CC BY
47
В ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУ
Использование прямых оральных антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердии в реальной клинической практике
Павлова Т. В.1- 2, Дупляков Д. В.1-2
1 ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер»
2 ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России
В статье рассматриваются результаты последних исследований по применению прямых оральных антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного генеза в ежедневной клинической практике. Результаты ретроспективных наблюдательных исследований, изучавших эффективность и безопасность апикса-бана в данной когорте пациентов в реальных условиях, подтвердили глобальные выводы рандомизированного клинического исследования ARISTOTLE. Кроме того, консенсусный документ OAC-FORTA 2016, разработанный советом экспертов и классифицирующий ПОАК по степени необходимости их использования у пожилых пациентов, считает апиксабан наиболее безопасным в данной возрастной группе. Тем не менее, следует считать целесообразными планирование и проведение проспективных наблюдательных исследований с целью оценки эффективности и безопасности прямых оральных антикоагулянтов в реальной клинической практике, дизайн которых будет соответствовать принципам современной доказательной медицины.
Ключевые слова:
антикоагулянты, приверженность, апиксабан
Administration of direct oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation in real clinical practice
Pavlova T.V.1'2, Duplyakov D.V. 1 ■
1 Samara Regional Clinical Cardiology Dispensary
2 Samara State Medical University
In the article results of recent studies in direct oral anticoagulants administration in patients with nonvalvular atrial fibrillation in daily clinical practice are represented. The results of retrospective observational studies that examined apixaban efficacy and safety in the patient cohort under real-life conditions have confirmed the global findings of ARISTOTLE randomized clinical trial. In addition, OAC-FORTA 2016 consensus document, developed by panel of experts and classifying DOAC in terms of necessity for their administration in elderly patients, considers apixaban to be the safest in this age group. Nevertheless, it should be considered expedient to plan and conduct prospective observational studies for evaluation of direct oral anticoagulants efficacy and safety in real clinical practice, design of which will be consistent with modern evidence-based medicine principles.
Keywords:
anticoagulants,
adherence,
apixaban
Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее широко встречающимся нарушением ритма среди населения всех стран мира. Более того, в последние годы отмечается дальнейший рост распространенности ФП. Например, в 2010 г. в США было зарегистрировано 5,2 млн пациентов с данной патологией, однако к 2030 г. прогнозируется увеличение больных с ФП уже до 12,1 млн человек [1]. Неблагоприятное влияние ФП на прогноз жизни у пациентов данного профиля обусловлено в первую очередь, достоверным (примерно 5-кратным) увеличением частоты развития кардиоэмболического инсульта и системных тромбо-эмболических осложнений [2].
Использование антикоагулянтов достоверно улучшает прогноз пациентов с ФП, так, на фоне терапии антагонистом витамина К варфарином отмечено уменьшение частоты инсультов на 64% в сравнении с плацебо [3]. Антикоагулянты нового поколения - прямые блокаторы 11а или Ха факторов свертывания крови - в сравнении с варфарином показали как минимум такую же эффективность при лучшем профиле безопасности. Представители этого класса - апиксабан, дабигатрана этексилат, ривароксабан и эдоксабан были одобрены к использованию у пациентов с ФП после успешного окончания рандомизированных клинических исследований (РКИ) III фазы - ARISTOTLE, RE-LY, ROCKET AF и ENGAGE AF-TIMI 48 соответственно.
Апиксабан - прямой пероральный антикоагулянт, блокирующий активный центр Ха фактора свертывания крови, что предотвращает активацию тромбина и приводит к развитию состояния гипокоагуляции. Данный лекарственный препарат в РКИ ARISTOTLE продемонстрировал достоверное снижение первичной комбинированной точки эффективности (кардиоэмболический и геморрагический инсульты, системные тромбоэмболические осложнения) в сравнении с варфарином [4]. Параметры, характеризующие профиль безопасности апиксабана (частота геморрагических инсультов, больших кровотечений), также показали достоверное его преимущество перед варфарином. Согласно инструкции по использованию данного препарата у пациентов с ФП, он может применяться в двух дозах - 5,0 мг 2 раза в сутки или 2,5 мг 2 раза в сутки. Доза 5,0 мг рекомендуется большинству больных, в то время как доза 2,5 мг - пациентам, которые имеют 2 из 3 следующих факторов риска: возраст >80 лет, масса тела<60 кг, уровень сывороточного креатинина >1,5 мг/дл (что эквивалентно 132,68 мкмоль/л) [5].
