CC BY
343
Рекомендации по ведению больных
Использование ребамипида в качестве гастропротективного и противовоспалительного препарата при НПВП-гастропатиях
^ А.Н. Казюлин, А.Ю. Гончаренко, И.В. Маев
Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии Лечебного факультета ФГБОУВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова "МЗ РФ
Увеличение частоты встречаемости НПВП-гастропатии связано с широким применением НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты) практически во всех областях медицины. Важным элементом профилактики и лечения НПВП-гастропатии является использование средств, оказывающих цитопротективное действие на слизистую оболочку желудка. Большой терапевтический потенциал, подтвержденный в множестве экспериментальных и клинических исследований, имеет цитопротектор ребамипид. Использование ребамипида является обоснованным и для условно здоровых лиц при необходимости проведения короткого курса терапии НПВП, и для больных, которым необходим длительный или пожизненный их прием, особенно при наличии факторов риска развития НПВП-гастропатии. Ключевые слова: НПВП-гастропатия, цитопротекторы, ребамипид.
Актуальность
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — наиболее часто используемые средства в лечебной практике. Имеются данные, что ежегодно в мире анальгетические и противовоспалительные препараты применяют приблизительно 300 млн. человек. В год выписывается примерно 500 млн. рецептов на НПВП, однако самостоятельный прием НПВП в 2—7 раз превышает рекомендуемый врачом, несмотря на информированность о том, что использование НПВП ассоциируется с широким спектром нежелательных реакций, многие из которых представляют угрозу для здоровья и жизни. Это связано с тем, что НПВП быстро и ощутимо оказывают симптоммодифицирующий эффект при очень большом спектре патологий [1—6]. Проблема осложнений представляется осо-
Контактная информация: Казюлин Александр Ни-сонович, alexander.kazyulin@yandex.ru
бенно серьезной с учетом того, что большинство "потребителей" НПВП — люди пожилого возраста, имеющие сочетанную патологию [3]. Гастропатия среди ведущих патологий гастродуоденальной зоны занимает лидирующее положение, уступая только инфекции H. pylori [6].
Определение НПВП-гастропатии
Еще в 1971 г. в журнале "Клиническая медицина" была опубликована статья В.Х. Василенко и соавт. "Влияние некоторых противоревматических средств на слизистую оболочку желудка" [7]. Впервые термин "НПВП-гастропатии" для описания патологии слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), возникающей на фоне приема НПВП и характеризующейся развитием эрозий и язв, был предложен в 1987 г. [8].
В настоящее время под гастропатиями следует понимать явления дистрофии и
НПВП-гастпопатня
нарушения регенерации, подчас выраженные, с деструкцией клеток, некрозом, образованием эрозий и язв, нередко осложняющихся кровотечением (геморрагические гастропатии), и хорошо визуализируемые при гастроскопии [6]. НПВП-гастропатию определяют как патологию верхних отделов ЖКТ, возникающую в хронологической связи с приемом НПВП и характеризующуюся повреждением слизистой оболочки (развитие эрозий, язв и их осложнений — кровотечения, перфорации и нарушения проходимости). Обнаружение определенных изменений при эндоскопическом исследовании имеет особое клиническое значение, поскольку они могут приводить к тяжелым и потенциально смертельным осложнениям [3].
Статистические данные
Следствием массового и часто бесконтрольного приема НПВП является высокая частота гастродуоденальных язв и эрозий, которая в таких случаях увеличивается в
5 раз [9]. Так, гастродуоденальные язвы возникают у 20—25% больных, длительно принимающих НПВП, эрозии слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки — более чем у 50% больных [6, 10]. У лиц, принимающих НПВП в течение
6 нед и более, изменения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки развиваются в 70% случаев [4, 11].
