CC BY
107Приверженность к лечению пероральными антикоагулянтами у пациентов
и 1 ^ и и
с неклапаннои фибрилляцией предсердии в реальной клиническои практике
Н.М. Воробьева, Ю.А. Карпов
В статье рассмотрены результаты наблюдательных исследований по оценке приверженности к лечению пероральными антикоагулянтами в реальной клинической практике у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Наиболее благоприятный профиль приверженности к лечению отмечен для апиксабана, приверженность к лечению которым была либо несколько выше, либо сопоставима с таковой для ривароксабана и варфарина и при этом выше, чем для дабигатрана. Также было выявлено, что приверженность к лечению антикоагулянтами возрастала по мере увеличения риска инсульта, а неприверженность (прерывание антикоагулянтной терапии по инициативе пациента) не оказывала влияния на риск инсульта только у пациентов с суммой баллов по СНА^Б^АБс 0-1, тогда как у пациентов с суммой баллов по СНА^Б^АБс >2 она сопровождалась повышением риска инсульта, причем риск инсульта возрастал по мере увеличения периода прерывания лечения антикоагулянтами.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, пероральные антикоагулянты, приверженность, апиксабан, дабигат-ран, ривароксабан, варфарин.
В рандомизированных клинических исследованиях было доказано, что пероральные антикоагулянты эффективно снижают риск кардиоэмболического инсульта и системных эмболий у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП). В течение нескольких десятилетий с этой целью использовали антагонисты витамина К (АВК), самым известным и наиболее хорошо изученным представителем которых является варфарин. При несомненной эффективности в отношении профилактики инсульта и системных эмболий АВК имеют некоторые особенности, затрудняющие их широкое применение в повседневной клинической практике. Таковыми являются медленное начало/прекращение действия, необходимость подбора дозы индивидуально каждому пациенту, узкое терапевтическое окно, потребность в регулярном лабораторном контроле уровня антикоагуляции, множественные пищевые и лекарственные взаимодействия, а также генетически обусловленная повышенная чувствительность к варфарину. Связанные с этим трудности при лечении пациентов с ФП приводят к снижению приверженности к приему антикоагулянтов и
Наталья Михайловна Воробьева - докт. мед. наук, ст. науч. сотр. лаборатории сердечно-сосудистого старения Российского геронтологического научно-клинического центра ФГБОУ ВО "Российский научно-исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва.
Юрий Александрович Карпов - профессор, рук. отдела ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ "НМИЦ кардиологии" МЗ РФ, Москва.
Контактная информация: Воробьева Наталья Михайловна, natalyavorobjeva@mail.ru
нередко к прекращению антикоагулянтнои терапии по инициативе пациента.
Появившиеся в последние годы новые, или прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), к которым относят да-бигатран, ривароксабан и апиксабан, выгодно отличаются от АВК по ряду характеристик (быстрое начало/прекращение действия, назначение в фиксированных дозах, отсутствие необходимости в рутинном лабораторном контроле и взаимодействия с пищевыми продуктами, значительно меньшее число лекарственных взаимодействий, меньшая опасность внутричерепных кровотечений) и более удобны в применении. Исходя из этого, разумно предположить, что удобство и простота использования ПОАК могут способствовать повышению приверженности к антикоагулянт-ной терапии.
Преждевременное прекращение лечения варфарином являлось распространенной проблемой в многочисленных клинических исследованиях, которая, похоже, не миновала и ПОАК [1]. Как показали результаты рандомизированных исследований ROCKET AF и ARISTOTLE, у пациентов с неклапанной ФП приверженность к лечению ривароксабаном и апиксабаном на протяжении 2 лет была сопоставима с таковой для варфарина (76-78%), в то время как терапия дабигатраном в исследовании RE-LY ассоциировалась с более низкой приверженностью в сравнении с варфарином (79 против 83%) [2-4]. Важен тот факт, что в рандомизированных клинических исследованиях пациенты, получавшие как варфарин, так и ПОАК, были тщательно отобраны и находились под постоянным наблюдением врачей с частыми визитами в клинику в соответствии с протоколами исследований [2-5]. Подобный мониторинг должен был обеспе-
Таблица 1. Основные характеристики пациентов с неклапанной ФП в исследовании X. Yao et al. [16]
Показатель Апиксабан (n = 3900; 6,0%) Дабигатран (n = 10 235; 15,8%) Ривароксабан (n = 12 336; 19,1%) Варфарин (n = 38 190; 59,1%) Всего (n = 64 661)
Возраст, годы (Ме (IQR)) 72(64-80) 69 (60-77) 70 (62-78) 75(67-81) 73 (64-80)
Мужской пол, % 54,8 61,9 58,8 53,9 56,2
Сумма баллов по сна^82^а8с, %
0-1 10,8 18,0 15,0 6,8 10,4
2-3 31,8 35,3 34,9 25,7 29,3
4 22,4 19,7 20,6 21,8 21,3
>5 34,9 27,0 29,5 45,8 39,0
HAS-BLED >3 баллов, % 43,8 37,5 40,0 53,5 47,8
ХСН, % 28,5 24,0 25,6 38,9 33,4
АГ, % 85,2 82,2 82,8 86,7 85,1
СД, % 33,9 31,6 31,7 38,4 35,8
Инсульт/ТИА, % 12,8 11,6 11,0 16,4 14,4
Сосудистое заболевание, % 48,9 43,8 44,8 55,2 51,0
Заболевание почек, % 17,4 11,7 14,3 26,5 21,3
Заболевание печени, % 3,6 3,3 3,7 4,3 4,0
Большое кровотечение или предрасположенность к кровотечениям, % 11,8 10,7 11,3 18,4 15,4
Обозначения: АГ - артериальная гипертония, СД - сахарный диабет, ТИА - транзиторная ишемическая атака, ХСН - хроническая сердечная недостаточность, ЮЯ - интерквартильный размах, Ме - медиана.
