоверны либо сообщение об ошибке.
Ниже на рис.3 приведен внешний вид интерфейса программного комплекса [25 - 29].
Рис. 3 Интерфейс программы
Результаты вычисления функции эффективности с помощью непараметрического подхода
В результате исследований были получены следующие результаты.
Таблица 7
Среднеэффективные дозы химических веществ
Название хим. вещества Доверительный интервал для непараметрического метода
Эксперимент Пробит-анализ Непараметрический метод
Ацетилхолин 4,25±0,29 4,554391 4,561538 [4,456308;4,666769]
Адреналин 3,68±0,38 3,500471 3,59975 [3,481571 ;3,717929]
Фенамин 86,0±8,7 57,181177 85,505580 [85,430097;85,581064]
Ниже приведены графики функций эффективности для адреналина (а) и фенамина (б) (рис.4).
а)
б)
Рис. 4 Графики функций эффективности для: а) адреналина: б) фенамина
График функции эффективности для ацетилхолина близок к функции нормального распределения поэтому результаты вычислений эффективных доз пробит-анализом и непараметрическим методом совпадают, как показано в таблице. График функции эффективности для адреналина тоже близок к функции нормального распределения хотя и не является нормально распределенной, поэтому результаты вычисленпий эффективных доз также совпадают при вычислении пробит-анализом и непараметрическим методом. Совсем по другому обстоят дела с фенамином. Распределение функции эффективности для этого вещества различается с функцией нормального распределения, Таким образом получаются значительные различия при вычислении эффективных доз методами пробит-анализа и непараметрическим.Из выше приведенного можно сделать выводы, что для веществ для которых функция эффективности близка к функции нормального распределения непараметрический метод при вычислении категорий эффективных доз дает результаты близкие к результатам, полученным
классическим методом пробит-анализа, а при значительных различиях распределения функции эффективности и функции нормального распределения непараметрический метод для вычисления категорий эффективных доз дает более близкие результаты нежели классический метод пробит-анализа. Кроме этого были получены результаты вычисления категорий эффективных доз с привнесением ошибки. Ниже приведен расчет категорий эффективных доз с привнесенной ошибкой (табл.8).
Таблица 8
Расчет категорий эффективных доз с привнесенной ошибкой
Ацетилхолин
ошибка Ба50 Доверительный интервал
0% 4,561538 [4,456308;4,666769]
5% 4,557961 [4,452713 ;4,663208]
10% 4,515912 [4,410232;4,621591]
15% 4,495992 [4,389956;4,602027]
20% 4,367252 [4,251030;4,483474]
25% 4,260758 [4,138696;4,382821]
30% 4,117686 [3,980985;4,256368]
Заключение
В ходе выполнения исследований по построению функции эффективности: разработан алгоритм построения функции эффективности по результатам независимых единичных испытаний на основе метода ядерной оценки регрессии, который отличается от существующих методов (пробит-анализа, методов Прозоровского, Фрумина, и других) строгой статистической обоснованностью и адекватностью, что обеспечивает требуемый уровень надежности конечных оценок; разработанный алгоритм позволяет учитывать влияние на конечные показатели погрешностей исходных данных. Следует отметить, что ни один из существующих методов расчета среднеэффективных доз не содержит механизма учета влияния погрешностей исходных данных на конечные показатели; разработанный алгоритм позволяет строить функцию эффективности любого вида, в том числе нелинейные и парадоксальные, в отличие от традиционных методов, основанных только на линейных моделях; проведены расчеты функции эффективности для ряда химических веществ с известными среднеэффективными дозами; разработан интерфейс компьютерной системы, реализующий алгоритм построения функции эффективности с помощью не параметрического подхода с рядом сервисных функций.
Литература:
1. Саноцкий И. В. К вопросу вероятностной оценки действия яда на организм // Гигиена труда и проф. заболеваний. - 1978. - № 10.
2. Новиков С. М. Определение вероятностных значений пороговых уровней воздействия вредных веществ // Гигиена и санитария. - 1989. - № 9.
3. Дагаев В. Н. Об использовании математических подходов к совершенствованию диагностики и лечению отравлений // Токсикологический вестник. - 1994. - № 6.