Необходимо отметить, что опасность НПВП-гастропатии определяется не столько клиническими проявлениями (болевой и диспепсический синдромы), тем более что до 46% случаев протекают бессимптомно, сколько тяжелыми, нередко фатальными осложнениями, такими как желудочно-кишечное кровотечение (ЖКК), обструкция и перфорация [6, 12]. Так, у больных, принимающих НПВП, риск ЖКК возрастает в 3—5 раз, прободений язв — в 6 раз, смерти от осложнений, связанных с поражением ЖКТ, — в 8 раз. До 40—50% всех случаев острых ЖКК обуслов-
лено приемом НПВП. При анализе публикаций, посвященных этому вопросу, было выявлено, что за 10 лет (с 1997 по 2008 г.) смертность от кровотечений и перфорации при язвенной болезни снизилась с 11,6 до 7,4%, но среди больных, получавших ацетилсалициловую кислоту (АСК) и НПВП, смертность от кровотечений и перфорации возросла с 14,7 до 20,9% [10, 13]. В целом частота ЖКК, вызванных приемом НПВП, составляет 0,5—1,0 случай на 100 больных в год [3, 14]. У 40—50% пациентов, госпитализируемых с диагнозом острого ЖКК, оно обусловлено приемом НПВП. Пациенты, регулярно принимающие эти препараты, погибают от подобных осложнений в 2 раза чаще, чем лица в общей популяции [15, 16]. В Москве 34,6% случаев госпитализаций с диагнозом "острое ЖКК" непосредственно связаны с приемом НПВП [17]. В представительном ретроспективном исследовании были проанализированы истории болезни 530 пациентов, принимавших низкие дозы АСК в течение 1 мес и более в период с 2005 по 2006 г., которые наблюдались в Teikyo University Hospital (Токио). Кровотечение имело место у 25 пациентов (3,7%), эрозии и острые язвы слизистой оболочки желудка - у 70 (36,2%) из 192 больных [18].
Факторы риска НПВП-гастропатии
Факторы риска развития НПВП-гастро-патии следующие [3, 6, 9, 15, 16, 19-21]:
• язвенная болезнь в анамнезе, особенно недавняя и осложненная кровотечением;
• возраст старше 65 лет;
• использование высоких доз препаратов (относительный риск (ОР) 2,5 у лиц, принимавших низкие дозы НПВП; ОР 8,6 у лиц, принимавших высокие дозы НПВП; ОР 2,8 при лечении стандартными дозами НПВП);
• хроническая сердечная недостаточность;
• артериальная гипертония;
• почечная или печеночная недостаточность;
• гиподинамия;
Рекомендации по ведению больных
• злоупотребление алкоголем;
• курение;
• одновременный прием антикоагулянтов и/или диуретиков, ингибиторов ангио-тензинпревращающего фермента;
• одновременный прием нескольких НПВП (удвоение риска);
• сочетание приема НПВП и глюкокорти-костероидов (ОР 10,6);
• малая продолжительность лечения: наибольшая вероятность возникновения эрозий и язв желудка и двенадцатиперстной кишки отмечается в 1-й месяц применения НПВП; развитие желудочных и дуоденальных кровотечений наблюдается у 50% больных, применяющих НПВП не более 7 дней; риск поражения ЖКТ несколько снижается при длительном применении препаратов (после 4-го месяца) и остается стабильным на протяжении нескольких лет лечения, что связывают с процессом адаптации за счет скорости выработки слизи и появления молодых эпителиальных клеток;
• прием НПВП с длительным периодом полувыведения и неселективных в отношении циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) (по разным данным, ОР 7,2 у пациентов, получавших НПВП менее 30 сут, и ОР 3,9 у пациентов, получавших лечение более 30 сут; ОР 8,0 при лечении менее 1 мес, ОР 3,3 при лечении от 1 до 3 мес, и ОР 1,9 при лечении более 3 мес);
• внутримышечное введение НПВП;
• предшествующее нарушение барьерной функции тонкой кишки; нарушение желчеобразования и желчеотделения;
• дисбиоз тонкой кишки; нарушение энте-рогепатической рециркуляции желчных кислот;
• наличие ревматоидного артрита;
• женский пол;
• инфекция H. pylori (независимый фактор риска).
Развитие гастропатий зависит от вида применяемого препарата. Согласно современным представлениям, чем ниже селективность препарата в отношении ЦОГ-2,
тем выше вероятность развития патологии ЖКТ при его применении. Имеется ряд метаанализов, в которых оценивался риск развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ в зависимости от типа НПВП. Так, риск развития серьезных осложнений возрастает для ряда неселективных НПВП следующим образом (если принять риск в отношении ибупрофена за единицу): ибу-профен (1,0) < фенопрофен, АСК (1,6) <
< диклофенак (1,8) < сулиндак (2,1) < ди-флунисал, напроксен (2,2) < индометацин (2,4) < толметин (3,0) < пироксикам (3,8) <
< кетопрофен (4,2) < азапропазон (9,2) [22]. Данные еще одного метаанализа свидетельствуют о наиболее высоком риске развития желудочно-кишечных осложнений на фоне приема индометацина (ОР 2,25), затем следуют напроксен (ОР 1,83), диклофенак (ОР 1,73), пироксикам (ОР 1,66), ибупро-фен (ОР 1,43) и мелоксикам (ОР 1,24). По данным Н.Р. Яа^ е! а1., ОР для НПВП нарастает следующим образом: фенопрофен, АСК < диклофенак < сулиндак < дифлу-нисал, напроксен < индометацин < толме-тин < пироксикам < кетопрофен < азапро-пазон [23].