чить необходимые условия для хорошей приверженности к лечению.
Дальнейшее изучение ПОАК проводится в многочисленных пострегистрационных исследованиях, среди которых наибольшее значение в настоящее время придают так называемым исследованиям реальной клинической практики (РКП). К ним относят неинтервенционные исследования с проспективным дизайном, разнообразные регистры, наблюдательные исследования безопасности (PASS (post authorization safety study)) и ретроспективные анализы различных баз данных пациентов (государственных реестров, страховых компаний). Кроме оценки эффективности и безопасности антикоагулянтов предметом изучения в исследованиях РКП также являются различные аспекты соблюдения пациентом режима приема препаратов.
Необходимо отметить, что в условиях РКП тщательное наблюдение за пациентами, получающими ПОАК, не является распространенным подходом, тогда как пациенты, леченные варфарином, имеют возможность регулярно контактировать с врачами в связи с необходимостью контролировать международное нормализованное отношение (МНО). Поэтому в исследованиях РКП различия в приверженности к лечению ПОАК и варфарином могут быть более значительными, чем в рандомизированных исследованиях.
В наблюдательных исследованиях РКП выявлены разнородные (39-84%) показатели приверженности к лечению варфарином у пациентов с ФП в течение 1 года [6-10]. Сле-
дует отметить, что в этих работах использовали различные методы анализа приверженности, что могло приводить к недооценке или переоценке истинной приверженности к лечению варфарином [6-10]. В первых исследованиях приверженности к терапии ривароксабаном и дабигатраном в условиях РКП ее показатели составили 63-86% в 1-й год лечения [10-15], причем в некоторых из них она оказалась выше, чем для варфарина [10, 14, 15]. Прямого сравнения приверженности к терапии различными ПОАК в рамках рандомизированных клинических исследований до сих пор не проводилось, однако такое сравнение было выполнено в исследованиях РКП, которые и будут рассмотрены в настоящем обзоре.
В 2016 г. были опубликованы результаты крупного ретроспективного когортного исследования X. Yao et al., в которое был включен 64 661 пациент из американской страховой базы данных Optum Labs Data Warehouse, начавший прием пероральных антикоагулянтов в период между 1 ноября 2010 г. и 31 декабря 2014 г. [16]. Большинство пациентов (59,1%) принимали варфарин, 6,0% - апикса-бан, 15,8% - дабигатран и 19,1% - ривароксабан. Медиана возраста составила 73 года, доля мужчин - 56%. Почти 90% пациентов имели высокий риск инсульта (>2 баллов по шкале CHA2DS2-VASc) и примерно половина - высокий риск кровотечения (>3 баллов по шкале HAS-BLED) (табл. 1). Медиана срока наблюдения составила 1,1 года (интерквар-тильный размах 0,5-2,0 года). Для оценки приверженности
с
Таблица 2. Частота (в %) полной приверженности к лечению пероральными антикоагулянтами (РЭС >80%) в зависимости от риска инсульта по шкале СНА2082^А8с в исследовании X. Yao et э1. [16]
Пациенты Апиксабан Дабигатран Ривароксабан Все ПОАК Варфарин
Все пациенты 52,1 45,9 47,6 47,5 38,7
Сумма баллов по CHA2DS2-VASc
0-1 40,6 28,6 30,8 40,8 25,2
2-3 51,9 46,9 48,8 48,3 37,3
>4 54,1 48,7 50,1 50,1 42,0
Примечание. р < 0,001 при сравнении всех ПОАК с варфарином.
к лечению вычисляли пропорцию дней приема препарата (proportion of days covered, PDC), которую определяли как число дней, когда пациент принимал препарат, деленное на общее количество дней в оцениваемом периоде и умноженное на 100%. При значениях PDC >80% приверженность считали полной.
В этом исследовании приверженность к лечению антикоагулянтами оказалась невысокой как среди пациентов, получавших ПОАК, так и у леченных варфарином. Полная приверженность к лечению (PDC >80%) была выявлена менее чем у половины пациентов, принимавших ПОАК (47,5%), и лишь у 40,2% больных, получавших варфарин (р < 0,001). Для ПОАК наиболее высокая частота полной приверженности была отмечена в группе апиксабана (61,9%), в группах ривароксабана и дабигатрана этот показатель составил 50,5 и 38,5% соответственно.
Полная приверженность к лечению антикоагулянтами возрастала по мере увеличения риска инсульта (табл. 2) и в целом составила 30,5% у пациентов с количеством баллов по шкале CHA2DS2-VASc 0-1, 43,4% - у пациентов с количеством баллов по CHA2DS2-VASc 2-3 и 45,3% - у больных с количеством баллов по CHA2DS2-VASc >4. Поскольку при оценке приверженности учитывали не только пропуски приема препаратов, но и случаи прекращения лечения по инициативе пациента более чем на 1 нед, то рассчитывали такой показатель, как предсказанная вероятность полной приверженности (ПВПП) (прогнозируемая приверженность к лечению при условии, что все пациенты соблюдают предписанный режим приема антикоагулянтов, т.е. отсутствуют случаи самовольного прерывания лечения). Таким образом, после внесения в анализ поправки на пациентов, нарушавших режим приема антикоагулянтов, показатели приверженности к лечению оказались самыми высокими в группе апиксабана (ПВПП 52,1%; 95% доверительный интервал (ДИ) 50,3-53,9%), несколько ниже - в группах рива-роксабана (ПВПП 47,6%; 95% ДИ 46,6-48,7%) и дабигатра-на (ПВПП 45,9%; 95% ДИ 44,8-47,1%) и наименьшими - в группе варфарина (ПВПП 38,7%; 95% ДИ 38,1-39,3%). Вне зависимости от риска инсульта у пациентов, получавших терапию варфарином, наблюдалась статистически значимо более низкая приверженность к лечению по сравнению с пациентами, которые принимали ПОАК (см. табл. 2).
