CC BY
527
DOI: 10.24411/0235-2990-2019-10020 ОБЗОРЫ
Использование новых лекарственных форм антибиотиков как путь повышения эффективности и безопасности антибактериальной терапии
С. К. ЗЫРЯНОВ, Е. А. БАЙБУЛАТОВА
Российский Университет Дружбы Народов, Москва
The Use of New Dosage Forms of Antibiotics as a Way to Improve the Effectiveness and Safety of Antibiotic Therapy
S. K. ZYRYANOV, E. A. BAYBULATOVA RUDN University, Moscow
В связи с высокой актуальностью проблемы антибиотикорезистентности, а также ограниченной разработкой новых антибиотиков для амбулаторной практики, особенно актуальным становится вопрос оптимизации режимов дозирования антибактериальных препаратов. В статье рассмотрены вопросы фармакокинетики амоксициллина и амоксициллина/клавула-ната при пероральном приёме и предложено оптимизировать применение данных антибиотиков путём их использования в лекарственной форме таблетки диспергируемые под товарным знаком Солютаб®. Данная лекарственная форма отличается от таких традиционных лекарственных форм, как капсулы и таблетки, покрытые пленочной оболочкой, более высокой биодоступностью действующих веществ, сопоставимой с инъекционными препаратами. Оптимизированный фармакоки-нетический профиль данных препаратов может способствовать более высокой клинической эффективности и переносимости антибиотикотерапии, а также снижению распространения антибиотикорезистентности. Представлен обзор результатов клинических исследований, подтверждающих более высокую эффективность и благоприятный профиль безопасности антибиотиков в данной лекарственной форме как у взрослых, так и у детей, при лечении респираторных инфекций. Применение амоксициллина в диспергируемых таблетках продемонстрировало более высокую эффективность в лечении острого стрептококкового тонзиллита. При применении амоксициллина/клавуланата в диспергируемых таблетках была отмечена более выраженная динамика разрешения клинических симптомов острого бактериального синусита, а также меньшая частота развития нежелательных явлений, в том числе со стороны ЖКТ, по сравнению с таблетками, покрытыми плёночной оболочкой. Диспергируемые таблетки удобны тем, что они могут быть приняты в виде суспензии при диспергировании в воде, что особенно важно у пациентов с дисфагией, а также у детей и пожилых, которым трудно глотать целиком крупные таблетки. Применением диспергируемых таблеток в педиатрии способствует снижению риска ошибок дозирования по сравнению с жидкими пероральными лекарственными формами. Использование амоксициллина/клавула-ната в диспергируемых таблетках в терапии острого бактериального синусита продемонстрировало фармакоэкономичес-кие преимущества по сравнению с другими твёрдыми пероральными лекарственными формами. Таким образом, применение антибиотиков в диспергируемых таблетках может способствовать повышению эффективности, переносимости и удобства проводимой терапии, снижению затрат на лечение, а также сдерживанию роста антибиотикорезистентности.
Ключевые слова: диспергированные таблетки, биодоступность, всасываемость, безопасность, резистентность, дисфа-гия, дети, пожилые люди, Флемоксин® СолютабФлемоклав® Солютабсинусит, тонзиллит, пневмония, фармако-жономика.
The issue of optimizing the dosage regimens of antibacterial medications is particularly relevant due to the high relevance of the problem of antibiotic resistance, as well as the limited development of new antibiotics for outpatient practice. The article discusses the pharmacokinetics of amoxicillin and amoxicillin/clavulanate for oral administration; the authors propose to optimize the use of these antibiotics by using them in the dosage form of dispersible tablets under the trademark Solutab®. This dosage form has higher bioavailability of active substances, which can be compared to injectable preparations, as opposed to traditional dosage forms such as film-coated capsules and tablets. The optimized pharmacokinetic profile of these medications can contribute to higher clinical efficacy and tolerability of antibiotic therapy, as well as reducing the spread of antibiotic resistance. A review of the results of clinical studies confirming the higher efficacy and favorable safety profile of antibiotics in this dosage form in both adults and children in the treatment of respiratory infections is presented. The use of amoxicillin in dispersible tablets has demonstrated higher efficacy in the treatment of acute streptococ-cal tonsillitis. A more pronounced dynamics of resolving the clinical symptoms of acute bacterial sinusitis was noted when using amoxicillin/clavulanate in the form of dispersible tablets, as well as a lower incidence of adverse effects, including in the gastrointestinal tract, compared with film-coated tablets. Dispersible tablets are convenient because they can be administered as a suspension when dispersed in water, which is especially important in patients with dysphagia, as well as
in children and the elderly, who find it difficult to swallow whole large tablets. The use of dispersible tablets in pediatrics helps to reduce the risk of dosing errors in comparison with liquid oral dosage forms. The use of amoxicillin/clavulanate in the form of dispersible tablets in
© Коллектив авторов, 2019 Адрес для корреспонденции: e-mail: mendut-1@mail.ru
the treatment of acute bacterial sinusitis has demonstrated pharmacoeconomic advantages compared with other solid oral dosage forms. Thus, the use of antibiotics in dispersible tablets can help increase the effectiveness, tolerability, and convenience of the therapy, reduce the cost of treatment, as well as slow down the growth of antibiotic resistance.
Keywords: dispersed tablets, bioavailability, absorbability, safety, resistance, dysphagia, children, elderly, Flemoxin Solutab®, Flemoclav Solutab®, sinusitis, tonsillitis, pneumonia, pharmacoeconomics.
Введение
Распространение резистентности бактерий к антибиотикам является одной из самых острых проблем современности (рис. 1). Антибиотикорезис-тентность снижает эффективность мероприятий по профилактике и лечению инфекционных болезней человека, приводит к увеличению тяжести и длительности течения этих заболеваний, что способствует повышению смертности и ухудшению показателей здоровья среди населения. Одной из основных причин появления и распространения антибиоти-корезистентности является нерациональное применение антибактериальных препаратов.
Разработка новых противомикробных препаратов по-прежнему является одной из задач в борьбе с инфекционными болезнями, но не может считаться главным направлением в преодолении устойчивости к ним микроорганизмов. Поэтому разработка новых антибиотиков обязательно должна сопровождаться поддержкой работ по оптимизации режимов применения антибиотиков.