В метаанализе 22 плацебоконтролиру-емых исследований, включавших более 57 тыс. пациентов, было установлено, что частота возникновения ЖКК в группе плацебо составляла 0,12% в год, а при применении низких доз АСК этот риск удваивался (ОР 2,07; 95% доверительный интервал 1,61-2,66) [24].
Патогенез НПВП-гастропатий
Патогенез этой патологии основан на главном механизме действия НПВП — снижении синтеза простагландинов и, соответственно, формирования их метаболитов (простациклина и тромбоксана А^ в результате блокады ЦОГ — ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты, предшественника простагландинов. Снижение содержания простагландинов в слизистой оболочке желудка приводит к повышению
НПВП-гастпопатня
секреции соляной кислоты и пепсина, снижению защитных свойств и уменьшению скорости кровотока ^О-зависимый механизм) [5, 6, 25, 26].
Выявлено три различных механизма НПВП-гастропатии: ингибирование ЦОГ-1 и гастропротективных простаглан-динов, повышение проницаемости мембран и выработка дополнительных про-воспалительных медиаторов. Кроме того, нежелательные побочные эффекты зависят от степени ингибирования изомера ЦОГ-2, от вида блокаторов ЦОГ-2, комбинации с блокаторами ЦОГ-1, в первую очередь с АСК, и антитромботическими препаратами [3, 6, 14]. Подавление активности ЦОГ-1 и изменение метаболизма арахидоновой кислоты (переключение с простагландинового на липоксигеназный путь) сопровождаются выработкой лейкотриенов, в частности лейкотриенов В4, которые, стимулируя адгезию нейтрофилов к эндотелию сосудов, токсически действуют на ЖКТ, индуцируют воспаление и ишемию тканей, что приводит к повреждению слизистой оболочки [6, 27, 28]. Усиление адгезии нейтрофилов с образованием белых тромбов связано также с компонентом С5 комплемента и цито-кинов, а повреждающее действие — с фактором некроза опухоли [3, 11, 14].
В дальнейшем изменяется агрегацион-ная активность тромбоцитов, что нарушает микроциркуляцию, отмечаются явления "сладжа", стаза крови с одновременным повышением риска геморрагических осложнений. Кроме того, эти механизмы приводят к уменьшению кровотока в желудке, активации свободнорадикальных процессов, перекисного окисления липи-дов, повреждению тканей [29].
Следует отметить, что блокирование преимущественно ЦОГ-2 рядом селективных ингибиторов кроме противовоспалительного эффекта может индуцировать усиление агрегационной активности тромбоцитов за счет снижения синтеза простацикли-на клетками эндотелия при сохранении выработки тромбоксана А2 тромбоцитами, что
служит еще одним фактором нарушения микрогемоциркуляции в слизистой оболочке [6]. Ацетилсалициловая кислота изменяет метаболический путь арахидоновой кислоты таким образом, что под действием липоксигеназы образуются малоизученные формы лейкотриенов, индуцирующие воспалительную реакцию в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки. Наряду с этим под действием селективных ингибиторов ЦОГ-2 снижается синтез ли-поксина, защищающего слизистую оболочку желудка от воздействия АСК. Соответственно, комбинация селективного ингибитора ЦОГ-2 и низких доз АСК по ульцерогенному потенциалу равна неселективным НПВП [6].
Есть мнение, что НПВП способствуют повышению проницаемости мембран, что приводит к нарушению эпителиального барьера, вызывают некроз и апоптоз клеток слизистой оболочки желудка [30, 31]. Неселективные НПВП, неизбирательно блокирующие оба изофермента, повреждают все три уровня защитного барьера — преэпи-телиальный, эпителиальный и постэпителиальный [6]. Воздействие на защитную функцию слизистого барьера обусловлено нарушением продукции эпителиоцитами слизи и бикарбонатов. Причем повреждение слизистой оболочки происходит во время всасывания НПВП, при системном воздействии препарата и, наконец, после повторного попадания активных метаболитов, выделенных печенью в желчь. В желудок эти метаболиты попадают вследствие дуоденогастрального рефлюкса [6].