За период наблюдения ишемический инсульт или системная эмболия возникли у 1150 пациентов. При этом заболеваемость составила 1,32 на 100 пациентов-лет у всех пациентов, 0,33 - у больных с низким риском инсульта (0-1 балл по СНДДО^УДЗс), 0,72 - у больных с количеством баллов по СНД^82-УД8с 2-3 и 1,82 - у больных с количеством баллов по СНДДО^УДЗс >4.
По результатам анализа было выявлено, что неприверженность к лечению (прекращение приема антикоагулянтов по инициативе пациента) не оказывала влияния на риск инсульта только у пациентов с количеством баллов по СНДДО^УДЗс 0-1, при этом отсутствие антикоагулянтной терапии в течение >3 мес ассоциировалось со значительно меньшим риском кровотечений, чем у пациентов, продолжавших антикоагулянтную терапию. Напротив, у пациентов с суммой баллов по шкале СНДДО^УДЗс >2 неприверженность к лечению антикоагулянтами сопровождалась увеличением риска инсульта. Так, у пациентов с количеством баллов по СНДДО^УДЗс 2-3 риск инсульта возрастал более чем в 2 раза при отсутствии приема антикоагулянтов в течение >6 мес в сравнении с прерыванием лечения менее чем на 1 нед (относительный риск (ОР) 2,73; 95% ДИ 1,76-4,23). У пациентов с количеством баллов по СНДДО^УДЗс >4 эти различия оказались более выраженными: ОР составил 1,96 (95% ДИ 1,48-2,60) для прерывания лечения на 1-3 мес, 2,64 (95% ДИ 1,93-3,61) - для прерывания лечения на 3-6 мес и 3,66 (95% ДИ 2,68-5,01) - для отсутствия анти-коагулянтной терапии в течение >6 мес.
Таким образом, в исследовании X. Yao et приверженность к лечению антикоагулянтами у пациентов с ФП в целом оказалась невысокой, но была выше у пациентов, принимавших ПОАК, чем у леченных варфарином. Среди ПОАК наилучшая приверженность отмечалась для апиксабана. Также было установлено, что приверженность к лечению наиболее важна для пациентов с высоким риском инсульта (>2 баллов по СНД^32-УДЗс), тогда как у больных с низким его риском (0-1 балл по СНД^32-УДЗс) потенциальная выгода антикоагулянтной терапии не всегда превосходит риск кровотечения.
В шведское проспективное когортное исследование Т. Forslund et al. был включен 17 741 пациент с неклапанной ФП и количеством баллов по шкале СНДДО^УДЗс 2-9, который в период с апреля 2011 г. по декабрь 2014 г. впервые
Л
Таблица 3. Основные характеристики пациентов с неклапанной ФП в исследовании Т. Forslund в! а1. [17]
Показатель Варфарин Дабигатран Ривароксабан Апиксабан
Количество пациентов*, абс. 9969 2701 2074 1352
Средний возраст, годы 76,3 73,8 75,6 76,1
Средний балл по шкале CHA2DS2-VASc 3,67 3,49 3,69 3,74
Злокачественное новообразование, % 27,7 25,0 23,8 24,9
Деменция, % 4,3 3,1 4,6 3,9
Злоупотребление алкоголем, % 3,2 3,4 3,6 2,7
Анемия, % 13,0 9,8 11,0 12,6
ВТЭО, % 9,4 8,4 12,2 8,2
Заболевания почек, % 7,1 2,4 3,1 4,5
Заболевания печени, % 1,6 1,7 1,6 1,3
Ожирение, % 4,6 5,8 5,2 4,5
ХОБЛ/эмфизема, % 10,5 9,1 10,1 10,1
Желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, % 1,4 1,1 1,4 1,7
Внутричерепное кровотечение в анамнезе, % 2,9 3,4 3,8 3,0
Любое серьезное кровотечение в анамнезе, % 8,9 9,4 10,8 9,9
Частые падения (>2 эпизодов), % 15,4 15,6 17,3 15,9
* Оценивали 20 636 назначений пероральных антикоагулянтов у 17 741 пациента (включая пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту, характеристики которых в таблице не представлены). Обозначения: ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения, ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких.
начал терапию варфарином, дабигатраном, ривароксаба-ном, апиксабаном или низкими дозами ацетилсалициловой кислоты [17]. Пероральные антикоагулянты принимали в общей сложности 14 426 человек, причем при переключении с приема одного препарата на другой пациента повторно включали в исследование как новый случай.
Основные характеристики пациентов, принимавших варфарин, ривароксабан или апиксабан, были сопоставимы, тогда как пациенты, получавшие дабигатран, оказались несколько моложе, имели более низкий риск инсульта по шкале CHA2DS2-VASc и меньшую распространенность сосудистой патологии и болезней почек (табл. 3). Нельзя исключить, что эти особенности могли повлиять на результаты исследования, поскольку у пожилых пациентов со сниженной функцией почек возможны проблемы, связанные с накоплением препарата в крови из-за уменьшения скорости его выведения, однако число таких пациентов в группе дабигатрана оказалось меньше, чем в группах, принимавших другие антикоагулянты.
Доля больных, продемонстрировавших полную приверженность ^С >80%) к лечению любым ПОАК, составила 88,2% (95% ДИ 87,5-88,9%) после 1-го года и 82,9% (95% ДИ 81,8-83,9%) после 2 лет терапии (рис. 1). После 1-го года показатели полной приверженности составили 85,0% (95% ДИ 84,2-85,9%) для варфарина, 85,9% (95% ДИ 81,8-90,1%) для апиксабана, 74,4% (95% ДИ 72,3-76,5%) для дабигатрана и 77,4% (95% ДИ 74,6-80,2%) для рива-роксабана. Результаты многофакторного анализа подтвердили значительно более высокую приверженность к
лечению варфарином и апиксабаном, чем дабигатраном и ривароксабаном (табл. 4). Показатель полной приверженности превысил 90% для всех ПОАК и при этом оказался значительно выше для ривароксабана в сравнении с дабигатраном (р < 0,001), но не с апиксабаном (р = 0,14).