Однако результаты, полученные при изучении инновационных лекарственных средств в РКИ, не всегда подтверждаются в широкой клинической практике. так, начиная с 2000 г., более десяти новых препаратов были изъяты из использования в связи с регистрацией побочных эффектов и нежелательных событий, не зафиксированных в исследованиях III фазы (рофекоксиб, це-ривастатин, домперидон, сероквель и др.). Кроме того, требования, предъявляемые к дизайну РКИ, - четкое соблюдение критериев включения/исключения больных, строгое соблюдение протокола исследования, регулярная оценка состояния участников и тщательный контроль за их приверженностью к лечению приводят, в итоге, к формированию определенной популяции пациентов, что может влиять на итоговые результаты, характеризующие эффективность и безопасность изучаемого лекарственного препарата. Именно поэтому в настоящее время чрезвычайно важным является накопление информации об использовании прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) в реальной клинической практике для подтверждения результатов, полученных в РКИ.
С этой целью проводятся наблюдательные (обсервационные) исследования, которые показывают, насколько результаты, полученные в РКИ, воспроизводимы в условиях реальной клинической медицины, а также позволяют получить дополнительную информацию об эффективности и безопасности новых лекарственных препаратов. Наблюдательные исследования, проводимые в повседневной клинической практике, различаются по дизайну -они могут быть проспективными и ретроспективными. Наибольшую доказательную ценность имеют проспективные наблюдательные исследования, которые в пирамиде доказательств занимают место непосредственно после РКИ. В ретроспективных исследованиях группы пациентов формируются по данным статистики прошедших лет, и их дальнейшее состояние отслеживается по настоящее время (также по данным статистики). Ретроспективный дизайн наблюдательных когортных исследований имеет
определенные недостатки - сбор данных проводится по архивным данным, где они фиксировались независимо от цели настоящего анализа. Кроме того, неаккуратное ведение регистрационных карт, а также заполнение их задним числом или без осмотра больного может оказывать определенное влияние на достоверность регистрируемой информации. Таким образом, сведения, полученные из архивных баз данных, не всегда отвечают требованиям, предъявляемым к строгим научным исследованиям. Ретроспективные исследования чреваты возникновением множества возможных систематических смещений. Наиболее существенными из них можно считать систематические ошибки, связанные с отбором участников исследования, и систематическую ошибку, возникающую при идентификации того или иного события [6, 7]. Тем не менее, именно такой дизайн обсервационных исследований в настоящее время распространен наиболее широко.
С момента регистрации апиксабана было проведено несколько наблюдательных ретроспективных исследований, оценивавших частоту различных нежелательных явлений на фоне его использования в условиях реальной клинической практики. Так, анализ, выполненный в США [8], включал данные о больных с ФП из четырех баз данных (MarketScan, PharMetrics, Optum и Humana). Исследователи отбирали пациентов, которым апиксабан или варфарин назначались с 01.01.2013 по 30.09.2015. В целом в исследование были включены 76 940 пациентов (38 470 в группе апиксабана и 38 470 в группе варфарина), и к настоящему моменту оно является крупнейшим ретроспективным анализом, проведенным в реальной клинической практике. Основные характеристики пациентов в сравниваемых группах были сопоставимыми (средний возраст - 71+12 лет; среднее значение по шкале CHA2DS2-VASc - 3,2+1,7, по шкале HAS-BLED - 2,6+1,3). Частота перенесенных инсультов и транзиторных ишемических атак (ТИА), указания на эпизоды кровоточивости в анамнезе и распространенность основных сопутствующих заболеваний (артериальная гипертензия, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность) также были сопоставимы в данных группах пациентов. В сравнении с популяцией РКИ ARISTOTLE в этом исследовании из реальной клинической практики риск развития тромбоэмболических осложнений по шкале CHADS2 и данные по анамнезу кровоточивости были схожими, при этом доля пациентов >75 лет была больше, так же как и доля женщин. Стандартная доза апиксабана (5,0 мг) была назначена 83,0% пациентов, сниженная (2,5 мг) - 17,0% больных.