Совершенствование мер по предупреждению и ограничению распространения и циркуляции возбудителей с антибиотикорезистентностью:
• внедрение современных методов профилактики, диагностики и лечения инфекционных заболеваний, препятствующих формированию и распространению антимикробной резистентности;
• оптимизация схем лечения, обеспечивающих снижение риска развития резистентности
ния используется, как правило, внутримышечный.
В исследовании по сравнительному изучению фармакокинетики амоксициллина в дозировке 500 мг при пероральном и внутримышечном введении было показано, что фармакокинетический профиль у двух способов введения практически идентичен [42]. Таким образом с точки зрения фармакокинетики внутримышечное применение амоксициллина не имеет преимуществ перед пероральным, особенно в случае лекарственных форм с высокой биодоступностью.
На сегодняшний день не существует клинических данных, которые бы показывали преимущество
патогенных микроорганизмов к противомикроб-ным препаратам [1]
Таблетка = инъекция?
Во врачебной среде в течение довольно продолжительного времени считалось, что даже при лечении нетяжёлых инфекций парентеральные антимикробные препараты превосходят по своей эффективности препараты для приёма внутрь. Однако за последние десятилетия были накоплены данные, позволяющие опровергнуть это утверждение. C. Wang и соавт. [2] сравнили эффективность амоксициллина клавуланата при приёме per os и цефтриаксона внутримышечно при лечении острого среднего отита у детей. У 25 из 32 (78,1%) детей в группе терапии амоксициллином/клавула-новой кислотой (далее амоксициллин/клавуланат) отмечалось выздоровление по сравнению с достижением такового у 31 из 41 (75,6%) ребёнка в группе цефтриаксона.
В ходе исследования A.Rimoin и соавт. [3] с участием 558 детей была выявлена сопоставимая эффективность терапии стрептококкового тонзиллита амоксициллином и парентеральным антибиотиком бензилпенициллин, применяемым внутримышечно, в популяции пациентов, завершивших все процедуры исследования и не имевших значительных отклонений от протокола.
Таким образом, следует обратить внимание врачей первичного звена на тот факт, что в амбулаторной практике из парентеральных путей введе-
Рис. 1. Устойчивость S.pneumoniae к антибиотикам в России, 2010-2018.
внутримышечного способа введения антибиотиков перед пероральным. Есть данные о преимуществе внутривенного пути ведения антибиотиков перед внутримышечным, но это касается исключительно популяции пациентов с тяжёлыми инфекциями и находящихся в критическом состоянии, т. е. госпитализированных в отделение интенсивной терапии, и связано это с эффектом централизации кровообращения у таких пациентов. Результаты приведённых выше исследований свидетельствуют о том, что эффективность антимикробных препаратов при приёме внутрь в определённых клинических ситуациях сопоставима с эффективностью парентеральных препаратов.
Необходимо также отметить, что современные пероральные лекарственные формы антибактериальных препаратов характеризуются высокой биодоступностью, или всасываемостью из желудочно-кишечного тракта, которая в ряде случаев практически сопоставима с парентеральным введением препарата [4]. Примером антибиотиков с улучшенными фармакокинетическими параметрами являются антибиотики в лекарственной форме таблетки диспергируемые.
Одним из представителей антимикробных препаратов в форме диспергируемых таблеток, обладающих наиболее высокой биодоступностью (до 90—98%), является препарат Флемоксин® Солютаб® (амоксициллин) [5]. Высокая биодоступность антибиотиков в форме диспергируемых таблеток Солютаб® характерна не только для амино-пенициллинов, но и для других классов антибиотиков. Так, биодоступность препарата Юнидокс® Солютаб® (доксициклин) при приеме per os составляет практически 100% [6], что говорит о поступлении препарата в системный кровоток, сопоставимом с парентеральным введением. Данное утверждение справедливо и для джозамицина,
Рис. 2. Плазменные концентрации амоксициллина при пероральном и внутримышечном введении в дозировке 500 мг однократно [42]
препарата Вильпрафен® Солютаб® — представителя группы 16-членных макролидов [7].
Таким образом, можно констатировать, что антибиотики в лекарственной форме таблетки диспергируемые обеспечивают создание в крови концентрации активного вещества, сопоставимой с инъекционными лекарственными формами и, как следствие, демонстрируют «инъекционную эффективность», т. е. эффективность, сопоставимую с таковой парентеральных лекарственных форм антибиотиков [8].
Особенности антибиотиков в лекарственной форме таблетки диспергируемые под товарным знаком Солютаб®
Таблетки диспергируемые — таблетки без оболочки или покрытые пленочной оболочкой, диспергируемые в соответствующем растворителе перед применением с образованием суспензии.
Особенности технологии: наиболее распространённым методом производства таблеток является метод прессования (прямое прессование или с применением гранулирования), реже используется формование и лиофилизация [9].
Ниже представлена сравнительная характеристика технологии производства, показателей рас-падаемости и растворения диспергируемых таблеток и традиционных таблеток, покрытых плёночной оболочкой (табл. 1, 2).
Среди пероральных лекарственных форм антибиотиков заслуженную популярность завоевали диспергируемые таблетки Флемоксин Солютаб®, Флемоклав Солютаб®, Супракс® Солютаб®, Вильпрафен® Солютаб® и Юнидокс Солютаб® компании Астеллас.
Принципиальным отличием диспергируемых таблеток Солютаб® от таких традиционных лекарственных форм, как таблетки, покрытые плёночной оболочкой, и капсулы, является их производство по технологии прессования с применением гранулирования, что обеспечивает более высокую равномерность дозирования действующих веществ и, соответственно, более стабильную и предсказуемую фармакокинетику (рис. 3).
Благодаря лекарственной форме таблетки диспергируемые, таблетка антибиотика распадается в водной среде за короткое время, до 3 мин, с образованием мелкодисперсной взвеси частиц, т. е. суспензии, причем, высвобождение активных компонентов препарата происходит быстро и равномерно.
Таблица 1. Различия в технологии производства таблеток.