По сравнению с исследованием X. Yao в! а1. в этой работе приверженность к антикоагулянтной терапии была существенно выше, особенно в 1-й год лечения, при этом приверженность к лечению варфарином и апиксабаном
£ 50 -и
§ 40 -
1 30 "
£ 20т
I 10 -
с- _I_I_I_I_I
0 6 12 18 24 30
Срок наблюдения, мес
Любой антикоагулянт — Апиксабан Варфарин — Ривароксабан — Дабигатран
Рис. 1. Приверженность к лечению пероральными антикоагулянтами у пациентов с неклапанной ФП и количеством баллов по шкале CHA2DS2-VASc 2-9 (оценивали 16 096 назначений пероральных антикоагулянтов у 14 426 пациентов) в исследовании Т. Forslund а1. [17].
с
Таблица 4. Оценка отношения шансов полной приверженности (PDC >80%) к лечению в течение 12 мес у пациентов с неклапанной ФП и количеством баллов по CHA2DS2VASc 2-9, начавших терапию варфарином (n = 7452), дабигатра-ном (n = 1778), ривароксабаном (n = 925) или апиксабаном (n = 289)*, в исследовании T Forslund et al. [17]
Препараты сравнения ОШ 95% ДИ р
Варфарин против апиксабана 0,88 0,62-1,25 0,47
Варфарин против дабигатрана 1,81 1,57-2,10 <0,0001
Варфарин против ривароксабана 1,50 1,24-1,81 <0,0001
Апиксабан против дабигатрана 2,07 1,45-2,94 <0,0001
Апиксабан против ривароксабана 1,71 1,18-2,47 0,004
Ривароксабан против дабигатрана 1,21 1,00-1,46 0,053
* Оценивали 10 444 назначения пероральных антикоагулянтов у 9710 пациентов. Обозначения: ОШ - отношение шансов.
Таблица 5. Полная приверженность (PDC >0,80) к лечению различными ПОАК в зависимости от риска инсульта по шкале CHA2DS2-VASc в исследовании J.D. Brown et al. [20]
Срок наблюдения, пациенты Среднее значение PDC
ривароксабан дабигатран апиксабан
3 мес
все пациенты 0,86 0,83 0,85
сумма баллов по CHA2DS2-VASc
0 0,79 0,77 0,77
1 0,81 0,79 0,85
2 или 3 0,89 0,86 0,86
>4 0,90 0,87 0,88
6 мес
все пациенты 0,79 0,75 0,79
сумма баллов по CHA2DS2-VASc
0 0,68 0,63 0,70
1 0,72 0,70 0,77
2 или 3 0,82 0,79 0,80
>4 0,84 0,80 0,81
9 мес
все пациенты 0,74 0,71 0,74
сумма баллов по CHA2DS2-VASc
0 0,64 0,56 0,59
1 0,65 0,63 0,74
2 или 3 0,78 0,76 0,76
>4 0,80 0,77 0,74
оказалась выше, чем к лечению ривароксабаном и дабигат-раном [16, 17]. Выявление более высокой приверженности к лечению варфарином, а не дабигатраном вполне согласуется с результатами исследования ЯЕ^, но не с данными наблюдательных исследований, выполненных в США [4, 10]. Приверженность к лечению варфарином также ока-
залась выше, чем к терапии ривароксабаном; эта находка отличается от результатов ROCKET AF и американских наблюдательных исследований [2, 14, 15]. Исследователи объясняют это более высокими значениями показателя TTR (time in therapeutic range - время пребывания значений МНО в пределах терапевтического диапазона) при лечении варфарином в Швеции, чем в исследовании ROCKET AF в целом, а также трудностями, связанными с корректной оценкой приверженности к лечению варфарином из-за отсутствия результатов измерения МНО в наблюдательных исследованиях [6, 14, 15, 18, 19]. Приверженность к лечению варфарином и апиксабаном в данной работе была сопоставима, что соответствует результатам исследования ARISTOTLE [3].
Цель еще одного наблюдательного когортного исследования, выполненного J.D. Brown et al., заключалась в оценке приверженности к лечению у пациентов с неклапанной ФП, ранее не получавших антикоагулянты [20]. В период между 1 января и 30 сентября 2013 г. в него было включено 5223 пациента в возрасте >18 лет с недавно (не более 30 дней на момент включения) диагностированной ФП, которые начали принимать ривароксабан (n = 3455), дабигатран (n = 1264) или апиксабан (n = 504). Меньшее число пациентов в группе апиксабана связано с тем, что этот препарат стал доступным для практического здравоохранения только в конце 2012 г. Пациенты трех групп были сопоставимы по всем основным характеристикам, включая риск инсульта по шкале CHA2DS2-VASc и риск кровотечения по шкале HAS-BLED. Приверженность оценивали через 3, 6 и 9 мес от начала терапии ПОАК. Как и в других работах, для оценки приверженности к лечению вычисляли PDC, но результат представляли не в процентах, а в долях от единицы. Помимо этого учитывали количество переключений на прием другого ПОАК и перерывов в лечении, а также анализировали факторы, ассоциированные с высокой приверженностью (PDC >0,80), с использованием логистической регрессионной модели. В отличие от рассмотренных выше исследований в данной работе не участвовали пациенты, леченные варфарином.
