CC BY
35
Совершенствование антибактериальной терапии ОРВИ с бактериальными осложнениями у детей
Ф. С. Харламова, Т. П. Легкова, Л. И. Фельдфикс, Е. В. Чернова, 3. К. Залилова, В. Ф. Учайкин
ГОУ ВПО РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ РОСЗДРАВА, МОРОЗОВСКАЯ ГОРОДСКАЯ ДЕТСКАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ БОЛЬНИЦА, МОСКВА
В работе представлены результаты оценки переносимости и терапевтической эффективности флемоклава Солютаб при ОРВИ, осложненных бактериальной инфекцией у детей. В исследование были включены 60 больных в возрасте от 3 мес. до 12 лет: 30 детей основной группы, которым назначался флемоклав Солютаб (амоксициллин/клавуланат), и 30 детей группы сравнения, получавших Макропен (мидекамицин ацетат).
Показано, что флемоклав Солютаб способствует более быстрому купированию основных клинических проявлений бактериальных осложнений ОРВИ у детей в сравнении с Макропеном, сокращению сроков госпитализации и достижению высокой степени комплаентности.
Ключевые слова: ОРВИ, бактериальные осложнения, флемоклав Солютаб, Макропен, дети
Острые респираторные инфекции являются самыми частыми болезнями в общей и инфекционной структуре заболеваемости детского возраста [1]. Максимум заболеваемости респираторными инфекциями приходится на возраст от 6 мес. до 6 лет с пиком ее в возрасте от 3 до 6 лет [2]. Большинство острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) не требует включения в их терапию антибактериальных средств. Однако у детей раннего возраста и у часто болеющих (более 8 раз в год), в том числе страдающих различной инфекционной или соматической хронической патологией, высок риск развития бактериальных осложнений в дыхательных путях на фоне первичной ОРВИ с более широким (в сравнении со взрослыми) спектром потенциальных возбудителей. Наиболее значимыми в развитии бактериальных респираторных инфекций являются стрептококки (в т. ч. пневмококки), гемофильная палочка, моракселла катарралис, реже — представители грамотрицательных энтеробактерий и золотистый стафилококк. Так, за развитие внебольничной пневмонии ответственны в 8—36% пневмококки, в 10—12% — гемофильная палочка, в 2—18% — микоп-лазма пневмонии, в 6— 11% — хламидофилла пневмонии, реже — другие возбудители [3]. Стафилококковые инфекции довольно часто осложняют грипп, а в развитии хронических синуситов все большую роль играют анаэробы [4]. В России около 10 млн человек переносят острый средний отит (ОСО), при этом на детское население приходится 10%. В 5—13% ОРВИ у детей осложняется синуситом, являющимся в 10—22% причиной орбитальных и внутричерепных осложнений [5]. Частые ОРВИ способствуют снижению роли факторов местной мукоцилиарной защиты и в ассоциации с кокковой микрофлорой создают благоприятные условия для развития очаговой инфекции в небных миндалинах и/или в других тканях лимфоглоточного кольца. В 86% случаев тонзиллит/тонзиллофарингит может быть эпизодическим заболеванием, встречаясь уже в 5—7 мес. возрасте, а в 14% является причиной формирования или обострением хронического тонзиллита. У 40% детей и у 10% подростков возбудителем тонзиллита является в-гемолитический стрептококк гр. А
(БГСА), реже — БГС гр. С, G и F, микоплазма и хла-мидофилла пневмонии. БГСА абсолютно чувствителен к пенициллинам и цефалоспоринам, до 11% из них резистентны к макролидам [6].
Прогресс в наших знаниях о респираторных заболеваниях и расширение спектра антибактериальных средств существенно улучшило их прогноз. Перед педиатрами стоит задача сделать антибактериальное лечение целенаправленным, менее травмирующим и более безопасным для применения у детей.
Ключевой проблемой антибиотикотерапии у детей в 21 веке становится резистентность, одной из причин которой является неграмотное применение антибиотиков. Ошибками антибактериальной терапии следует считать частую смену антибиотиков и необоснованное пролонгирование антибиотикотерапии до полного исчезновения клинико-лабораторных симптомов болезни. Сохранение отдельных лабораторных и/или рентгенологических признаков не является показанием для продолжения антибиотикотерапии. Основной задачей применения антибиотиков является не только ликвидация клинической симптоматики, но и эрадикация возбудителя из очага инфекции [3]. Если не достигается эрадикация, то возможна хронизация инфекции, рецидивы, которые могут вызываться резистентными штаммами микроорганизмов.