Локальный токсический эффект НПВП, в значительной мере определяющий высокий риск повреждения слизистой оболочки в начале лечения, обусловлен непосредственным влиянием противовоспалительных средств, которые в большинстве случаев являются слабыми органическими кислотами с р^ 3—5 [32]. Под действием НПВП гидрофобность слизистой оболочки снижается, и они посредством диффузии проникают через фосфолипидную
Рекомендации по ведению больных
мембрану в цитоплазму эпителиальных клеток, где ионизируются при высоких значениях рН, накапливаясь в больших концентрациях и повреждая клетки [6]. Кроме того, НПВП оказывают локальное токсическое воздействие посредством влияния на внутриклеточную концентрацию кальция, снижения образования глутатиона, разобщения окислительного фосфорилирования в митохондриях, активации нейтрофилов, стимуляции апоптоза [6]. Прием НПВП резко подавляет синтез плазминогенного активатора урокиназно-го типа, а следовательно, и продукцию эндогенного простагландина Е2 [33].
Роль инфекции H. pylori в развитии НПВП-гастропатии длительное время оценивалась неоднозначно. Однако в рекомендациях последнего согласительного совещания Европейской рабочей группы по изучению H. pylori "Маастрихт-4" (Флоренция, 2010) инфекция рассматривается как независимый фактор риска развития гастродуоденальных язв и их осложнений при приеме НПВП [34].
Проявления НПВП-гастропатии
В 40—45% случаев НПВП-гастропатии характеризуются малосимптомным или бессимптомным течением, больные привыкают к пищеварительному дискомфорту и часто не предъявляют лечащему врачу жалоб по этому поводу. Кроме того, НПВП оказывают аналгезирующее действие, "смазывая" картину болевого абдоминального синдрома. К сожалению, НПВП-гаст-ропатия часто манифестирует развитием ее осложнений, требующих хирургического лечения. Так, у 58% пациентов с кровотечением на фоне приема НПВП это осложнение возникает при отсутствии каких-либо симптомов [6]. В целом в качестве клини-ко-эндоскопических признаков поражения желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме НПВП описываются ранние, реже поздние боли (75,0%), изжога (44,2%), тошнота (37,2%), отрыжка воздухом, кис-
лым, горьким (35,7%), рвота (5,7%), диарея и/или запор (чередование), субэпителиальные геморрагии, эрозии, язвы в желудке, реже в двенадцатиперстной кишке, кровотечение, перфорации, стриктуры, клинические и эндоскопические проявления энтеропатии [6, 14, 35].
НПВП-индуцированные язвы и эрозии при продолжении приема препаратов склонны к рецидивированию [36]. Частота рецидивов НПВП-индуцированных язв и множественных эрозий у больных в контрольных группах (прием плацебо или гаст-ропротектора) при периодах наблюдения 3 и 6 мес составила 49 и 58% соответственно; при наблюдении более 1 года рецидивы НПВП-индуцированных язв отмечались у 40% больных [36-38].
Обзор данных экспериментальных и клинических исследований применения ребамипида с целью профилактики и лечения НПВП-гастропатий
С учетом многофакторности и высокой частоты развития НПВП-гастропатий, большой вероятности осложненного течения, особенно в ранние сроки от начала приема препаратов, важным элементом профилактики и лечения этой патологии наряду с применением антисекреторных препаратов является использование средств, оказывающих цитопротективное действие на слизистую оболочку желудка. Среди указанных средств большой интерес представляют возможности использования гастропротектора ребамипида.
В экспериментальных исследованиях установлено, что ребамипид стимулирует выработку простагландинов и экспрессию ЕР4 (рецептор 4 простагландина Е2), что приводит к уменьшению секреции соляной кислоты в желудке и повышению синтеза гликопротеина слизи, эпидер-мального фактора роста [39-42]. Инги-бирующее действие ребамипида в отношении НПВП-индуцированного повреждения слизистой оболочки желудка обус-
НПВП-гастпопатня
ловлено также уменьшением экспрессии 15-гидроксипростагландин-дегидрогеназы, что увеличивает концентрацию простаглан-дина Е2 в тканях желудка [43].
