CC BY
29
© Ковальчук-Ковалевская О.В., Евсюкова И.И., 2012
О.В. Ковальчук-Ковалевская, И.И. Евсюкова
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ НЕЙРОПРОТЕКЦИИ В ЛЕЧЕНИИ НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ С ЗАДЕРЖКОЙ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ ЦНС
ФГБУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН, Санкт-Петербург
Целью исследования явилось изучение влияния монотерапии Кортексином на формирование тонических и рефлекторных реакций в раннем неонатальном периоде жизни у детей, внутриутробное развитие которых протекало в условиях хронической гипоксии. Проведено клинико-лаборатор-ное обследование 41 ребенка (18 доношенных и 23 недоношенных детей), получавшего терапию Кортексином в раннем неонатальном периоде жизни. У всех детей имелись неврологическая симптоматика и задержка формирования постурального, пассивного, активного тонуса и рефлекторных реакций. В результате лечения Кортексином произошли улучшение общего состояния за счет снижения степени выраженности неврологических расстройств и формирования тонических и рефлекторных реакций. К концу лечения они соответствовали концептуальному возрасту у 38,9% доношенных и у 59,1% недоношенных детей.
Ключевые слова: новорожденный, хроническая плацентарная недостаточность, задержка внутриутробного развития, ЦНС, Кортексин.
Objective: to study influence of monotherapy by Cortexin upon forming of tonic and reflex reactions in children with history of chronic intrauterine hypoxia in early neonatal period. Clinical and laboratory examination was performed in 41 children (18 full-term and 23 premature born) treated by Cortexin in early neonatal period. All the patients had neurologic signs and delayed forming of postural, passive, active tone and reflex reactions. Therpy by Cortexin improved general state, reduced neurological disorders and assisted to forming of reflex reactions. Their development corresponded with conceptual age in 38,9% of full-term infants and in 59,1% premature born infants.
Key words: neonate, chronic placental insufficiency, delayed intrauterine growth, CNS, Cortexin.
В последнее десятилетие наблюдается рост рождения детей с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР), у которых не только затруднен процесс ранней постнатальной адаптации, но и высока частота отсроченных патологических состояний, особенно нервной системы [1-3]. Они чаще страдают дефицитом внимания и гиперактивностью, нервно-психическими расстройствами, отличаются высокой агрессивностью и затрудненной социальной адаптацией [4-7]. В России в 2010 г. частота рождения детей с ЗВУР составила 79,5 на 1000 доношенных и 221,7 на 1000 недоношенных детей, а заболеваемость нервной системы у детей от 0 до 14 лет увеличилась на 18% по сравнению с 2009 г. [8]. Поскольку истоки болезней нервной системы в большинстве своем кроются в патологии антенатального и раннего постнатального периодов
развития ребенка, встает проблема своевременного ее выявления и адекватного лечения.
Многочисленные исследования показали, что при осложнении беременности хронической плацентарной недостаточностью плод испытывает неблагоприятное воздействие гипоксии, в зависимости от длительности которой наблюдается не только задержка его роста и массы тела, но и формирования функций ЦНС [9-12]. При этом среди новорожденных с ЗВУР имеются дети, у которых выявляется равномерное или диссоциированное отставание от положенного к определенному гестационному возрасту (ГВ) становления постурального, активного, пассивного тонуса и физиологических рефлексов [13], а также имеются количественные и качественные нарушения циклической организации сна, особенно его
Контактная информация:
Евсюкова Инна Ивановна - д.м.н., проф., руководитель отделения физиологии и патологии
новорожденных детей ФГБУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта СЗО РАМН
Адрес: 199034 г. Санкт-Петербург, Менделеевская линия, 3
Тел.: (812) 328-98-90, E-mail: eevs@ yandex.ru
Статья поступила 10.10.12, принята к печати 23.10.12.
Таблица 1
Шкала оценки неврологического статуса новорожденного ребенка
Признаки Баллы
0 1 2
Сон норма беспокойный (но в терапии не нуждается) необходимо введение лекарств
Сосательный рефлекс сосет хорошо сосет (но норму не высасывает) не сосет (вскармливание через зонд)
Тонус мышц норма умеренно снижен или повышен скованность или атония
Тремор нет легкий тремор (рук) резкий тремор (рук, подбородка, ног)
Спонтанная двигательная активность хорошо выражена снижена или повышена отсутствует
Срыгивания нет умеренные значительные
парадоксальной фазы, необходимой для развития интеллекта [14].
Известно, что в механизмах морфофункцио-нального развития мозга в раннем онтогенезе основная роль принадлежит пептидэргической регуляции, осуществляемой путем сложного комплекса молекулярно-генетических и биохимических изменений [15-17]. Пептидная система межклеточной сигнализации является наиболее многочисленной (открыто более 600 природных ней-ропептидов) и полифункциональной [18]. Малые и средние регуляторные пептиды (в т.ч. и нейропеп-тиды, содержащие до 50 аминокислотных остатков) широко представлены в мозге, где выполняют функции нейромедиаторов, передающих сигнал в пределах синапса, а также функционируют как нейромодуляторы, оказывая облегчающее или тормозное влияние на состояние нейрона.