«Золотым стандартом» антибактериальной терапии острых респираторных заболеваний бактериальной этиологии является назначение ß-лактамных антибиотиков, которые рассматриваются в качестве препаратов первого выбора [7]. Это, прежде всего, аминопенициллины и цефалоспорины. В настоящее время в педиатрической практике предпочтение отдается амоксициллину. Его антибактериальный спектр, в сравнении с пенициллином, расширяется за счет ге-мофильной палочки, некоторых грамотрицательных возбудителей (Е. coli и др.). Он действует на ряд актуальных для респираторного тракта анаэробов. Особого внимания заслуживает «защищенный» вариант этого антибиотика — амоксициллин/клавуланат. Введение клавулановой кислоты в химическую структуру препарата защищает его от разрушающего действия ß-лак-
Количество
больных 100%
80%
60%
40%-
20%-
0%
□ флемоклав Солютаб
□ Макропен
1 2 5 7
Дни терапии
Рйсунок 1. Динамика симптомов лихорадки и интоксикации на фоне терапии флемоклавом Солютаб (п = 30) и Макропеном (,п = 30)
тамаз микроорганизмов и делает антибактериальный эффект амоксициллина не только более стабильным, но и более широким по спектру действия [8]. В последние годы амоксициллин и его комбинация с кла-вулановой кислотой завоевывают все большие позиции в педиатрической практике у детей с респираторной патологией, обладая наибольшим потенциалом к эра-дикации возбудителей из разрешенных в педиатрии антибиотиков. В ряде исследований Самсыгиной Г. А., Богомильским М. Р. с соавт. и др. показано [9, 10], что аллергические реакции при использовании препаратов амоксициллина встречаются реже (4—6%), чем при использовании пенициллина.
В педиатрической практике отдается предпочтение пероральному пути введения антибиотиков как наиболее щадящему и исключающему психотравмирующий эффект [10, 11].
В настоящее время для практического применения в педиатрии предложена новая таблетированная форма амоксициллина/клавуланата — флемоклав Солютаб (Flemoclav Solutab) фирмы Astellas Pharma Europe В. V. (Производитель — Yamanouchi Europe В. V. — Нидерланды).
В состав препарата входят полусинтетический пенициллин амоксициллина тригидрат 125 мг, ингибитор ß-лактамаз — калия клавуланат 31,25 мг в (соотношении 4 : 1) и вспомогательные вещества: МКЦ, крос-повидон, ванилин, абрикосовая отдушка, сахарин, магния стеарат.
Количество больных
100%-I 80%-60%-40% 20%Н 0%
□ флемоклав Солютаб
□ Макропен
jfol
1 3 5 7
Дни терапии
Рйсунок 2. Динамика симптомов тонзиллофарингита на фоне терапии флемоклавом Солютаб (п = 9) и Макропеном (п = 8)
Целью настоящего исследования явилась оценка переносимости и терапевтической эффективности флемоклава Солютаб при ОРВИ, осложненных бактериальной инфекцией, у детей, в сравнении с Макропеном (мидекамицином ацетатом) в открытом рандомизированном контролируемом исследовании, длительность лечения 5—10 дней.
Материалы и методы исследования
В исследование были включены 60 больных в возрасте от 3 мес. до 7 лет, госпитализированных в 18 боксированное отделение Морозовской детской клинической больницы г. Москвы, которым в связи с бактериальными осложнениями с лечебной целью назначался флемоклав Солютаб (у 30 детей, рандомизированных в основную группу) и Макропен (мидекамицина ацетат) у 30 детей, рандомизированных в группу сравнения. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, фоновой и сопутствующей патологии.