По результатам этого исследования, для апиксабана и ривароксабана отмечался более благоприятный профиль приверженности к лечению, чем для дабигатрана. Так, через 3, 6 и 9 мес наблюдения в группе дабигатрана была выявлена более низкая частота полной приверженности к лечению (PDC 0,77; 0,67 и 0,62 соответственно), чем в группах ривароксабана (PDC 0,84; 0,75 и 0,70 соответственно; р < 0,001) и апиксабана (PDC 0,82; 0,75 и 0,71 соответственно; р < 0,001). Количество пациентов, которые переключились на прием другого ПОАК или антиагрегантов, также оказалось почти в 2 раза выше в группе дабигатрана. Через 9 мес доля пациентов с полной приверженностью к лечению (PDC >0,80) составила 56,8% в группе апиксабана, 55,0% - в группе ривароксабана и только 46,7% - в
группе дабигатрана (р < 0,001). Как и в других работах, приверженность к лечению ПОАК возрастала с увеличением риска инсульта (табл. 5). В многофакторном анализе было установлено, что пожилой возраст, наличие артериальной гипертонии и сахарного диабета ассоциировались с более высокой приверженностью к лечению ПОАК.
В 2015 г. были представлены результаты небольшого шведского проспективного когортного исследования, выполненного F. Al-Khalili et al., в котором сравнивали приверженность к лечению ривароксабаном и апиксабаном [21]. В исследование было включено 593 пациента в возрасте 36-95 лет (50% женщин; средний возраст 73 года), из них 245 человек принимали апиксабан, 248 - ривароксабан (группы не различались по возрасту и полу). Срок наблюдения составил 313 (94- 820) дней в группе апиксабана и 449 (95-908) дней - в группе ривароксабана (р = 0,16), в течение которого полная приверженность к лечению (PDC >80%) была достигнута у 97% пациентов, получавших апи-ксабан, и у 96% пациентов, получавших ривароксабан. Таким образом, для апиксабана и ривароксабана была продемонстрирована одинаково высокая приверженность к лечению в условиях РКП.
В другом исследовании F. Al-Khalili et al. сравнивали частоту прекращения антикоагулянтной терапии у пациентов с неклапанной ФП, которые принимали дабигатран (n = 233), ривароксабан (n = 282) или апиксабан (n = 251) в течение 1-2 лет [22]. Группы были сопоставимы по возрасту, полу, состоянию функции почек, количеству баллов по шкалам HAS-BLED и CHA2DS2-VASc. Частота прекращения лечения оказалась ниже для апиксабана (10%), чем для дабигатрана (30%) или ривароксабана (24%; p < 0,001 для обоих препаратов).
В исследовании J.G. Andrade et al. по изучению предпочтений врачей в отношении пероральных антикоагулянтов приняли участие 178 врачей (101 врач общей практики/семейный врач, 41 кардиолог, 36 терапевтов), которые в общей сложности курировали 32 686 пациентов с неклапанной ФП [23]. При этом кардиологи и терапевты наблюдали 3/4 всех пациентов (24 273 против 8413 пациентов, леченных врачами общей практики/семейными врачами, или 315 пациентов на 1 врача-специалиста против 83 на 1 врача общей практики/семейного врача). Профилактика инсульта при ФП составляла основную долю в структуре клинической практики врачей (16% в целом; 11% - врачи общей практики/семейные врачи, 22% - специалисты). У большей части пациентов была длительно существующая ФП, и они продолжали прием антикоагулянтов, назначенных ранее (69%; 73% - врачи общей практики/семейные врачи и 68% - специалисты), т.е. у врачей не было необходимости в выборе антикоагулянта для этих пациентов.
Когда врачам предложили выбрать антикоагулянт только на основе его характеристик (ослепление по действующему веществу), то большинство (61%) выбрали апиксабан
сб О.
I
100
80
60
40
20
10 29
61
I
9 12
12
44
23
18
36
31
15
Ни один I Дабигатран Варфарин
■ Ривароксабан ■Апиксабан
Рис. 2. Результаты опроса врачей относительно их предпочтений в выборе пероральных антикоагулянтов при ФП в исследовании J.G. Andrade et al. [23]. I - выбор по характеристикам препарата (ослепление по действующему веществу; характеристики дабигатрана не были включены); II -произвольный выбор; III - реальные назначения последним 10 пациентам.
(рис. 2), но следует отметить, что характеристики дабигатрана в этом опросе представлены не были. При произвольном выборе 44% врачей назвали ривароксабан предпочтительным антикоагулянтом для профилактики инсульта при ФП, каждый 4-й врач выбрал апиксабан (23%); дабигатран (12%) и варфарин (12%; р < 0,001) выбирали реже, но с одинаковой частотой, а 9% врачей не имели предпочтений в выборе антикоагулянта (см. рис. 2). Когда врачей попросили назвать антикоагулянты, которые они назначили своим последним 10 пациентам с ФП, то предпочтения врачей в основном разделились между ривароксабаном и варфарином (см. рис. 2), т.е. препаратами с однократным ежедневным приемом, хотя при оценке значимости факторов, ассоциированных с антикоагулянтной терапией, врачи отнесли кратность приема на 5-ю из 7 позиций, где 7 - это наименее значимый фактор.
Предпочтения в выборе антикоагулянта между врачами общей практики/семейными врачами и врачами-специалистами различались только в отношении апиксабана (предпочтение ему отдавали 16% врачей общей практики/семейных врачей и 31% врачей-специалистов; р = 0,017), но не других антикоагулянтов (дабигатран предпочитали 11% врачей общей практики/семейных врачей и 13% врачей-специалистов, р = 0,671; ривароксабан - 51 и 36% соответственно, р = 0,056; варфарин - 15 и 9% соответственно, р = 0,232).
Таким образом, в этом исследовании предпочтения врачей в отношении пероральных антикоагулянтов по большей части были обусловлены особенностями препаратов, связанными с безопасностью, и в меньшей степени - с эф-
с
фективностью. Когда врачи выбирали антикоагулянт только на основании его характеристик (ослепление по действующему веществу), то большинство выбрали апиксабан.