4. Копанев В. А. Метод вероятностной оценки токсического эффекта -Новосибирск: Наука, 1988.
5. Фрумин Г. Т. Метод классификации параметров токсикометрии вредных веществ // Гигиена и санитария. -1989. - № 9.
6. Прозоровский В. Б. Аналитический вариант экспрессного метода одной точки для определения средних эффективных доз // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1992. - Т 55. - № 6.
7. Пастушенко Т. В. Экспресс метод определения среднесмертельных доз химических веществ // Гигиена и санитария. - 1985. - № 6.
8. Finney D. J. The median lethal dose and its estimation // Arch. of Toxicol. - 1985. -Vol 56. - № 4.
9. Беленький М. Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л.: Издательство мед. лит. -1963.
10. Сперанский С. В. Тактика эксперимента при определении ЛД50 // Гигиена и санитария. -1986. - № 1.
11. Litchfield J. T. A simplified method of evaluating dose-effect experiments // J. Pharmacol. Exper. Ther. - 1949. - Vol 96.
12. Weil C. S. Economical LD50 and slope determination // Drug. and Chem. Toxicol. - 1983. - Vol 6.
13. Russel R. W. A new computer program for probit analisis // Bull. Entomol. Soc. Am. - 1977. - Vol 23.
14. Фрумин Г. Т. Точность экспресс методов определения средних летальных концентраций // Хим. - фарм. ж. - 1993. - № 6.
15. Ллойд Э. Справочник по прикладной статистике. - М.: Финансы и статистика, 1989.
16. Фрумин Г. Т. Экспресс-метод определения эффективных и смертельных доз (концентраций) // Хим.-фарм. ж. - 1997. - Т. 25, - № 6.
17. Гуревич К. Г. Оценка параметров кривой «доза-эффект» методом сплайн интерполяции // Вестн. Моск. Ун-та. Сер. 2. Химия. - 2000. - Т. 41. - № 20.
18. Гублер Е. В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. - М.: Медицина, 1978.
19. Сидоренко Е. Методы математической обработки в психологии. - СПб.: ООО «Речь», 2001.
20. Хардле В. Прикладная непараметрическая регрессия. - М.: Мир, 1993.
21. Маркова И. В. Предупреждение минералокортикондамии токсичных эффектов фенамина и адреналина у адреналэнтомированных крыс // Фармак. и токсик. - 1963. - Т. 26. - № 2.
22. Криштопенко С.В. Парадоксальная токсичность. - Н. Новгород: Издательство НГМА. - 2001.
23. Криштопенко С.В. Токсикометрия эффективных доз. - Н.Новгород: Изд-во ННГУ - 1997.
24. Дубнер П. Н. Справочник по статистическим распределениям //(http:// algolist.manual.ru/maths/matstat/) © 2000.
25. Трушина В.П. Компьютерное моделирование функции эффективности: непараметрический метод построения зависимости доза-эффект // Труды Международной научно-практической конференции «Применение информационно-коммуникационных технологий в образовании и науке». -КазНУ им. Аль-Фараби, 22 ноября. - Алматы, 2013.
26. Трушина В.П. Компьютерная система моделирования функции эффективности в токсикометрии // Материалы 2-й Международной молодежной научной конференции «Поколение будущего: взгляд молодых ученых». - Юго-Западный государственный университет, 13-15 ноября. - Курск, 2013.
27. Трушина В.П. Математическая модель для классификации химических веществ по уровню токсичности // Сборник статей Международной научно -практической конференции «Тенденции формирования науки нового времени». -Часть 3. - БашГУ, 27-28 декабря. - Уфа, 2013.
28. Трушина В.П., Осипов А.Л. Компьютерный прогноз класса опасности химических веществ // Сборник статей Международной научно-практической конференции «Инновационное развитие современной науки». - Часть 8. -БашГУ, 31 января. - Уфа, 2014.
29. Трушина В.П., Подборщаева Н.В. Компьютерная система моделирования функции эффективности // Материалы 52-й международной научной студенческой конференции. - НГУ, 11-18 апреля. - Новосибирск, 2014.