В основной группе в возрасте от 3 мес. до 1 года было 15 детей, а в группе сравнения — 13; от 1 года до 3 лет —9 и 10 детей соответственно, и от 3 до
7 лет — 6 и 7 детей соответственно. Среди сопутствующих заболеваний у детей первого года жизни у
8 регистрировались последствия перинатальной энцефалопатии в виде гипертензионного синдрома, у 10 — атопический дерматит и у 8 — дисбиоз в стадии декомпенсации. Среди детей в возрасте от 1 года до 3 лет у 7 регистрировались частые респираторные заболевания с рецидивами крупа или бронхообструк-ции, у 5 — вторичные иммунодефицитные состояния, обусловленные частыми инфекционными заболеваниями и отягощенным акушерским анамнезом и у 3 — дисбиоз в анамнезе. У 10 детей в возрасте от 3 до 7 лет регистрировались рецидивы отита (3), рецидивы крупа (3), 4 относились к часто болеющим детям (свыше 7 раз в году). В обеих группах преобладали мальчики (из них 17 детей в основной и 18 — в группе сравнения).
У всех детей обеих групп на 5—7 день от начала болезни сохранялись выраженные симптомы лихорадки (свыше 38°С) и интоксикации, свидетельствовавшие о присоединении бактериальных осложнений. Из них у 16 детей основной группы и у 14 — группы сравнения сохранялись симптомы ларинготрахеита, сопровождавшегося сухим грубым кашлем со скудным отделением мокроты и симптомами обструктивного ларингита; у 9 больных основной группы и у 8 детей группы сравнения были выявлены симптомы тонзиллофарингита с гнойным секретом на задней стенке глотки и наложениями на миндалинах; у 8 детей основной группы и у 7 — группы сравнения диагностировали острый средний отит; у 10 больных основной и у 9 — группы сравнения выявлялись симптомы бронхита.
Никому из детей, включенных в исследование, накануне не назначали другие антибактериальные препараты. Контроль за показателями общих анализов крови и мочи проводился до назначения и после
прекращения приема препарата (перед выпиской больного).
Из исследования исключались дети в возрасте до 3 мес. и массой тела менее 5 кг; с гиперчувствительностью к амоксициллину и клавулановой кислоте, к другим в-лактамным антибиотикам; с инфекционным мононуклеозом ЭБВ-, ЦМВ- или ВГЧ-6-этиологии; псевдомембранозным колитом и другими заболеваниями кишечника; с нарушениями пигментного обмена; с почечной, сердечной и печеночной недостаточностью; с коагулопатией.
флемоклав Солютаб — диспергируемые таблетки для приема внутрь — получали дети в возрасте от 3 мес. до 7 лет (массой тела от 5 до 25 кг) в разовой дозе 125 мг 3 раза в сутки в течение 5—10 дней.
Макропен (мидекамицина ацетат) в сиропе в дозе 30—50 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема больные получали в те же сроки заболевания.
Лечение флемоклавом Солютаб и Макропеном проводилось в составе комбинированной терапии (патогенетической, симптоматической). В течение исследования больные не принимали других антимикробных препаратов.
Эффективность препарата определялась на основании сравнительного анализа динамики купирования основных клинических симптомов заболевания в основной и контрольной группах. Критериями оценки эффективности являлись: а) выздоровление — хороший результат — при значительном клиническом улучшении в течение первых 3-х дней лечения с последующим полным исчезновением признаков и симптомов инфекции; б) улучшение — удовлетворительный результат — при значительном клиническом улучшении в течение первых 3-х дней, с неполным исчезновением признаков и симптомов инфекции в течение периода последующего наблюдения, но без необходимости дополнительного лечения антибиотиками; в) отсутствие успеха — неудовлетворительный результат — при наличии пер-систенции или усилении признаков и симптомов инфекции, спустя как минимум 72 часа лечения, требующего назначения другой антимикробной терапии.
Результаты и их обсуждение
Большинство больных поступали в первые 5—7 дней от начала заболевания с признаками об-структивного ларинготрахеита на фоне ОРВИ. У всех больных отмечались различной степени выраженности симптомы интоксикации (от умеренной до выраженной), лихорадка выше 38,5—39°С регистрировалась у 54 больных (90%), из них у 26 (86,7%) — основной группы и у 28 (93,3%) — группы сравнения.