Лекарственная форма Технология производства Особенности
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой Прямое прессование1 Низкая равномерность дозирования действующих веществ
Диспергируемые таблетки Прессование с применением Технология прессования с применением гранулирования
под товарным знаком Солютаб® гранулирования2 обеспечивает более высокую равномерность дозирования действующих веществ по сравнению с технологией прямого прессования3
Примечание. 1 - Государственная фармакопея Российской Федерации. Москва 2015. XIII издание. Том 2. www.femb.ru. 2 - CTD Module 3.2.P.3.3 (amoxicillin trihydrate / potassium clavulanate) Description of Manufacturing Process and Process Controls. 3 - ПРОМЫШЛЕННАЯ ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ. Электронный учебник. Авторы: Чуешов В.И. и др. Национальный фармацевтический университет, кафедра заводской технологии лекарств. Харьков, 2010. Глава 2. Таблетки http://ztl.nuph.edu.ua/html/medication/chapter14_06.html
Таблица 2. Различия показателей распадаемости и растворения диспергируемых таблеток и таблеток, покрытых плёночной упаковкой, согласно ГФ XIII.
Тесты по ГФ XIII Таблетки диспергируемые1 Таблетки, покрытые пленочной оболочкой2
Распадаемость В течение 3 мин (не более) 30 мин, если иное не указано в НД
Растворение Не применимо Не менее 75% за 45 мин.
Примечание. 1 - Государственная фармакопея Российской Федерации. Москва 2015. XIII издание. Том 2. Раздел 1.4.1.1. Лекарственные формы. www.femb.ru. 2 - Государственная фармакопея Российской Федерации. Москва 2015. XIII издание. Том 2. Раздел 1.4.2.14. Растворение для твердых дозированных лекарственных форм. www.femb.ru.
Исследование кинетики растворения диспергируемых таблеток Флемоксин Солютаб продемонстрировало более стабильную кинетику растворения, которая в меньшей степени зависела от кислотности среды по сравнению с другими изученными препаратами амоксицил-лина в традиционных лекарственных формах. Кроме того, было показано, что большинство препаратов сравнения содержали меньшее количество активного вещества в таблетке, в отличие от диспергируемых таблеток Флемоксин® Солютаб®. Таким образом, можно предположить, что применение изученных препаратов
сравнения может сопровождаться либо меньшей клинической эффективностью, либо более высоким риском развития нежелательных явлений по сравнению с препаратом Флемоксин Солютаб® [38].
Таким образом, как сама инновационная лекарственная форма таблетки диспергируемые, так и современная технология её производства, обеспечивают устойчивую и предсказуемую биодоступность антибиотиков под товарным знаком Солютаб® и обеспечивают как высокую эффективность, так и благоприятный профиль безопасности препаратов [10].
Основные преимущества лекарственной формы таблетки диспергируемые под товарным знаком Солютаб® по сравнению с традиционными перо-ральными лекарственными формами: 1. Более высокая биодоступность антибиотиков. Всасывание амоксициллина при пероральном приёме, в основном, ограничено верхней частью желудочно-кишечного тракта, где располагается «окно абсорбции». Кроме того, существует транспортный механизм, обеспечивающий перенос дипептидов через стенку тонкой кишки.
Причины ограниченной области абсорбции амоксициллина в верхних отделах желудочно-кишечного тракта могут быть объяснены тем, активно или пассивно осуществляется транспорт вещества через стенку кишечника. Растворимость амоксициллина в воде очень низ-
Рис. 3. Ключевые особенности лекарственной формы — таблетки диспергируемые под товарным знаком Солютаб®.
Рис. 4. Сравнение биодоступности амоксициллина различных лекарственных форм препарата Флемоксин® Солютаб® и референтных капсул амоксициллина [11].
кая, следовательно, его липофильность достигает максимума при рН 4—6. Эти значения рН совпадают с уровнем рН в двенадцатиперстной кишке и проксимальной части тонкой кишки, таким образом, обеспечивая оптимальные условия для абсорбции амоксициллина. Существование так называемого «окна абсорбции» подтверждено фармакокинетическими исследованиями, которые оценивали фазу абсорбции. В течение определённого временного интервала, в зависимости от дозировки препарата, всасывание происходит очень быстро, а затем, в связи с влиянием кинетики нулевого порядка, внезапно прекращается. В связи с этими особенностями абсорбции амоксициллина можно предположить, что лекарственные формы препарата с относительно замедленным высвобождением, будут растворяться уже после зоны абсорбции, что будет приводить к уменьшению биодоступности препарата и увеличению остаточного количества антибиотика в кишечнике [11].
Результаты исследования, проведённого
Я. СойУпепЛ и соавт. [11] показали, что новая лекарственная форма диспергируемых таблеток амоксициллина имеет более полное и быстрое всасывание по сравнению с амоксициллином в капсулах — препарат сравнения (рис. 4, табл. 2). Полученные результаты выявили существенные различия в значениях Стах, Ттах и АиС. Было зарегистрировано, что у амоксициллина в диспергируемых таблетках на 33% выше показатель
среднего значения максимальной плазменной концентрации препарата и на 23% больше среднее значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация—время».
Небольшой ДИ (95%) для АиС0-га указывал на то, что диспергируемые таблетки амоксицил-лина имели более высокую, быструю и предсказуемую абсорбцию, чем капсулы [11].
Для достижения оптимального антибактериального эффекта бета-лактамов необходимо, чтобы концентрация антибиотика в очаге инфекции превышала его МПК в отношении возбудителя в течение более 40% времени от интервала между введениями препарата (Т > МПК). Данное условие лучше выполняется при назначении амокси-циллина 3 раза в сутки, что позволит достичь более стабильной концентрации антибиотика в плазме крови и очаге инфекции, по сравнению с 2-кратным приёмом препарата.
Учитывая вышесказанное, при назначении пероральных форм амоксициллина предпочтителен 3-кратный приём препарата с целью повышения эффективности и безопасности лечения, при этом двукратное применение рекомендуется рассматривать лишь в верхнем диапазоне дозировок и при нетяжёлых инфекциях.
В исследовании Н. 8ош^еш и соавт. [16] уровень и постоянство абсорбции клавулановой кислоты были достоверно выше в случае диспергируемых таблеток Флемоклав Солютаб® по сравнению с оригинальными таблетками амоксицилли-
Таблица 3. Сравнение биодоступности амоксициллина в диспергируемых таблетках препарата Флемоксин® Солютаб® и референтных капсул амоксициллина [11]
Показатели Амоксициллин в диспергированных таблетках Амоксициллин в капсулах
Стах (мкг/мл) 9,2 6,9
Гтах (мин) 58 88
лис0-те (мкг/мл-ч) Г8,9 15,7
Рис. 5. Сравнение биодоступности клавулановой кислоты в препа рате Флемоклав® Солютаб® и оригинальном препарате амокси циллина/клавуланата [16].