Представляют интерес результаты европейского открытого рандомизированного исследования AEGEAN (Assessment of an Education and Guidance program for Eliquis Adherence in Non-valvular atrial fibrillation), в котором оценивали приверженность к лечению и "удержание" на терапии апиксабаном у пациентов с неклапанной ФП в зависимости от использования дополнительных обучающих программ по сравнению с традиционным ведением пациентов [24]. В качестве средств, стимулирующих пациентов к продолжению лечения, использовали информационные буклеты, различные устройства и программы с напоминанием о приеме препарата (смс, программы для смартфона, брелоки для ключей со звонком и пр.), а также в некоторых странах - доступ к виртуальной клинике с возможностью получения консультаций от специалиста реальной антикоа-гулянтной клиники.
Всего в исследование вошло 1162 пациента (60% мужчин; средний возраст 73 года), которые были рандомизи-рованы в группы "стандартного ведения" (СВ) (n = 583) и использования "дополнительных программ" (ДП) (n = 579). Длительность наблюдения составила 48 нед. Было установлено, что вне зависимости от обучения и использования ДП общая приверженность к приему апиксабана в первые 24 нед лечения была высокой и составила 91,6 ± 0,7 и 91,9 ± 0,7% в группах СВ и ДП соответственно. Спустя 24 нед провели повторную рандомизацию, в результате которой пациенты могли быть переведены в другую группу, но и в этом случае еще через 24 нед наблюдения приверженность к приему апиксабана оставалась высокой: 90,1 ± 0,8% в группе СВ, 89,3 ± 1,2% в группе пациентов, перешедших из группы ДП в группу СВ, и 90,4 ± 1,1% в группе ДП. Показатель общего "удержания" на терапии через 48 нед приема апиксабана был высоким - >85% в обеих группах.
В настоящее время в России завершается инициативное наблюдательное исследование по оценке профиля пациентов, получающих апиксабан в РКП, и изучению у них частоты кровотечений (главный исследователь Ю.А. Карпов). В целом дизайн этого исследования схож с таковым исследования AEGEAN. В нем также будет оцениваться влияние мотивирующих программ на приверженность к лечению. Результаты этого исследования ожидаются в конце 2018 г.
Интерес к исследованиям РКП увеличивается год от года, и в 2017 г. были опубликованы еще две работы по изучению приверженности к лечению антикоагулянтами в условиях РКП. Так, в ретроспективном когортном исследовании базы данных VA Healthcare System, выполненном R.T. Borne et al., оценивали не только приверженность к терапии антикоагулянтами, но и ее влияние на исходы забо-
левания у пациентов с неклапанной ФП в период с ноября 2011 г по январь 2015 г. [25]. На основании запросов в аптеки был определен индекс дней приема (ИДП) препаратов в 1-й год лечения. В качестве клинических исходов через 6 мес подсчитывали частоту инсультов и случаев смерти от всех причин; их оценивали с учетом приверженности к лечению для каждого ПОАК. Среди 2882 включенных в исследование пациентов большинство получали дабигатран (72,7%), частота назначения ривароксабана и апиксабана составила 19,8 и 7,5% соответственно. Средний ИДП составил 0,84 ± 0,20 для дабигатрана, 0,86 ± 0,18 для ривароксабана и 0,89 ± 0,14 для апиксабана (p < 0,01). Доля пациентов с низкой приверженностью (ИДП <0,80) составила 27,6% для всех препаратов и варьировала в зависимости от ПОАК. Было выявлено, что более низкая приверженность к приему дабигатрана была связана с более высоким риском смерти и инсульта (ОР 1,07; 95% ДИ 1,03-1,12 в расчете на 0,10 снижения ИДП, т.е. при снижении ИДП на 0,10 риск смерти и инсульта возрастал на 7%). Авторы заключают, что в условиях РКП до 1/4 всех пациентов с ФП имеют недостаточную приверженность к лечению ПОАК, что может приводить к увеличению у них риска инсульта и смерти от всех причин.
Еще в одном исследовании 2017 г. S.L. Collings et al. изучали клиническую характеристику пациентов с ФП и вероятность их "удержания" на терапии антикоагулянтами [26]. В исследование было включено 15 244 пациента (51,8% мужчин; 72,7% обследованных в возрасте >70 лет) с неклапанной ФП, которые ранее не получали антикоагулянт-ной терапии. В период с 1 декабря по 31 октября 2014 г. в системе первичной медико-санитарной помощи в Германии (IMS Disease Analyzer) им были назначены апиксабан (n = 1303), ривароксабан (n = 5742), дабигатран (n = 1622) или АВК (n = 6577). Большинство пациентов имели высокий риск инсульта (инсульт/транзиторная ишемическая атака в анамнезе у 15,2% больных, тромбоэмболические осложнения в анамнезе - у 14,1%, артериальная гипертония - у 84,3%) и кровотечения (>3 баллов по HAS-BLED у 68,4% обследованных). Следует отметить, что у пациентов из группы апиксабана была более высокая частота инсуль-та/транзиторной ишемической атаки в анамнезе (19,7%) и более высокий риск кровотечения (>3 баллов по HAS-BLED у 72,6% обследованных), чем у пациентов, получавших другие ПОАК. Для сравнения стабильности приема антикоагулянтов при оценке периода наблюдения пациентов использовали регрессионный анализ Кокса и подход, основанный на разбивке данных по времени (до/после 100 дней), в целях урегулирования непропорциональных рисков.