Согласно результатам, полученным на основании статистической обработки полученного материала, частота тромбоэмболических осложнений составила 2,3 и 3,5 на 100 пациенто-лет для апиксабана и варфарина соответственно. В течение одного года с момента начала лечения частота инсультов и системных эмболий в группе апиксабана была, в сравнении с варфарином, достоверно ниже - на 33% [относительный риск (ОР) = 0,67; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,59-0,76; р<0,001]. Частота больших кровотечений для апиксабана и варфарина со-
Павлова Т.В., Дупляков Д.В. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРЯМЫХ ОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ У ПАЦИЕНТОВ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
ставила 4,5 и 7,5 на 100 пациенто-лет соответственно. Все показатели, характеризующие частоту возникновения кровоточивости различной локализации, также были достоверно ниже на фоне использования апиксабана: частота больших кровотечений - на 40% (0Р=0,60; 95% ДИ 0,54-0,65; р<0,001), внутричерепных кровотечений -на 36% (0Р0,64; 95% ДИ 0,50-0,80; р<0,001), кровотечений из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) - на 38% (0Р=0,62; 95% ДИ 0,55-0,71; р<0,001), кровотечений другой локализации - на 43% (0Р=0,57; 95% ДИ 0,50-0,65; р<0,001). Сходные результаты по эффективности и безопасности апиксабана и варфарина были получены и при анализе каждой из баз данных (MarketScan, PharMetrics, Optum и Humana) по отдельности, а также в подгруппах, выделенных в зависимости от назначенной дозы апиксабана, возраста пациентов, риска тромбоэмболических или геморрагических осложнений в соответствии со стратификацией по шкалам CHA2DS2-VASc и HAS-BLED.
Таким образом, результаты этого наблюдательного ретроспективного исследования подтвердили глобальные выводы РКИ ARISTOTLE о преимуществах апиксабана перед варфарином по эффективности и безопасности. Однако обращают на себя внимание данные, свидетельствующие о снижении частоты желудочно-кишечных кровотечений на 38% в группе апиксабана, в то время как в исследовании III фазы ARISTOTLE эти показатели в группах лечения апиксабаном и варфарином были сопоставимыми. Было ли это преимущество, установленное в реальной клинической практике, случайной находкой или отражением закономерности? С этой точки зрения интерес представляют результаты еще одного большого популяционного исследования, целенаправленно оценивавшего такой показатель безопасности, как кровотечения из ЖКТ на фоне применения различных П0АК.
N.S. Abraham и соавт. (2017) изучали в сравнительном аспекте безопасность различных П0АК в отношении развития желудочно-кишечных кровотечений и связь частоты последних с возрастом пациентов. По дизайну исследование было ретроспективным и содержало данные электронных баз OptumLabsDataWarehouse и MedicareAdvantage (США) [9]. Всего в анализ были включены 43 303 пациента с неклапанной ФП, которые получали П0АК с целью профилактики инсультов и системных эмболий с 01.10.2010 по 28.02.2015. Эдок-сабан за указанный период назначался крайне редко и, в итоге, был исключен из анализа. Всего было сформировано три когорты больных в зависимости от назначенного врачом лекарственного препарата (дабигатран, ривароксабан или апиксабан). В целом было проведено сравнение частоты развития желудочно-кишечных кровотечений на фоне использования ривароксабана и дабигатрана у 31 574 пациентов; апиксабана и дабига-трана - у 13 084 больных; апиксабана и ривароксабана -у 13 130 пациентов.