Ребамипид увеличивает экспрессию эн-дотелиального фактора роста и рецептора к нему в слизистой оболочке желудка, способствуя пролиферации клеток и ре-эпителизации, восстанавливает активность сигнального пути sonic hedgehog, который способствует обратимости атрофии клеток желудка [41, 42, 44]. Еще одним эффектом является нормализация нитрования тирозина в сигнальном пути ERK (extracellular signal-regulated kinase — экстраклеточно-регулируемая протеинкиназа) в слизистой оболочке желудка, что способствует ее заживлению и восстановлению, а также запуску процесса васкуляризации за счет индукции проангиогенных генов [42, 45]. Ребамипид значительно повышает уровень секреции желудочной слизи и антиокси-дантов, снижает уровень липидных перок-сидов в желудке, уменьшает повреждение митохондрий, апоптоз желудочного эпителия на фоне назначения НПВП [46, 47].
В эксперименте на модели животных ре-бамипид был более эффективным в предотвращении индометацининдуцированного желудочного кровотечения в сравнении с омепразолом и циметидином, что объясняется ограничением продукции свободных радикалов кислорода [48]. Установлено, что предварительный прием ребамипида существенно снижает экспрессию ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1 — молекула межклеточной адгезии-1) при повреждении слизистой оболочки желудка под действием индометацина [49].
Предполагается, что терапевтический эффект ребамипида при повреждении слизистой оболочки желудка частично связан с ингибированием активности ксантинок-сидазы и уровня конверсии фермента [50]. Еще одним механизмом гастропротектив-ного действия ребамипида является стимуляция синтеза гликозаминогликанов,
которые также могут способствовать процессу заживления язв желудка [51].
Препарат ингибирует адгезию H. pylori к клеткам слизистой оболочки желудка, что облегчает воздействие антибиотиков H. pylori [52]. Кроме того, он является "мусорщиком" свободных радикалов, блокирует воспалительные реакции клетки, уменьшает продукцию провоспалитель-ных цитокинов и хемокинов нейтрофи-лами, индуцируемую H. pylori, улучшает кровоснабжение слизистой оболочки желудка, предотвращает ее воспаление, связанное с воздействием H. pylori, путем ингибирования функции нейтрофилов [39—41, 44, 53, 54]. В эксперименте доказано, что ребамипид тормозит развитие CagA-индуцированных (CagA — cytotoxin-associated gene A protein — белок цитоток-син-ассоциированный ген А) морфологических изменений слизистой оболочки желудка со снижением продукции интер-лейкина-8 и активности NF-kB (nuclear factor kB — ядерный фактор kB) [55].
Необходимо отметить, что ребамипид не оказывает ингибирующего влияния на изоферменты CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 цитохрома Р450. 6- и 8-гидрок-силирование ребамипида катализируется только посредством CYP3A4, однако метаболическое воздействие на него является незначительным. Поэтому считается, что ферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме ребамипида, вследствие этого отсутствует конкуренция за общие пути метаболизма ребамипида и других препаратов, метаболизирующихся за счет ферментов цитохрома Р450. Концентрация реба-мипида в плазме при приеме в терапевтических дозах гораздо ниже концентрации, которая вызывает ингибирование [56].
Полученные результаты позволяют сделать вывод о высокой эффективности и безопасности использования ребамипида при НПВП/АСК-индуцированной гастро-патии. Это предположение подтверждается в большом количестве клинических исследований с хорошим дизайном. Данные не-Лечебное дело 3.2016
Рекомендации по ведению больных
которых из этих исследований, опубликованных в последние годы, и выводы по ним представлены ниже.