на/клавуланата, покрытыми плёночной оболочкой (Аугментин) (рис. 5).
Индивидуальная вариабельность плазменных концентраций клавулановой кислоты в случае оригинальных таблеток была почти в 2 раза выше, что связано с особенностью технологии их производства методом прямого прессования. У 6% испытуемых в группе оригинальных таблеток концентрация клавулановой кислоты была ниже критической. В отличие от препарата сравнения, диспергируемые таблетки Флемоклав Солютаб продемонстрировали значительно более высокий и постоянный уровень абсорбции клавулановой кислоты, что объясняется более высокой равномерностью дозирования активных компонентов препарата благодаря использованию современной технологии производства диспергируемых таблеток Солютаб® методом прессования с применением гранулирования.
Вышеизложенные факты свидетельствуют о том, что амоксициллин/клавулановая кислота в лекарственной форме таблетки диспергируемые имеет лучшие показатели, характеризующие биодоступность препарата, и более стабильный уровень клавулановой кислоты в плазме крови, что обеспечивает более надёжную защиту амокси-циллина от разрушающего воздействия в-лакта-маз бактерий. Из этого следует, что амоксицил-
лин/клавулановая кислота в диспергируемых таблетках Флемоклав Солютаб® может быть более эффективным, по сравнению с оригинальным препаратом, в отношении микроорганизмов, продуцирующих в-лактамазы. В настоящее время этот факт имеет большое клиническое значение, так как наличие резистентности — это одна из наиболее актуальных и важных проблем антибактериальной терапии.
2. Высокая клиническая эффективность. Подтверждение большей клинической эффективности антибактериальных препаратов при использовании их в диспергируемых таблетках были получены в целом ряде работ.
Так, в сравнительном рандомизированном исследовании по изучению эффективности и безопасности препарата Флемоклав Солютаб® и по сравнению с препаратом Аугментин® у детей с острым синуситом было установлено, что редукция симптоматики синусита происходила достоверно быстрее в группе детей, принимавших Флемоклав Солютаб®. Данные отличия зарегистрированы через 72 ч от начала терапии. Статистически достоверные различия сохранялись между группами и на Г0—Г2 дни [17].
В другом клиническом исследовании изучались терапевтическая эквивалентность и фарма-коэкономические показатели амоксициллина в лекарственной форме таблетки диспергируемые, препарата Флемоксин Солютаб® и другие препараты амоксициллина в традиционных перораль-ных лекарственных формах (капсулы, таблетки покрытые оболочкой) при лечении острого А-стрептококкового тонзиллита у взрослых. В данном исследовании было показано, что у пациентов, получивших в качестве стартовой антибактериальной терапии Флемоксин Солютаб®, статистически достоверно быстрее происходил регресс симптоматики и быстрее наступало клиническое выздоровление (Г00% — для Флемоксин Солютаб® и 80,3% для других препаратов амоксициллина). Кроме того, у больных, получавших амоксициллин в диспергируемых таблетках Со-лютаб®, в среднем на Г сутки, статистически достоверно быстрее наступает нормализация пока-
зателей общего анализа крови. У некоторых пациентов, получавших в качестве стартового режима антибактериальной терапии другие твёрдые лекарственных формы амоксициллина, в связи с отсутствием эффекта или возникновением нежелательных реакций, потребовалось назначение повторного курса антибактериальной терапии [18].
Результаты проведённого проспективного неинтервенционного исследования эффективности и переносимости диспергируемых таблеток амок-сициллина в стартовой антибактериальной терапии взрослых пациентов с острыми бактериальными инфекциями нижних дыхательных путей (за исключением пневмонии) в российской амбулаторной практике показали высокую клиническую эффективность препарата Флемоксин Солю-таб. Клиническое выздоровление или улучшение по окончании антибактериальной терапии наблюдалось у 97,8% пациентов [19].
Подтверждённая высокая клиническая эффективность антибактериальных препаратов в диспергируемых таблетках позволила экспертам рекомендовать их предпочтительное использование в лечении внебольничных инфекций нижних дыхательных путей, в том числе внебольничной пневмонии [19—22].
3. Благоприятный профиль переносимости. Согласно имеющимся данным, антибиотик-ас-социированная диарея встречается в педиатрической практике в 18—20% случаев, а у взрослых — в 12—30% [23, 24, 40]. Основной причиной диа-рейного синдрома, как полагают, является негативное действие амоксициллина/клавуланата на анаэробную сапрофитную микрофлору, а также мотилиноподобное действие клавулановой кислоты на тонкий кишечник.
По результатам сравнительного рандомизированного исследования по изучению эффективности и переносимости амоксициллина/клавуланата в диспергируемых таблетках у детей с острым бактериальным синуситом установлено, что переносимость препарата Флемоклав Солютаб® была достоверно лучше, чем препарата Аугментин®. Доля детей, у которых развились побочные эффекты при приёме препарата Флемоклав Солютаб®, составила 16,7%, при приёме препарата Аугментин® — 43,3%. Преобладающим нежелательным эффектом в группе, получавшей Аугментин®, была диарея. Таким образом, была выявлена принципиально лучшая переносимость амоксициллина/клавула-ната в диспергируемых таблетках Флемоклав® Со-лютаб® по сравнению с оригинальным препаратом амоксициллина/клавуланата в традиционных таблетках, что существенным образом расширяет возможности антибиотикотерапии синусита [17].
Высокий профиль безопасности амоксицил-лина/клавулановой кислоты в диспергируемых
таблетках показан и в исследованиях, проведённых на взрослых пациентах с острым синуситом. Результаты проведённого проспективного многоцентрового наблюдательного исследования по лечению взрослых пациентов с острым бактериальным синуситом препаратом Флемоклав® Солютаб® в рутинной поликлинической практике в России показали высокую клиническую эффективность лечения (97,2%) в группе препарата Флемоклав® Солютаб®, в том числе в группе больных старше 65 лет и старше, в группах курящих и некурящих пациентов. Антибиотикотера-пия препаратом Флемоклав Солютаб® показала хорошую переносимость. Частота нежелательных реакций была низкой и составила 2,8%, что ниже, чем у многих других аналогичных антибиотиков. Особо интересен показатель гастродуоденальных нежелательных реакций, которые наблюдались у 1,2% пациентов, из них диарея развилась у 0,8% пациентов [25].