У больных, получавших флемоклав Солютаб, указанные симптомы купировались к 5 дню терапии у 63% больных, а продолжительность их в этой группе составила, в среднем, 3,8 + 0,6 дней. У получавших Макропен симптомы интоксикации сохранялись до 7 дня терапии у 10% больных при средней их про-
Таблица 1. Продолжительность клинических симптомов при ОРВИ с бактериальными осложнениями на фоне терапии флемоклавом Солютаб и Макропеном
Клинические симптомы Продолжительность симптомов, дни
флемоклав Солютаб, п = 30 Макропен, п # 30
Лихорадка, интоксикация 3,8 ± 0,6** 6,5 ± 0,5
Тонзиллофарингит 2,8 ± 0,7* 6,4 ± 1,1
Ларинготрахеит 3 ± 0,8*** 6,3 ± 0,9
Острый средний отит 3,9 ± 0,8* 7,0 ± 0,9
Бронхит 5,2 ± 0,9* 8,6 ± 0,9
* — р < 0,05; ** — р < 0,01; *** — р < 0,001
должительности 6,5 + 0,5 дней (р < 0,02) (рис. 1, табл. 1).
Среди больных тонзиллофарингитом на фоне отека, гиперемии слизистой ротоглотки и миндалин у 11 детей выявлялся слизисто-гнойный секрет с лимфоидной «зернистостью» в области задней стенки глотки, а у 6 — гнойные наложения в лакунах или нагноившиеся
Количество
больных
100% 90%-
80%-
70%-
60%-
50%-
40%-
30%-
20%-
10%-
0%-
□ флемоклав Солютаб
□ Макропен
л
3 5
Дни терапии
Рисунок 3. Динамика симптомов острого среднего отита на фоне терапии флемоклавом Солютаб (п = 8) и Макропеном (п = 7)
Количество
больных
100% 90%
80%
70%
60%
50%'
40%
30%
20%
10%
0%-
□ флемоклав Солютаб
□ Макропен
jffll
35 Дни терапии
Рисунок 4. Динамика симптомов бронхита на фоне терапии флемоклавом Солютаб (п = 10) и Макропеном (п = 9)
флемоклав Солютаб 10%
Макропен 30%------ 48%
22%
О хорошая □ удовлетворительная □ нет эффекта
Рйсунок 5. Сравнительная оценка эффективности флемоклава Солютаб и Макропена при ОРВИ с бактериальными осложнениями
6 420
Количество койко-дней 7,8
5,6
□ Макропен
□ флемоклав Солютаб
Рисунок 6. Среднее количество койко-дней на фоне терапии флемоклавом Солютаб и Макропеном при ОРВИ с бактериальными осложнениями
фолликулы в области миндалин, что сочеталось с регионарной лимфаденопатией в шейной и подчелюстной областях. На фоне терапии флемоклавом Солютаб к 5 дню от начала терапии симптомы тонзиллофаринги-та купировались у 87% больных, а средняя продолжительность его острых проявлений составила 2,8 + + 0,7 дня, в то время как у больных, получавших Макропен, симптомы тонзиллофарингита к 7 дню терапии сохранялись у 10% больных, при средней продолжительности его симптомов 6,4 + 1,1 дней (р < 0,05) (рис. 2, табл. 1).
У детей с острым средним отитом на фоне выраженных катаральных явлений в носоглотке при отоскопии выявлялись воспалительные изменения барабанной перепонки без признаков спонтанной перфорации и гноетечения. Все больные этой группы динамически осматривались ЛОР-врачом. К 5 дню терапии флемоклавом Солютаб симптомы отита купировались у 85% детей, при средней их продолжительности 3,9 + + 0,8 дня, а на фоне терапии Макропеном к 7 дню сохранялись у 5% больных, при средней продолжительности 7 + 0,9 дней (р < 0,02) (рис. 3, табл. 1).
Среди пациентов с бронхитом преобладали дети первых 2 лет жизни, из них у 5 были выражены признаки бронхообструкции с рентгенологическими признаками эмфизематозного изменения легких. На фоне лечения флемоклавом Солютаб к 7 дню симптомы бронхита исчезли у 90% больных, при средней продолжительности симптомов 5,2 + 0,9 дней, а на фоне приема Макропена в эти же сроки купировались у 80%, при средней продолжительности 8,6 + 0,9 (р < 0,05) (рис. 4, табл. 1).