0сновные параметры, характеризующие пациентов (пол, возраст, раса, коморбидность, риск тромбоэмболических и геморрагических осложнений), были сопоставимы в анализируемых когортах лечения. Согласно
полученным результатам, апиксабан имел наиболее благоприятный профиль в отношении риска развития кровотечений из ЖКТ. Так, в сравнении с дабигатраном ОР их возникновения составил 0,39 при 95% ДИ 0,27-0,58 (р<0,001), а при сопоставлении с ривароксабаном - ОР достигал 0,33 при ДИ 0,22-0,49 (р<0,001). Во всех группах лечения частота развития кровотечений из ЖКТ у пожилых пациентов (>75 лет) была выше, чем у молодых, при этом апиксабан ассоциировался с более низким риском развития ЖК-кровотечений у пациентов данной возрастной группы в сравнении с дабигатраном (0Р=0,45; 95% ДИ 0,29-0,71; р<0,001) или ривароксабаном (0Р=0,39; 95% ДИ 0,25-0,61; р<0,001). Среднее время возникновения ЖК-кровотечения составило <90 сут от момента начала терапии для апиксабана и ривароксабана и <120 сут для дабигатрана.
Несмотря на статистическую достоверность основных результатов, при обсуждении полученных данных авторы указывают на то, что ретроспективный дизайн выполненного ими исследования сопровождался определенными ограничениями: архивные данные, использовавшиеся при формировании когорт лечения, могли содержать неточности; на основании параметров, внесенных в базы данных, не представлялось возможным достоверно оценить исходный риск возникновения кровотечения из ЖКТ. Кроме того, у исследователей не было возможности контролировать безрецептурное использование ацетилсалициловой кислоты, нестероидных противовоспалительных препаратов и ингибиторов протонного насоса. Все эти ограничения, согласно заключению авторов, потенциально могли сопровождаться возникновением систематической ошибки.
Тем не менее полученные результаты представляют несомненный интерес и позволяют предположить определенные преимущества апиксабана по частоте развития кровотечений из ЖКТ в сравнении с другими ПОАК, в том числе у пожилых пациентов. Тем не менее, практическим врачам необходимо помнить, что, согласно действующей инструкции по применению апиксабана, у пациентов 80 лет и старше требуется снижение стандартной дозы (5 мг 2 раза в сутки) до 2,5 мг 2 раза в сутки, если масса тела менее 60 кг и/или у него есть нарушение фильтрационной функции почек (уровень креатинина >1,5 мг/дл, или >132,68 мкмоль/л).
Лечение пациентов старших возрастных групп требует от врача учета множества различных факторов - характера сопутствующей патологии; одновременного приема нескольких лекарственных препаратов, которые могут как потенцировать, так и ингибировать действие друг друга; функциональной сохранности печени и почек, участвующих в метаболизме медикаментозных средств. Согласно данным Канадского института здоровья (2012), мужчины и женщины, достигшие возраста 65 лет и старше, принимают пять или более препаратов в 44% и 57% случаев соответственно, а в 12% случаев - 10 и более препаратов [10]. У пожилых пациентов весьма вероятным является развитие когнитивных нарушений, которые оказывают влияние на приверженность к лечению и, следователь-
но, эффективность и безопасность проводимой терапии. Именно поэтому у них проблемы безопасности антикоагу-лянтной терапии являются приоритетными.
В последнее время гериатрическая медицина быстро развивается как самостоятельная дисциплина. Это связано со значительным увеличением ожидаемой продолжительности жизни. Согласно докладу Генерального секретаря ООН «Изменение возрастной структуры населения и устойчивое развитие» (апрель 2017 г.), в Европе к 2015 г. люди в возрасте 65 лет и старше составляли 18% населения [11]. Жители стран Северной Америки на настоящий момент несколько моложе: там этот показатель составил 15%. «Демографические прогнозы на ближайшие несколько десятилетий свидетельствуют о том, что положение в этих двух регионах не изменится: доля пожилых людей в 2050 году предположительно составит около 23% в Северной Америке и 28% в Европе», - отмечается в докладе Генерального секретаря ООН.