Аналогичные данные были получены в исследовании по изучению эффективности и переносимости препарата Флемоклав Солютаб® и других препаратов амоксициллина/клавуланата при инфекциях нижних дыхательных путей. Так, например, при приёме препарата Флемоклав Солютаб® частота диареи составила 6% по сравнению с 17% при использовании других препаратов амокси-циллина/клавуланата [26]
Результаты ещё одного сравнительного рандомизированного клинического исследования по изучению эффективности и безопасности препаратов Флемоклав Солютаб® и Аугментин® у взрослых пациентов с острым синуситом показали, что данные препараты сопоставимы по клинической эффективности, однако применение амоксициллина/клавуланата в диспергируемых таблетках Солютаб® позволило значительно улучшить переносимость лечения. Вероятно, это было связано с более высоким уровнем всасывания активных компонентов препарата Флемок-лав Солютаб благодаря диспергируемой лекарственной форме. Расчётное значение показателя NNH (Number Needed to Harm), т. е. число больных, которых следует пролечить, чтобы развился 1 случай диареи, составило 7,7. Это означает, что на 1 случай диареи, возникающий при применении препарата Флемоклав Солютаб®, приходится 8 случаев таких же осложнений при назначении препарата Аугментин®. Результаты данного исследования показали, что профиль безопасности препарата Флемоклав Солютаб® значительно лучше оригинального амоксициллина/клавуланата в традиционных таблетках покрытых плёночной оболочкой [27].
Более полное и предсказуемое всасывание действующих веществ препарата приводит к минимизации их «остаточной» концентрации в ки-
шечнике. Это обеспечивает благоприятный профиль безопасности препарата вследствие минимального влияния на микрофлору желудочно-кишечного тракта и уменьшения раздражающего действия на слизистую оболочку кишечника. С клинической точки зрения это означает, что лекарственная форма таблетки диспергируемые способствует снижению частоты развития и степени выраженности побочных реакций, в частности, диареи и диспепсических расстройств.
4. Удобство применения. Как показал опрос 5000 больных Нидерланд, до 30% взрослых испытывают трудности при проглатывании таблеток и капсул, причём лишь треть из них говорит об этом врачу, тогда как 2/3 либо принимают лекарство в таблетках нерегулярно, либо вообще прекращают приём. Очевидно, что данная проблема в отношении антибактериальных препаратов особенно актуальна, поскольку дозировки антибиотиков со временем увеличиваются, и таблетки становятся настолько крупными, что даже обычный взрослый человек начинает испытывать трудности с их проглатыванием [28].
Много лекарственных препаратов предназначено только для взрослой части населения, в связи с чем назначение точных доз препаратов для детей имеет очень важное значение. Вкусовые характеристики лекарственных препаратов также важны для повышения приверженности детей к лечению. Пероральный путь введения лекарственных препаратов является предпочтительным как для детей, так и для взрослых.
Жидкие лекарственные формы подходят для использования в младших возрастных группах, так как у детей младше 5 лет обычно имеются проблемы с проглатыванием таблеток и капсул (дисфагия). Дисфагия может быть преодолена с помощью растворения твердых лекарственных форм (например, диспергируемых таблеток) в воде, молоке или смешивания их с едой перед применением. Диспергируемые таблетки являются наиболее удобной лекарственной формой для детей младшего возраста и дошкольников.
Суспензия — это одна из распространённых лекарственных форм, которая используется для перорального приёма у детей, однако главной проблемой её использования в педиатрии являются ошибки в дозировании.
Результаты недавнего исследования, проведенного в педиатрических клиниках США, выявили, что 84,4% родителей делали > Г ошибки в дозировании жидких лекарственных форм детям, при этом, большее число ошибок наблюдалось при использовании мерной ложки, чем мерного шприца [30]. Другое исследование, проведённое в условиях стационара, где всегда можно было получить консультацию специалиста, тем не менее показало, что 41,1% родителей делали ошибки в
дозировании жидких лекарственных форм своим детям [31]. Существенная доля родителей не знает правил хранения и приготовления суспензий: 32% хранят их не в холодильнике, а в шкафу, аптечке или в другом месте, 16% подвергают их термическому воздействию, ещё 16% используют иные методы подогрева, вместо ожидания согревания при комнатной температуре, что может повлиять на стабильность субстанции и негативно отразиться на эффективности лечения [32].
Кроме проблем с дозированием, существенным недостатком жидких лекарственных форм является ограниченный срок хранения готовой суспензии из-за нестабильности активных компонентов и необходимости соблюдения особых условий хранения (в холодильнике) (табл. 4).
Таким образом, применение диспергируемых таблеток позволяет решить ряд проблем с использованием крупных таблеток антибактериальных препаратов, повысить удобство применения, комплектность, а, следовательно, эффективность лечения. В педиатрической практике применение диспергируемых таблеток антибиотиков позволяет заменить в ряде случаев жидкие лекарственные формы и, таким образом, решить их основную проблему — высокую частоту ошибок дозирования.
5. Фармакоэкономические преимущества.
Стоимость рациональной и целесообразной терапии зачастую оказывается ничтожной по сравнению с последствиями терапевтической неудачи, в особенности среди группы пожилых пациентов и больных с сопутствующим неблагоприятным ко-морбидным фоном [34, 35]. Вышеуказанное обуславливает необходимость экономической оценки данных о преимуществах антибиотикотерапии при лечении острого синусита, полученных в реальной клинической практике.