"Удержание" на терапии антикоагулянтами в течение 12 мес составило 57,5% (95% ДИ 56,0-59,0%) для АВК, 56,6% (95% ДИ 54,9-58,2%) - для ривароксабана, 50,1% (95% ДИ 47,2-53,1%) - для дабигатрана и 62,9% (95% ДИ 58,8-67,0%) - для апиксабана. Самый высокий показатель
соблюдения режима лечения оказался в группе апиксабана. Он был сравним с таковым в группе АВК (скорректированный ОР (сОР) 1,08; 95% ДИ 0,95-1,24), а в группах ривароксабана (сОР 1,21; 95% ДИ 1,14-1,29) и дабигатрана (сОР 1,53; 95% ДИ 1,40-1,68) был несколько ниже. При сравнении сопоставимых пар ПОАК было выявлено, что количество пациентов, не соблюдавших предписанный режим приема препарата, в группах апиксабана и риваро-ксабана было сходным, но оказалось выше в группе дабигатрана в сравнении с апиксабаном.
При изучении первого 100-дневного периода лечения было установлено, что по сравнению с АВК показатель "удержания" на терапии апиксабаном оказался выше (сОР 0,66; 95% ДИ 0,52-0,85), а в группах ривароксабана (сОР 0,97; 95% ДИ 0,87-1,07) и дабигатрана (сОР 1,10; 95% ДИ 0,95-1,28) был таким же, как в группе АВК. При сравнении ПОАК между собой было выявлено, что через 100 дней от момента первого назначения ПОАК в группах ривароксабана (сОР 1,46; 95% ДИ 1,13-1,88) и дабигатрана (сОР 1,67; 95% ДИ 1,26-2,19) показатели "удержания" на терапии оказались ниже, чем в группе апиксабана. Таким образом, в этом исследовании РКП были обнаружены различия в "удержании" на терапии разными ПОАК, которые требуют дальнейшего изучения в крупных исследованиях.
Заключение
Приверженность к лечению - один из факторов, влияющих на эффективность антикоагулянтной терапии, значимость которого нельзя недооценивать, особенно у больных с ФП, которые нуждаются в длительном приеме антикоагулянтов. В этой связи не вызывает сомнений и представляется весьма актуальной необходимость объективной количественной оценки приверженности к лечению.
Результаты рассмотренных в настоящем обзоре исследований РКП указывают на то, что у пациентов с неклапанной ФП наиболее благоприятным профилем приверженности к лечению обладает апиксабан. Приверженность к лечению апиксабаном оказалась либо несколько выше, либо сопоставима с таковой для ривароксабана и варфарина и при этом выше, чем для дабигатрана.
Помимо этого было продемонстрировано, что приверженность к лечению антикоагулянтами возрастает по мере увеличения риска инсульта, а неприверженность (прерывание антикоагулянтной терапии по инициативе пациента) не оказывала влияния на риск инсульта только у пациентов с суммой баллов по CHA2DS2-VASc 0-1, тогда как у пациентов с суммой баллов по CHA2DS2-VASc >2 сопровождалась значительным повышением риска инсульта, причем риск инсульта возрастал по мере увеличения периода прерывания лечения антикоагулянтами. Учитывая это, следует принимать меры, направленные на предотвращение необоснованного прерывания лечения самими пациентами и повышение приверженности к лечению антикоагулянтами.
Список литературы
1. Chatterjee S., Sardar P., Giri J.S., Ghosh J., Mukherjee D. Treatment discontinuations with new oral agents for long-term anticoagulation: insights from a meta-analysis of 18 randomized trials including 101,801 patients. Mayo Clin Proc 2014; 89: 896-907.
2. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., Pan G., Singer D.E., Hacke W., Breithardt G., Halperin J.L., Hankey G.J., Piccini J.P., Becker R.C., Nessel C.C., Paolini J.F., Berkowitz S.D., Fox K.A., Califf R.M.; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonval-vular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365(10): 883-891.
3. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J., Lopes R.D., Hyl-ek E.M., Hanna M., Al-Khalidi H.R., Ansell J., Atar D., Avezum A., Bahit M.C., Diaz R., Easton J.D., Ezekowitz J.A., Flaker G., Garcia D., Geraldes M., Gersh B.J., Golitsyn S., Goto S., Hermosil-lo A.G., Hohnloser S.H., Horowitz J., Mohan P., Jansky P., Lewis B.S., Lopez-Sendon J.L., Pais P., Parkhomenko A., Verheugt F.W., Zhu J., Wallentin L.; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365(11): 981-992.
4. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., Eikelboom J., Oldgren J., Parekh A., Pogue J., Reilly P.A., Themeles E., Varrone J., Wang S., Alings M., Xavier D., Zhu J., Diaz R., Lewis B.S., Darius H., Diener H.C., Joyner C.D., Wallentin L.; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361(12): 1139-1151.
5. Eichler H.G., Abadie E., Breckenridge A., Flamion B., Gustafs-son L.L., Leufkens H., Rowland M., Schneider C.K., Bloechl-Daum B. Bridging the efficacy-effectiveness gap: a regulator's perspective on addressing variability of drug response. Nat Review Drug Discov 2011; 10(7): 495-506.
6. Skeppholm M., Friberg L. Adherence to warfarin treatment among patients with atrial fibrillation. Clin Res Cardiol 2014; 103(12): 998-1005.
7. Lip G.Y, Laroche C., loachim P.M., Rasmussen L.H., Vitali-Ser-doz L., Petrescu L., Darabantiu D., Crijns H.J., Kirchhof P., Var-das P., Tavazzi L., Maggioni A.P., Boriani G. Prognosis and treatment of atrial fibrillation patients by European cardiologists: one year follow-up of the EURObservational Research Programme-Atrial Fibrillation General Registry Pilot Phase (EORP-AF Pilot registry). Eur Heart J 2014; 35(47): 3365-3376.
8. Song X., Sander S.D., Varker H., Amin A. Patterns and predictors of use of warfarin and other common long-term medications in patients with atrial fibrillation. Am J Cardiovasc Drugs 2012; 12(4): 245-253.
9. Suh D.C., Choi J.C., Schein J., Kim S., Nelson W.W. Factors associated with warfarin discontinuation, including bleeding patterns, in atrial fibrillation patients. Curr Med Res Opin 2013; 29(7): 761-771.