Учитывая современные демографические тенденции, профессиональные сообщества многих стран стали разрабатывать стратегии для более безопасного назначения лекарств у пожилых пациентов. Например, в Германии в 2008 г. была предложена система FORTA (FitfORTheAged), которая в настоящее время объединяет экспертов международного уровня, предлагающих определенные принципы проведения лекарственной терапии в зависимости от возраста пациентов. Целью системы FORTA является индивидуализация лечения на основании клинических характеристик больного с учетом возможных ошибок при использовании лекарственных средств, наиболее часто назначаемых пожилым пациентам [12, 13]. В зависимости от того, насколько тот или иной препарат подходит для применения у пожилых, выделено несколько классов [14].
Класс А (А^о1|^е1у) - обязательный (рекомендуемый) препарат, четкое преимущество при определении соотношения эффективность/безопасность является доказанным у пожилых пациентов при данном показании.
Класс В (В-епеАа'а1) - препараты с доказанной или очевидной эффективностью у пожилых людей, но имеющие некоторые ограничения при оценке эффективности или безопасности.
Класс С (С-агеМ) - препараты с сомнительным профилем эффективности/безопасности, их следует избегать или исключать из листа назначения при наличии слишком большого числа лекарств из-за отсутствия преимуществ или возможных побочных эффектов; рекомендовано рассмотреть/найти альтернативу.
Класс Б ф-оп^) - препараты, назначения которых следует избегать у пожилых, в первую очередь исключать из листа назначений, рассмотреть/найти альтернативу.
Недавно к списку препаратов, часто назначаемых у пожилых лиц, были добавлены антикоагулянты, включение которых было обусловлено не только их широким применением, но и потенциальной опасностью. Основные положения особенностей применения анти-
коагулянтов представлены в консенсусном документе OAC-FORTA 2016 [15]:
■ целесообразность длительного применения антикоагулянтов в пожилом возрасте при ФП до сих пор окончательно не определена;
■ используя структурированный всесторонний поиск литературы и метод Дельфи (Delphi), междисциплинарная группа экспертов оценила возможность применения пероральных антикоагулянтов для долгосрочного лечения при ФП у пожилых людей в отношении эффективности, переносимости и безопасности;
■ у пожилых людей прямые пероральные антикоагулянты и варфарин считаются полезными или очень полезными, в то время как используемые в некоторых регионах старые антагонисты витамина К следует использовать с осторожностью, поскольку отсутствует доказанное обоснование их применения;
■ доказательная база для применения препаратов этой группы у пожилых людей в отношении гериатрических синдромов очень ограничена.
Учитывая вышеизложенное, совет, включавший 10 экспертов, рассмотрел доступные данные по эффективности и безопасности восьми оральных антикоагулянтов, использующихся в Европе, и принял документ, в котором присвоил каждому из препаратов тот или иной класс FORTA в соответствии с рассмотренной информацией (см. таблицу).
Согласно мнению экспертов, у пожилых пациентов следует избегать назначения таких представителей антагонистов витамина К, как фенпрокумон (применяется только в Германии), флюиндион и аценокумарол (используются в основном во Франции). Эти препараты вошли в класс FORTA-С, и эксперты рекомендовали пересмотреть отношение к их использованию у пожилых людей вследствие отсутствия исследований, соответствующих требованиям современной доказательной медицины. Варфарин и все ПОАК были классифицированы как полезные или очень полезные для пожилых пациентов (классы FORTA-A или -B). Согласно мнению экспертов, участвовавших в принятии решения, апиксабан имеет наилучший профиль безопасности среди всех ПОАК. Однако в за-
Класс FORTA для пероральных антикоагулянтов у пожилых при ФП
Препарат Класс FORTA
Аценокумарол С
Флюиндион С
Фенпрокумон С
Варфарин В
Дабигатран низкая доза В
Дабигатран высокая доза В
Эдоксабан высокая доза (А) В
Ривароксабан В
Апиксабан А
Павлова Т.В., Дупляков Д.В. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРЯМЫХ ОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ У ПАЦИЕНТОВ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
ключение авторы упоминают о том, что между классами FORTA-А и FORTA-В нет четко установленных различий по преимуществам и недостаткам препаратов.