При проведении сравнительного фармакоэко-номического анализа применения антимикробного препарата Флемоклав Солютаб® в терапии острого бактериального синусита у взрослых, основанного на данных проспективного наблюдательного исследования в условиях рутинной амбулаторной практики ЛОР-врачей, были выявлены следующие закономерности. Применение препарата Флемоклав Солютаб® в качестве терапии острого бактериального синусита является экономически целесообразным с точки зрения соотношения стоимости и эффективности. Для стратегии Флемоклав Солютаб® характерны высокая клиническая эффективность и лучший профиль безопасности с наименьшей стоимостью купирования возникающих нежелательных явлений среди изученных медицинских технологий лечения данной группы пациентов по сравнению со стратегиями Амоксиклав® и Аугментин® СР. Использование препарата Флемоклав Солютаб® при
Таблица 4. Преимущества амоксициллина в диспергируемых таблетках по сравнению с другими перораль-ными лекарственными формами [33, 41]
Особенности использования амоксициллина в диспергируемы« таблетках, согласно данныш ВОЗ и ЮНИСЕФ
• Диспергируемые таблетки амоксициллина являются эквивалентом пероральной суспензии с каждой дозой, заключённой в таблетку • Диспергируемые таблетки также предназначены для пациентов,
_имеющих затруднения при глотании_
• Диспергируемые таблетки способствуют и упрощают точность дозирования по сравнению с суспензиями, которые нужно вручную готовить и отмерять
_• Диспергируемые таблетки не требуется хранить в холодильнике, как готовые суспензии_
• Диспергируемые таблетки амоксициллина в сочетании с современными протоколами лечения предоставляют наиболее эффективный метод лечения нетяжёлой внебольничной пневмонии у детей
сравнении со стратегиями Амоксиклав® и Ауг-ментин® СР является более предпочтительной стратегией с точки зрения анализа «влияние на бюджет»: применение препарата Флемоклав® Со-лютаб® позволяет сохранить значительные средства бюджета здравоохранения — до 5 180 193 руб. из расчёта на 1000 пациентов, что предоставляет возможность пролечить при помощи данной стратегии дополнительно до 725 пациентов на уровне бюджета здравоохранения [36].
Рецептура
Одной из задач Стратегии предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 г. является совершенствование мер по осуществлению контроля за оборотом противомикробных препаратов:
— введение ограничений, исключающих бесконтрольное применение противомикробных препаратов;
— совершенствование контроля за рецептурным отпуском противомикробных препаратов для медицинского применения.
Рецепт является:
♦ неотъемлемым звеном в процессе лечения больного;
♦ важным финансово-экономическим документом;
♦ юридическим документом.
Указание в рецепте лекарственной формы лекарственного препарата иногда определяет выбор конкретного торгового наименования, что способствует рациональному использованию лекарств на этапе его выбора (табл. 5) — Таблетки диспергируемые — tabulettae dispersibiles.
Пример рецептурной прописи:
Rp.: Tab. dispers. Amoxycillini 0,5 № 20.
D.S.: Принимать внутрь по 1 диспергируемой таблетке 3 раза в день, растворить перед приёмом в 50 мл воды [37].
Таблица 5. Допустимые к использованию рецептурные сокращения
Русский вариант Латинский перевод
полная форма сокр. форма
Диспергируемый dispersibilis dispers.
Вытоды
Антибактериальные препараты в лекарственной форме таблетки диспергируемые имеют целый ряд преимуществ по сравнению с традиционными лекарственными формами:
1. Более высокая биодоступность антибиотиков.
♦ Более быстрая и полная абсорбция амоксициллина по сравнению с капсулами [11].
♦ Более высокий уровень и постоянство абсорбции клавулановой кислоты по сравнению с таблетками амоксициллина/клавуланата, покрытыми пленочной оболочкой [38].
2. Более высокая клиническая эффективность.
♦ Более выраженная динамика разрешения клинических симптомов бактериального синусита у детей при лечении амоксициллином/кла-вуланатом в диспергируемых таблетках по сравнению с таблетками, покрытыми плёночной оболочкой [17].
♦ Более высокая эффективность лечения острого стрептококкового тонзиллита у взрослых амоксициллином в диспергируемых таблетках по сравнению с другими твёрдыми пероральными лекарственными формами амоксициллина [18].
3. Более благоприятный профиль переносимости.
♦ Ниже частота развития нежелательных явлений, в том числе со стороны ЖКТ, при лечении синусита у детей амоксициллином/клавуланатом в диспергируемых таблетках по сравнению с таблетками, покрытыми плёночной оболочкой [17].
♦ Меньшие остаточные количества антибиотика в кишечнике могут способствовать снижению частоты развития диареи [11].
4. Удобство применения.
♦ Диспергируемые таблетки удобны тем, что их можно принять в виде суспензии при диспергировании в соответствующем растворителе, т.о. нет необходимости в проглатывании крупных таблеток целиком [10].
♦ Возможно применение у пациентов с дис-фагией [10].
♦ Снижает риск ошибок в дозировании по сравнению с пероральными суспензиями, по-
скольку диспергируемая таблетка — это одна доза суспензии, заключенная в таблетку [33].
5. Фармакоэкономические преимущества. ♦ Использование амоксициллина/клавула-ната в диспергируемых таблетках в терапии острого бактериального синусита у взрослых при сравнении с другими твёрдыми пероральными лекарственными формами является более пред-
ЛИТЕРАТУРА
1. Стратегия предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации на период до 2030 года. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 25 сентября 2017 г. № 2045-р. / Strategiya preduprezhdeniya rasprostraneniya antimikrobnoy rezistentnosti v Rossiyskoy Federatsii na period do 2030 goda. Rasporyazhenie Pravitelstva Rossiyskoy Federatsii ot 25 sentyabrya 2017 g. № 2045-r. [in Russian]
2. Wang C.Y., LuC.Y, HsiehY.C, LeeC.Y, Huang L.M. et al. Intramuscular ceftriaxone in comparison with oral amoxicillin-clavu-lanate for the treatment of acute otitis media in infants and children. J Microbiol Immunol Infect 2004; 37 (1): 57—62.
3. Rimoin A.W., Hoff N.A., Fischer Walker C.L., Hamza H.S., Vince A., Abdel Rahman N. et al. Treatment of streptococcal pharyngitis with once-daily amoxicillin versus intramuscular benzathine penicillin G in low-resource settings: a randomized controlled trial. (Phila) Clin Pediatr 2011; 50 (6): 535—542.
4. Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике. Российские практические рекомендации. Под.ред. Яковлева С.В., Сидоренко С.В., Рафальского В.В., Спичак Т.В. М.: Издательство Престо, 2014 — 121 с. / Strategiya i taktika ratsionalnogo primeneniya antimikrobnykh sredstv v ambulatornoy praktike. Rossiyskie prakticheskie rekomendatsii. Pod.red. Yakovleva S.V., Sidorenko S.V., Rafalskogo V.V., Spichak T.V. M.: Izdatelstvo Presto, 2014; 121. [in Russian]
5. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Флемоксин® Солютаб®. / Gosudarstvennyy reestr lekarstven-nykh sredstv. Instruktsiya po primeneniyu lekarstvennogo preparata dlya meditsinskogo primeneniya Flemoksin® Solyutab®. [in Russian]
6. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Юнидокс® Солютаб®. / Gosudarstvennyy reestr lekarstvennykh sredstv. Instruktsiya po primeneniyu lekarstvennogo preparata dlya med-itsinskogo primeneniya Yunidoks® Solyutab®. [in Russian]
7. BerganT., Tolas P., Oydvin B. Influence of food and hepatobiliary disease on the excretion ofjosamycin. Pharmacology 1972; 8: 336—343.
8. Яковлев C.B., Довгань E.B. Аспекты эффективности антибиотиков. Справочник поликлинического врача. — 2014. — № 6. — С. 4—5. / Yakovlev S.V., Dovgan E.V. Aspekty effektivnosti antibiotikov. Spravochnik poliklinicheskogo vracha 2014; 6: 4—5. [in Russian]
9. Государственная фармакопея Российской Федерации. Москва 2015. XIII издание. Том 2 (дата обращения 01 сентября 2016 г.). / Gosudarstvennaya farmakopeya Rossiyskoy Federatsii. Moskva 2015. XIII izdanie. Tom 2 (data obrashcheniya 01 sentyabrya 2016 g.). [in Russian]
10. Таточенко B.K. Антибиотики в лекарственной форме Солютаб. Фарматека. — 2010. — № 14. — С. 46—50. / Tatochenko V.K. Antibiotiki v lekarstvennoy forme Solyutab. Farmateka 2010; 14: 46—50. [in Russian]
11. Cortvriendt W.R.,Verschoor J.S.C., Hespe W. Bioavailability study of a new amoxicillin tablet designed for several modes of oral administration. Arzneimittel forschung 1987 Aug; 37 (8): 977—979.
12. Paintaud A.G., Dahl M.L., Grahnen Sjovall J. et al. Nonlinearity of amoxicillin absorption kinetics in human. Eur J Clinlin Pharmacol 1992; 43: 283—288.
13. Torres-MolinaF., Peris-RiberaE., Garcia-Carbonell M.C., Aristorena J.C., PlaDelfina M. Nonlinear amoxicillin pharmacokinetics II. Absorption studies in the rat. Biopharm Drug Dis 1992; 13: 39—53.
14. Amparo Saanchez Navarro. New Formulations of Amoxicillin/ Clavulanic Acid. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (11): 1097—1112.
15. Proposed introduction of oral amoxicillin breakpoints for Haemophilus influenzae and Streptococcus pneumoniae. EUCAST. Breakpoint Committee consultation on oral amoxicillin breakpoints, April 2018
16. Sourgens H., Steinbrede H., Verschoor J.S., Bertola M.A., Rayer B. Bioequivalence study of a novel Solutab tablet formulation of amoxi-cillin/clavulanic acid versus the originator film-coated tablet. Int J Clin Pharmacol Ther 2001 Feb; 39 (2): 75—82.
почтительным с точки зрения анализа «влияние на бюджет» [36].
Таким образом, применение антибиотиков в диспергируемых таблетках может повысить эффективность, переносимость и удобство проводимой терапии, снизить затраты на лечение, а также способствовать сдерживанию развития ан-тибиотикорезистентности.
17. Карпов О.И. Путь повышения эффективности и переносимости антибиотикотерапии при синусите у детей. Детские инфекции. 2006. — № 3. С. 52—56. / Karpov O.I. Put povysheniya effektivnosti i perenosimosti antibiotikoterapii pri sinusite u detey. Detskie infektsii 2006; 3: 52—56. [in Russian]
18. Белоусов Ю.Б., Данилов A.H., Зырянов С.К. Рациональная терапия острого тонзиллита: все ли препараты амоксициллина одинаковы? Consilium Medicum. 2010. — № 4. С. 5—11. / Belousov Yu.B, Danilov A.N., Zyryanov S.K. Ratsionalnaya terapiya ostrogo tonzillita: vse li preparaty amoksitsillina odinakovy? Consilium Medicum. 2010; 4: 5— 11. [in Russian]
19. Козлов Р.С., Зайцев A.A. Эффективность диспергируемых таблеток амоксициллина в лечении острых бактериальных инфекций нижних дыхательных путей. Лечащий врач. 2017. № 10. С. 12—15. / Kozlov R.S., Zaytsev A.A. Effektivnost dispergiruemykh tabletok amok-sitsillina v lechenii ostrykh bakterialnykh infektsiy nizhnikh dykhatel-nykh putey. Lechashchiy vrach 2017; 10: 12—15. [in Russian]
20. Рекомендации ВОЗ по лечению пневмонии. Информационный бюллетень. Ноябрь 2016 г. / Rekomendatsii VOZ po lecheniyu pnev-monii. Informatsionnyy byulleten. Noyabr 2016 g. [in Russian]
21. Qazi S. Management for Pneumonia in Developing Countries, WHO, Geneva, June 2013.
22. Cao B, She D.-Y., Huang Y, Qu J.-M.Clin Respir J 2017; 12 (4); 1—41.
23. Sher L., Arguedas A., Husseman M. Randomized, investigator-blinded, multicenter, comparative study of gatifloxacin versus amoxicillin/clavu-lanate in recurrent otitis media and acute otitis media treatment failure in children. Pediatr Infect Dis J 2005; 24(4): 301—308.
24. Sethi S., Beton J., Wynne B. Efficacy and safety of pharmacokineticaly enhanced amoxicillin-clavulanate at 2000/125 milligrams twice daily for 5 days versus amoxicillin-clavulanate at 875/125 milligrams twice daily for 7 days in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49 (1): 153—160.