Результаты сравнительной оценки клинической эффективности терапии флемоклавом Солютаб и Мак-
ропеном среди больных с бактериальными осложнениями ОРВИ свидетельствовали о преимуществе новой формы амоксициллина/клавуланата, что выражалось в сроках выздоровления: с хорошей оценкой оно наступило у 54% больных основной группы и у 48% — в группе сравнения; с удовлетворительной оценкой — у 36 и 22% соответственно, и без эффекта — у 10 и 30% соответственно (рис. 5).
Среднее количество койко-дней в испытуемой группе больных значимо сокращалось относительно такового в группе сравнения (рис. 6).
Из нежелательных реакций терапии флемоклавом Солютаб только у одного ребенка к 5 дню лечения отмечалось кратковременное появление аллергической необильной сыпи, которая исчезла после однодневного приема хлоропирамина (супрастина). Дальнейшее проведение антибиотикотерапии по состоянию ребенка не требовалось. Ни у одного из пациентов, получавших этот препарат, не требовалось дальнейшего проведения антибактериальной терапии с включением новых препаратов.
На фоне терапии Макропеном у 5 больных с 3 — 4 дня терапии отмечалось значительное снижение аппетита, изменение характера стула с появлением патологических примесей, у 3 больных к 5 дню терапии появилась аллергическая сыпь, что требовало расширения объема терапии и преждевременной отмены препарата. В связи с развитием аллергии и диспепсических явлений пациентам назначались ферментные, антигистаминные, пробиотические препараты.
У 2 больных в возрасте 10 и 18 мес. в связи с ухудшением состояния требовалось заменить проводившуюся в течение 3 дней терапию Макропеном на парентеральную антибактериальную терапию.
Заключение
Одним из механизмов развития резистентности к антибиотикам среди актуальных патогенов респираторного тракта является выработка ими ферментов — Р-лактамаз. В последние годы в России отчетливо прослеживается тенденция к росту резистентности у таких патогенов, как гемофильная палочка, моракселла и др. [11, 12].
Клавуланат потенцирует действие амоксициллина не только за счет блокады выработки энзимов, но и за счет антиинокуляционного эффекта и усиления бактерицидных свойств полиморфноядерных лейкоцитов [13—15]. Кроме того, он оказывает своеобразный «пост-Р-лактамазотормозной» эффект, отличающийся от известного постантибиотического действия антибактериальных препаратов и сохраняющийся в отношении штаммов гемофильной палочки и клебсиеллы пневмонии на протяжении 5 и более часов [16].
Одной из серьезных проблем переносимости амоксициллина, защищенного от разрушающего действия Р-лактамаз микробов клавулановой кислотой, является высокая частота гастроинтестинальных расстройств, возникающих из-за неполного всасывания
клавуланата — он остается в кишечнике, раздражает его слизистую и оказывает негативное влияние на кишечную микрофлору.
При изготовлении флемоклава Солютаб применена особая технология, позволяющая повысить степень всасывания клавулановой кислоты до 62—66% [12— 14], а амоксициллина — до 94%. Данная технология состоит в том, что действующее вещество помещается в микросферы, из которых формируется таблетка. 3а-щитная оболочка каждой микросферы предохраняет ее содержимое от разрушающего воздействия воды, ферментов и желудочного сока, даже если таблетку принимают в предварительно растворенном виде. Оболочка растворяется только под воздействием бикарбонатов в кишечнике, т.е. именно в зоне максимального всасывания активных компонентов препарата. Таким образом, и амоксициллин, и клавулано-вая кислота всасываются практически полностью и сохраняют свои фармакологические свойства. Быстрое и наиболее полное всасывание обеспечивает не только наиболее благоприятный антимикробный эффект, но и значительное уменьшение времени нахождения амоксициллина и клавулановой кислоты в кишечнике, сводя к минимуму их возможное негативное воздействие на кишечную микрофлору. При сравнении фле-моклава Солютаб по эффективности и безопасности с мидекамицином ацетатом (Макропеном), применяющимся в педиатрической практике, в т.ч. в условиях стационара, можно утверждать, что последний уступает флемоклаву Солютаб в скорости купирования основных клинических симптомов бактериальных осложнений респираторных вирусных инфекций, а также в отношении частоты нежелательных реакций, которые у пациентов выражались в виде кишечной дисфункции и аллергических реакций.