Таким образом, в настоящее время продолжается активное изучение эффективности и безопасности прямых оральных антикоагулянтов у пациентов с ФП в реальной клинической практике. Несмотря на определенные ограничения, ретроспективные наблюдательные исследования расширяют наши представления о возможности использования данных препаратов в реальной популяции
больных с ФП, а также в отдельных группах пациентов. Консенсусный документ OAC-FORTA 2016, разработанный советом экспертов и классифицирующий ПОАК по степени необходимости их использования у пожилых пациентов, считает апиксабан наиболее безопасным у пожилых среди всех ПОАК. Представляется целесообразным проведение проспективных наблюдательных исследований, дизайн которых будет соответствовать принципам современной доказательной медицины с целью оценки эффективности и безопасности ПОАК в реальной клинической практике.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Павлова Татьяна Валентиновна - доктор медицинских наук, профессор кафедры кардиологии и кардиохирургии Института профессионального образования ФГБ0У В0 «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России
Дупляков Дмитрий Викторович - доктор медицинских наук, и.о. главного врача ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер», профессор кафедры кардиологии и кардиохирургии Института профессионального образования ФГБ0У В0 «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Colilla S., Crow A., Petkun W. et al. Estimates of current and future incidence and prevalence of atrial fibrillation in the U.S. adult population // Am. J. Cardiol. 2013. Vol. 112. P. 1142-1147.
2. Wolf P.A., Abbott R.D., Kannel W.B. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study // Stroke. 1991. Vol. 22. P. 983-988.
3. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation // Ann. Intern. Med. 2007. Vol. 146. P. 857-867.
4. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J. et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365. P. 981-992.
5. Bristol-Meyers Squibb Company and Pfizer Inc. Eliquis (apixaban) U. S. Full Prescribing Information. URL: http:// packageinserts.bms.com/pi/pi_eliquis. pdf. (date of access: 29.01.2017)
6. Бубнова М.Г., Бутина Е.К., Выгодин В.А. и др. Основы доказательной медицины. М., 2010. 130 с.
7. Котельников Г.П., Шпигель А.С. Доказательная медицина. Научно обоснованная медицинская практика. М., 2012. 242 с.
8. Li X.S., Deitelzweig S., Keshishian A., Hamilton M. et al. Effectiveness and safety of apixaban versus warfarin in non-valvular atrial fibrillation patients in «real-world» clinical practice. A propensity-matched analysis of 76,940 patients // Thromb. Haemost. 2017. Vol. 117, N 6. P. 1072-1082.
9. Abraham N.S., Noseworthy P.A., Yao X., Sangaralingham L.R. et al. Gastrointestinal safety of direct oral anticoagulants: a Large Population-Based Study // Gastroenterology. 2017. Vol. 152, N 5. P. 1014-1022.
10. Canadian Institute for Health Information. Drug Use among Seniors on Public Drug Programs in Canada, 2012; revised 2014. Ottawa : CIHI, 2014.
11. Доклад 00Н об изменении возрастной структуры мирового населения. URL: http://www.unrussia.ru/ru/un-in-russia.
12. Wehling M. Drug therapy in the elderly: too much or too little, what to do? A new assessment system: fit for the aged (FORTA) [in German] // Dtsch. Med. Wochenschr. 2008. Vol. 133. P. 2289-2291.
13. Wehling M. Multimorbidity and polypharmacy: how to reduce the harmful drug load and yet add needed drugs in the elderly? Proposal of a new drug classification: fit for the aged // J. Am. Geriatr. Soc. 2009. Vol. 57. P. 560-561.
14. Kuhn-Thiel A.M., Weis C., Wehling M. FORTA authors/expert panel members. Consensus validation of the FORTA (Fit fOR The Aged) List: a clinical tool for increasing the appropriateness of pharmacotherapy in the elderly // Drugs Aging. 2014. Vol. 31, N 2. P. 131-140. doi: 10.1007/s40266-013-0146-0.
15. Wehling M., Collins R., Gil V.M., Hanon O. et al. Appropriateness of oral anticoagulants for the long-term treatment of atrial fibrillation in older people. Results of an Evidence-Based Review and International Consensus Validation Process (OAC-FORTA 2016) // Drugs Aging. 2017 May 10. doi: 10.1007/ s40266-017-0466-6.