25. Рязанцев С.В. Результаты проспективного многоцентрового наблюдательного исследования по лечению взрослых с острыми синуситами препаратом Флемоклав® Солютаб® в обычной поликлинической практике в России (FLEMENT). Российская оториноларингология. — 2017. — № 2 (87). — С. 149—154. / Ryazantsev S.V. Rezultaty prospektivnogo mnogotsentrovogo nablyudatelnogo issledovaniya po lecheniyu vzroslykh s ostrymi sinusitami preparatom Flemoklav® Solyutab® v obychnoy poliklinicheskoy praktike v Rossii (FLEMENT). Rossiyskaya otorinolaringologiya 2017; 2 (87): 149—154. [in Russian]
26. Козлов Р.С. и соавторы. Безопасность и эффективность различных лекарственных форм амоксициллина/клавулановой кислоты при инфекциях нижних дыхательных путей у взрослых: открытое проспективное рандомизированное исследование, Пульмонология, 2008. — С. 73—80. / Kozlov R.S. i soavtory. Bezopasnost i effektivnost razlichnykh lekarstvennykh form amoksitsillina/klavulanovoy kisloty pri infektsiyakh nizhnikh dykhatelnykh putey u vzroslykh: otkrytoe prospek-tivnoe randomizirovannoe issledovanie, Pulmonologiya, 2008; 73—80. [in Russian]
27. Карпов О.И. Флемоклав® Солютаб® — новая лекарственная форма амоксициллина/клавуланата в лечении синусита. Клиническая фармакология и терапия. — 2006. — № 15 (4). — С. 1—4. / Karpov OI.Flemoklav® Solyutab® — novaya lekarstvennaya forma amoksitsil-lina/klavulanata v lechenii sinusita. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya 2006; 15 (4): 1—4. [in Russian]
28. Таточенко В.К. Антибиотики в лекарственной форме Солютаб®. Фарматека. — 2010. — № 14. — С. 46—50. / Tatochenko KK.Antibiotiki v lekarstvennoy forme Solyutab®. Farmateka 2010; 14: 46—50.
29. Scand. J. Gastroenterol. 1996; 31 (1): 49—53.
30. Yin H.S., Parker R.M., Sanders L.M, Dreyer B.P., Mendelsohn A.L. et al. Liquid medication errors and dosing tools: a randomized controlled experiment. Pediatrics. October 2016; 138 (4).
31. Yin H.S., Dreyer B.P., Moreira H.A., van Schaick L., Rodriguez L. et al. Liquid medication dosing errors in children; role of provider counseling strategies. Acad Pediatr 2014; 14 (3): 262—270.
32. Данные опросов ВЦИОМ (https://wciom.ru/index.php?id= 236&uid=115949) / Dannye oprosov VTSIOM (https://wciom.ru/index. php?id=236&uid=115949) [in Russian]
33. UNICEF. Amoxicillin Dispersible Tablets (DT): Product Profile, Availability and Guidance. Update — May 2018. https://www.unicef.org/ supply/index_69800.html
34. Anon J.B. et al. Efficacy/safety of amoxicillin/clavulanate in adults with bacterial rhinosinusitis. Am J Otolaryngol — Head and Neck Medicine and Surgery 2006; 27: 248—254.
35. Walley T, Haycox A., Boland A. Pharmacoeconomics. Elsevier Health Sciences 2004; 216.
36. Колбин A.C., Вилюм И.А., Проскурин M.A., Балыкина Ю.Е. Фармакоэ-кономический анализ применения препарата Флемоклав® Солю-таб® у взрослых пациентов с острым синуситом в условиях рутинной амбулаторной клинической практики в Российской Федерации. Качественная клиническая практика. — 2017. — № 1. — С. 4— 10. / Kolbin A.S., Vilyum I.A., Proskurin M.A., Balykina Yu.E. Farmakoekonomicheskiy analiz primeneniya preparata Flemoklav® Solyutab® u vzroslykh patsientov s ostrym sinusitom v usloviyakh rutinnoy ambulatornoy klinicheskoy praktiki v Rossiyskoy Federatsii. Kachestvennaya klinicheskaya praktika 2017; 1: 4—10. [in Russian]
37. Лазарева M.H., Ростова Н.Б. Регламентация рецептурных прописей на латинском языке: проблемы и пути решения. Вестник Росздрав-надзора. — 2017. — № 2. — С. 55—61. / Lazareva M.N., Rostova N.B. Reglamentatsiya retsepturnykh propisey na latinskom yazyke: problemy i puti resheniya. Vestnik Roszdravnadzora 2017; 2: 55—61. [in Russian]
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Зырянов Сергей Кенсаринович — д. м. н., профессор, зав. кафедрой общей и клинической фармакологии ФГАОУВО «Российский Университет Дружбы Народов», Москва
38. Зырянов С.К., Белоусов Ю.Б., Камаев А.В., Лелишенцев А.А. Препараты амоксициллина: как сделать правильный выбор? Лечащий врач. — 2015. — № 4. — С. 87—90. / Zyryanov S.K., Belousov YU.B, Kamaev A.V., Lelishentsev A.A. Preparaty amoksitsillina: kak sdelat pravilnyy vybor? Lechashchiy vrach 2015; 4: 87—90. [in Russian]
39. Зырянов С.К. Исследование сравнительной кинетики растворения препаратов цефиксима. Фарматека. — 2016. — № 10. — С. 67—71. / Zyryanov S.K. Issledovanie sravnitelnoy kinetiki rastvoreniya preparatov tsefiksima. Farmateka 2016; 10: 67—71. [in Russian]
40. Костюкевич О.ЖАнтибиотикоассоциированная диарея: мифы и реальность. РМЖ. — 2009. — № 7. — С. 459. / Kostyukevich O.I. Antibiotikoassotsiirovannaya diareya: mify i realnost. RMZH 2009; 7: 459. [in Russian]
41. ВОЗ. Центр СМИ. Пневмония. Информационный бюллетень. Ноябрь 2016 г. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs331/ru/ / VOZ. TSentr SMI. Pnevmoniya. Informatsionnyy byulleten. Noyabr 2016 g. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs331/ru/ [in Russian]
42. Spyker D.A., Rugloski R.J., Vann R.L. et al. Pharmacokinetics of amoxi-cillin: dose dependence after intravenous, oral, and intramuscular administration. Antimicrob Agents Chemother 1977; 11 (1): 132—141.
Байбулатова Елена Александровна — к. м. н., ассистент кафедры общей и клинической фармакологии ФГАОУВО «Российский Университет Дружбы Народов», Москва