10. Zalesak M., Siu K., Francis K., Yu C., Alvrtsyan H., Rao Y, Walker D., Sander S., Miyasato G., Matchar D., Sanchez H. Higher persistence in newly diagnosed nonvalvular atrial fibrillation patients treated with dabigatran versus warfarin. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013; 6(5): 567-574.
11. Beyer-Westendorf J., Ebertz F., Förster K., Gelbricht V., Michal-ski F., Köhler C., Werth S., Endig H., Pannach S., Tittl L., Sahin K., Daschkow K., Weiss N. Effectiveness and safety of dabigatran therapy in daily-care patients with atrial fibrillation. Results from the Dresden NOAC registry. Thromb Haemost 2015; 113(6): 1247-1257.
12. Shore S., Carey E.P., Turakhia M.P., Jackevicius C.A., Cunningham F., Pilote L., Bradley S.M., Maddox T.M., Grunwald G.K., Baron A.E., Rumsfeld J.S., Varosy P.D., Schneider P.M., Marzec L.N., Ho P.M. Adherence to dabigatran therapy and longitudinal patient outcomes: insights from the Veterans Health Administration. Am Heart J 2014; 167(6): 810-817.
13. Beyer-Westendorf J., Forster K., Ebertz F., Gelbricht V., Schreier T., Göbelt M., Michalski F., Endig H., Sahin K., Tittl L., Weiss N. Drug persistence with rivaroxaban therapy in atrial fibrillation pa-
с
tients-results from the Dresden non-interventional oral anticoagulation registry. Europace 2015; 17(4): 530-538.
14. Nelson W.W., Song X., Coleman C.I., Thomson E., Smith D.M., Damaraju C.V., Schein J.R. Medication persistence and discontinuation of rivaroxaban versus warfarin among patients with non-valvular atrial fibrillation. Curr Med Res Opin 2014; 30(12): 2461-2469.
15. Laliberte F., Cloutier M., Nelson W.W., Coleman C.I., Pilon D., Olson W.H., Damaraju C.V., Schein J.R., Lefebvre P. Real-world comparative effectiveness and safety of rivaroxaban and warfarin in nonvalvular atrial fibrillation patients. Curr Med Res Opin 2014; 30(7): 1317-1325.
16. Yao X., Abraham N.S., Alexander G.C., Crown W., Montori V.M., Sangaralingham L.R., Gersh B.J., Shah N.D., Noseworthy P.A. Effect of adherence to oral anticoagulants on risk of stroke and major bleeding among patients with atrial fibrillation. J Am Heart Assoc 2016; 5(2). pii: e003074. doi: 10.1161/JAHA.115.003074.
17. Forslund T., Wettermark B., Hjemdahl P. Comparison of treatment persistence with different oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur J Clin Pharmacol 2016; 72(3): 329-338.
18. Sjögren V., Grzymala-Lubanski B., Renlund H., Friberg L., Lip G.Y., Svensson P. J., Själander A. Safety and efficacy of well managed warfarin. A report from the Swedish quality register auricular. Thromb Haemost 2015; 113(6): 1370-1377.
19. Singer D.E., Hellkamp A.S., Piccini J.P., Mahaffey K.W., Lokh-nygina Y, Pan G., Halperin J.L., Becker R.C., Breithardt G., Hankey G.J., Hacke W., Nessel C.C., Patel M.R., Califf R.M., Fox K.A.; ROCKET AF Investigators. Impact of global geographic region on time in therapeutic range on warfarin anticoagulant therapy: data from the ROCKET AF clinical trial. J Am Heart Assoc 2013; 2(1): e000067.
20. Brown J.D., Shewale A.R., Talbert J.C. Adherence to rivaroxaban, dabigatran, and apixaban for stroke prevention in incident,
treatment-naïve nonvalvular atrial fibrillation. J Manag Care Spec Pharm 2016; 22(11): 1319-1329.
21. Al-Khalili F., Lindstrom C., Schulman S., Majeed A. Adherence to anticoagulant treatment with apixaban and rivaroxaban in a real world setting. Eur Heart J 2015; 36(Suppl. 1): 544.
22. Al-Khalili F., Lindstrom S., Majeed A. Discontinuation rates in patients with non-valvular atrial fibrillation treated with non-vitamin K antagonist oral anticoagulants are mainly related to drug specific side effects and bleeding. Eur Heart J 2015; 36(Suppl. 1): 242.
23. Andrade J.G., Krahn A.D., Skanes I.C., Purdham D., Ciaccia A., Connors S. Values and preferences of physicians and patients with nonvalvular atrial fibrillation who receive oral anticoagulation therapy for stroke prevention. Can J Cardiol 2016; 32(6): 747-753.
24. Montalescot G. Adherence and persistence to apixaban treatment in patients with non valvular atrial fibrillation is high and similar with standard of care patient education or with an additional educational program: the randomized AEGEAN Study. Circulation 2016; 134: A18842.
25. Borne R.T., O'Donnell C., Turakhia M.P., Varosy P.D., Jackevi-cius C.A., Marzec L.N., Masoudi F.A., Hess P.L., Maddox T.M., Ho P.M. Adherence and outcomes to direct oral anticoagulants among patients with atrial fibrillation: findings from the veterans health administration. BMC Cardiovasc Disord 2017; 17(1): 236.
26. Collings S.L., Lefèvre C., Johnson M.E., Evans D., Hack G., Stynes G., Maguire A. Oral anticoagulant persistence in patients with non-valvular atrial fibrillation: a cohort study using primary care data in Germany. PLoS One 2017; 12(10): e0185642. ê
Статья подготовлена при финансовой поддержке компании Пфайзер. В статье выражена позиция авторов,
которая может отличаться от позиции компании Пфайзер.
Л