Рандомизированное многоцентровое контролируемое открытое исследование включало 332 пациента из Кореи, Китая и Таиланда, длительно получавших НПВП. Пациенты были рандомизированы в две группы, получавшие НПВП в комбинации с ребамипидом по 100 мг 3 раза в день (176 человек) или мизопростолом по 200 мг 3 раза в день в течение 12 нед (156 человек). На протяжении указанного периода язвы желудка были выявлены у 7 пациентов (3,9%) в группе ребамипида и у 3 пациентов (1,9%) в группе мизопростола, язвы двенадцатиперстной кишки — у 1 пациента (0,5%) в группе ребамипида и у 4 пациентов (2,5%) в группе мизопростола, без статистически достоверных различий. Клиническая симптоматика была более выраженной в группе мизопростола: диарея выявлялась в 21,2% случаев в группе мизопростола и в 1,9% случаев в группе ребамипида (р < 0,0001), абдоминальный болевой синдром — в 14,8 и 7,7% случаев соответственно (р < 0,0228), вздутие живота — в 20,7 и 10,1% случаев соответственно (р < 0,029). Авторы сделали вывод, что эффективность обоих препаратов в отношении НПВП-гастропатии одинаковая, при этом ребамипид характеризуется терапевтической эффективностью и безопасностью [57].
В рандомизированном двойном слепом дважды перекрестном исследовании принимали участие 12 здоровых Н. ру!оп-негативных добровольцев, которые были рандомизированы в группы приема 25 мг индометацина 3 раза в день в комбинации с ребамипидом по 100 мг 3 раза в день или с фамотидином по 10 мг 2 раза в день в течение 7 дней. Клинические проявления гаст-ропатии развились в 58% случаев (7/12) в группе ребамипида и в 75% случаев (9/12) в группе фамотидина. По эндоскопическим данным поражение слизистой оболочки желудка (2 балла и более по шкале Ланца) было выявлено у 17% участников
(2/12) в группе ребамипида и у 25% (3/12) — в группе фамотидина [58]. При отсутствии статистически достоверных различий, возможно обусловленном малым количеством наблюдаемых лиц, ребамипид имел некоторое преимущество в отношении профилактики индометацининдуцированной гастропатии в сравнении с фамотидином.
В рандомизированном плацебоконтро-лируемом исследовании принимали участие 20 здоровых добровольцев, которые получали 1800 мг ибупрофена в день. Они были рандомизированы в две группы: одна группа получала ребамипид 100 мг 3 раза в день, другая — плацебо в течение 7 дней. Изменения слизистой оболочки желудка, определенные по шкале Ланца, были достоверно более выраженными в группе плацебо (2,9 ± 1,7 против 1,3 ± 1,0 балл соответственно; р = 0,032). Кровоток в слизистой оболочке антрального отдела желудка в группе плацебо существенно снизился по сравнению с исходным уровнем (с 2,8 ± 0,5 до 2,0 ± 0,5 единиц тканевой перфузии; р = 0,005), что коррелировало с повреждением слизистой желудка (г = —0,677; р = 0,001). В группе ребамипида кровоток существенно не изменился, что отражает, по мнению авторов, протективный эффект этого препарата [59].
В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом перекрестном исследовании принимало участие 20 здоровых добровольцев, которые получали 81 мг АСК в комбинации с плацебо или ребами-пидом 300 мг 3 раза в день в течение 7 дней. На фоне приема ребамипида отмечена значительно меньшая частота гиперемии слизистой оболочки антрального отдела желудка в сравнении с приемом плацебо (р = 0,039) [60].
В уже упоминавшемся представительном ретроспективном исследовании, включавшем 530 пациентов, принимавших низкие дозы АСК в течение 1 мес и более, у пациентов, не получавших антисекреторные препараты и/или желудочные цитопротек-торы, частота желудочных кровотечений
НПВП-гастпопатня
составила 11 случаев (9,3%), острых эрозий и язв слизистой оболочки желудка — 58 случаев (49,1%), у принимавших ингибиторы протонной помпы частота данных проявлений гастропатии составила 3 (2,1%) и 27 (18,6%) случаев соответственно, у принимавших ребамипид — 0 и 4 (14,8%) случаев соответственно, у принимавших другие цитопротекторы и антациды — 1 (3,8%) и 10 (38,5%) случаев соответственно [18]. Полученные данные свидетельствуют о высоком протективном потенциале ребамипида в отношении гастропатии, ассоциированной с приемом низких доз АСК.
Рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование включало 32 здоровых мужчины, получавших в течение 14 дней: в группе А — плацебо + АСК 100 мг 1 раз в день; в группе В — ребамипид 100 мг 3 раза в день + АСК; в группе С — плацебо + АСК + клопидогрел 75 мг 1 раз в день; в группе D — ребамипид + АСК + клопидогрел.
Ребамипид значительно снижал частоту поражения слизистой оболочки по модифицированной шкале Ланца к 14-му дню в сравнении с плацебо как при приеме только низких доз АСК, так и при приеме комбинации АСК и клопидогрела (р = 0,05 и р = 0,01 соответственно) [61].