В педиатрической практике появление новой формы амоксициллина/клавуланата имеет большое значение с точки зрения повышения комплаентности — из диспергируемой таблетки можно легко приготовить суспензию с приятным запахом ванили, высокий и стабильный уровень всасывания, с одной стороны, повышает эффективность терапии, а с другой — значительно сокращает вероятность нежелательных реакций, которые могут привести к отмене препарата.
Выводы
1. флемоклав Солютаб является высокоэффективным антибактериальным препаратом для лечения бактериальных осложнений ОРВИ у детей 3 мес. — 7 лет.
2. флемоклав Солютаб способствует более быстрому купированию основных клинических проявлений бактериальных осложнений ОРВИ у детей, в сравнении с Макропеном, и сокращению сроков госпитализации.
3. флемоклав Солютаб рекомендован в качестве препарата стартовой эмпирической терапии острых
респираторных инфекций бактериальной этиологии
или бактериальных осложнений ОРВИ у детей.
Литература:
1. Инфекционная заболеваемость в Российской федерации за 2005 г. // Детские инфекции. — 2006. — Т. 5, № 1. — С. 3.
2. Самсыгина Г. А. Показания и противопоказания к проведению антибактериальной терапии при острой инфекции респираторного тракта у детей // Г. А. Самсыгина, Н. А. Са-идова // Consilium medicum. — 2003. — Приложение № 1. — С. 3—8.
3. Чемоданов В. В. Новая эра — новые стандарты назначения антибиотиков // Практика педиатра. — 2004, декабрь. — С. 18—21.
4. Егорова О. А. Синусит у детей: диагностика и антибактериальная терапия // О. А. Егорова, Е. И. Каманин // Consilium medicum. — Приложение № 1. — 2003. — С. 3—7.
5. Значение пероральной антибактериальной терапии в лечении заболеваний ЛОР-органов у детей / М. Р. Богомильский и др. // Consilium medicum. — Приложение № 1. — 2005. — С. 3—5.
6. Самсыгина Г. А. Антибактериальная терапия острых инфекционных заболеваний респираторного тракта у детей: Пособие для врачей. — М., 2004. — С. 3—4.
7. Богомильский М. Р. Антибактериальная терапия при остром тонзиллофарингите у детей // Consilium medicum. — Приложение № 1. — 2005. — С. 5—7.
8. Таточенко В. К. Антибиотики при бактериальных ОРЗ у детей // В. К. Таточенко, Л. К. Катосова // Антибиотики и химиотерапия. — 1999. — № 9. — С. 13—18.
9. Augmentin (amoxicillin clavulanаte) in the treatment of community acquired respiratory tract infection: a reviue of the continuing development of an innovative antimicrobial agent // A. R. White et al. // Antimicrobial chemotherapy. — 2004. — № 53 (1). — P. 3—20.
10. Карпов О. И. Комплаенс антибиотикотерапии инфекций дыхательных путей у детей // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. Под ред. Мизерницкого Ю. Л., Царегородцева А. Д. — 2004. — С. 101—107.
11. Карпов О. И. Повышение безопасности антибиотикотерапии респираторных инфекций с помощью новых технологий / / Медицинский вестник (школа инфекциониста). — 2006. — № 18 (361). — С. 13.
12. Карпов О. И. Клиническая фармакология растворимой формы амоксициллина клавуланата // фарматека. — 2005. — № 12. — С. 30—35.
13. Bioequialens study of novel Solutab tablet formulation of amoxicillin / clavulanic and versus the originator film-coated tablet // H. Sourgens et al. // Inf. Clin. Pharm. Ther. — 2001. — № 39 (2). — P. 75—82.
14. A functional classification scheme for P-lactamases and its correlation with molecular structure // K. Bush et al. // J. Antimicrobiol. Chemother. — 1995. — № 39. — P. 1211 — 1233.
15. Craid W. A. Proof of conceptperformance tecting in models // Clin. Microbiol. Infect. — 2004. — № 10 (2). — P. 2—17.
16. Nonenzymatic actionsof clavulanic acid // I. Aguilar et al. // J. Antimicrobiol. Chemother. — 1999. — № 44 (A). — P. 70.
17. Post-P-lactamase inhibition effect (PLIE) of clavulanic acid against P-lactamase-producing strains of Klebsiella pneumoniae and Haemophilus influenzae // F. Jehl et al. // Clin. Microbiol. Infect. — 1999. — № 5 (3). — P. 107.