В проспективное рандомизированное открытое слепое пилотное исследование были включены пациенты с ревматоидным артритом, остеоартрозом и остеохондрозом. Пациенты были рандомизированы в группу монотерапии (п = 34), в которой назначали целекоксиб 100 мг 2 раза в сутки, и в группу комбинированной терапии (п = 31), в которой назначали целекоксиб и ребамипид 100 мг 3 раза в день в течение 3 мес. В группе монотерапии в 5 случаях возникли острые язвы и в 1 случае развились симптомы, потребовавшие отмены препарата (частота гастропатии составила 17,6%), в то время как в группе комбинированной терапии указанные явления не встречались (р = 0,0252). Отмеченный эффект позволил сделать вывод, что реба-
мипид является средством профилактики гастропатии, индуцированной приемом ЦОГ-2-селективного НПВП [62].
В двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании в параллельных группах наблюдали 479 пациентов, нуждавшихся в постоянном приеме НПВП. Пациенты были рандомизированы в группы приема 100 мг ребамипида 3 раза в день (п = 242) или 200 мкг мизопростола 3 раза в день (п = 237) в течение 12 нед. Прекратили прием ребамипида 25 пациентов (10,3%), что существенно ниже, чем количество больных, прекративших прием мизопростола, — 44 (18,6%) (р = 0,0103). Через 12 нед лечения частота возникновения язв желудка была одинаковой в обеих группах (20,3 и 21,9% соответственно; р = 0,6497). В то же время суммарный балл выраженности желудочно-кишечных симптомов и частота приема антацидов были значительно ниже в группе ребамипида, чем в группе мизопростола (р = 0,0002 и р = 0,0258 соответственно). При этом нежелательные лекарственные реакции, приводящие к отмене мизопростола, возникали с 36-го дня, в то время как в группе ребамипида они появлялись с 56-го дня, что, очевидно, объясняет значительно большую частоту прекращения приема мизопростола в сравнении с ребамипидом. Полученные данные позволили сделать вывод о высокой эффективности и безопасности ребамипида в профилактике НПВП-гастропатии [63].
Заключение
Данные экспериментальных работ и результаты клинических исследований, выполненных с позиций доказательной медицины, позволяют сделать вывод, что ребамипид является высокоэффективным и безопасным средством профилактики и лечения НПВП-гастропатии, которое можно использовать в виде монотерапии. Необходимо отметить целесообразность его применения даже при кратковременном приеме НПВП, так как риск развития
Рекомендации по ведению больных
гастропатии, в том числе ее осложненного течения, наиболее высок в первые 7—30 дней применения НПВП, особенно у лиц с факторами риска. Назначение препарата является обоснованным для условно здоровых лиц при необходимости проведения короткого курса терапии НПВП. Также применение ребамипида показано больным, которым необходим длительный или пожизненный прием НПВП. Как было продемонстрировано выше, препарат при профилактическом приеме существенно уменьшает риск развития гастропатии. Поэтому ребамипид можно назначать не только в качестве лечебного средства при уже развившейся гастропатии, но и для профи-
лактики заболевания при наличии у пациента факторов риска.
Необходимо отметить, что препарат наиболее эффективен при приеме по 100 мг 3 раза в сутки. Курс лечения составляет 2—4 нед, однако, как показывают результаты исследований, наибольшая эффективность достигается при продлении курса до 8—12 нед. В настоящее время ребамипид появился на российском фармацевтическом рынке под торговым наименованием Ребагит, таблетки 100 мг № 30.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Rebamipide for NSAID-induced Gastropathy A.N. Kazyulin, A.Yu. Goncharenko, and I.V. Maev
Increasing incidence ofNSAID-induced gastropathy is related to extensive use ofNSAIDs in different areas of medicine. Administration of cytoprotective drugs is the essential element of prevention and treatment of NSAID-in-duced gastropathy. Rebamipide is a cytoprotective agent with high therapeutic potential that was demonstrated in many experimental and clinical studies. The drug may be used in relatively healthy persons who need short-term NSAID therapy and in patients who need long-term or life-long NSAID therapy, especially in patients with risk factors of NSAID-induced gastropathy.
Key words: NSAID-induced gastropathy, cytoprotective agents, rebamipide.
i