В условиях длительного воздействия хронической гипоксии происходит дезорганизация этой системы регуляции, что может вести к деструктивным нарушениям клеточных структур и межклеточных взаимосвязей и, следовательно, к задержке становления функций ЦНС [19-21]. В связи с этим является важным своевременное использование с заместительной и/или стимулирующей целью экзогенных пептидов, среди которых особого внимания заслуживают низкомолекулярные пептиды - цитомедины, обладающие тканеспеци-фичностью. К таким пептидам относится препарат Кортексин (Герофарм, РФ), который способствует регенерации и дифференцировке нервной ткани, нормализации деятельности нейронов головного мозга и циклической организации сна [22-24]. Использование препарата в комплексной реабилитации детей с перинатальными поражениями ЦНС гипоксического генеза ускоряло формирование функций зрительного, слухового восприятия, импрессивной речи, двигательных и коммуникативных функций, при этом эффективность зависела от возраста пациентов на момент начала
лечения [25-27]. Следует отметить, что сведения об эффективности Кортексина многочисленны, но в основном касаются его применения у взрослых и у детей при различных формах детского церебрального паралича, последствиях черепно-мозговых травм, эпилепсии, задержке психомоторного и речевого развития, при синдроме дефицита внимания и гиперактивности [28-31]. В нашей работе мы поставили цель изучить влияние монотерапии Кортексином на формирование тонических и рефлекторных реакций в раннем неонатальном периоде жизни у детей, внутриутробное развитие которых протекало в условиях хронической гипоксии, что привело к отставанию функционального развития ЦНС.
Кортексин (Герофарм, Санкт-Петербург) использован в раннем неонатальном периоде жизни в лечении 18 доношенных и 23 недоношенных детей. Препарат вводили внутримышечно в дозе 0,5 мг/кг в течение 10 дней.
Клиническое состояние новорожденных оценивали в динамике в сопоставлении с результатами лабораторных исследований (анализ крови, кислотно-основного состояния). Учитывали показатели НСГ, ЭКГ, ЭХОКГ и рентгенограммы черепа, а также данные микробиологических и вирусологических исследований, включавших выявление грамотрицательной и грамположительной флоры, микоплазм, хламидий, вирусов простого герпеса, цитомегалии. Проводили гистологическое исследование плаценты. Наличие и тяжесть неврологических нарушений у детей определяли с помощью балльной системы (табл. 1).
Оценку соответствия ГВ постурального, пассивного и активного тонуса, а также рефлекторных реакций проводили до и после лечения Кортексином, используя таблицы C. Amiel-Tisson (1974) и S.A. Dargassies (1974). Выделяли равномерное отставание формирования функций ЦНС и диссоциированную задержку, когда формирование рудиментарных безусловных рефлексов отстает в большей степени по сравнению с развитием тонических реакций [13]. Автором было установлено,
Таблица 2
Средние показатели массы и длины тела наблюдаемых детей
ния они соответствовали концептуальному возрасту у 38,9% доношенных и у 59,1% недоношенных детей. Сократилось среди доношенных с 55,6 до 11,1% (р<0,05) и среди недоношенных с 36,4 до 4,6% (р<0,05) число детей с отставанием формирования тонических и рефлекторных реакций на 4 недели. Диссоциированное развитие реакций после окончания лечения у детей отсутствовало. Особенно заметная динамика развития имелась у недоношенных детей.
Гестационный возраст, нед Показатели
масса тела, г длина тела, см
31-32(7 детей) 2130,0±109,1 44,1±0,9
33-34(12 детей) 1891,7±87,7 43,8±0,7
35-36(4 ребенка) 2567,5±67,5 47,8±0,9
>37 (18 детей) 2972±184,1 49,5±0,8
что при наличии задержки внутриутробного развития этих функций наблюдаются количественные и качественные нарушения циклической организации сна и отставание психомоторного развития ребенка на первом году жизни.
Статистическая обработка материала проведена с помощью программы STATISTICA версия 6,1 ©StatSoft Russia для персонального компьютера IP 166 MMX.
Данные о ГВ и антропометрических показателях детей, получавших Кортексин, представлены в табл. 2.
Внутриутробное развития всех детей протекало в условиях хронической гипоксии. Об этом свидетельствовало наличие у матерей анемии и осложнения беременности хронической плацентарной недостаточностью, причем в 50% случаев гистологическое исследование подтвердило хроническую субкомпенсированную плацентарную недостаточность, что привело к отставанию от положенной к сроку массы тела у 33,3% доношенных и 60,9% недоношенных детей. Кроме того, 9 детей перенесли легкую асфиксию при рождении (оценка по шкале Апгар на первой минуте 4-6 баллов). У остальных оценка по шкале Апгар составила 7-8 баллов. Однако и у них имелась неврологическая симптоматика. В первый день жизни средний балл оценки функционального состояния ЦНС составил 7,8 у доношенных и 6,7 - у недоношенных детей (рис. 1 и 2).
Равномерная на 2 недели задержка формирования постурального, пассивного, активного тонуса и рефлекторных реакций была выявлена у одного доношенного ребенка и у 11 недоношенных детей, на 4 недели и более - у 10 и 8 соответственно. Диссоциированная задержка формирования функций ЦНС имелась у 7 доношенных и у 3 недоношенных детей (рис. 3).
В процессе лечения Кортексином произошло значительное улучшение общего состояния за счет снижения степени выраженности неврологических расстройств. Появление сосательного рефлекса как у доношенных, так и у недоношенных детей наблюдалось уже на 2-4-й день лечения. Кроме того, прекратились срыгивания, тремор конечностей, произошла нормализация сна (рис. 1 и 2), наблюдалось довольно быстрое формирование тонических и рефлекторных реакций (рис. 3). Из рис. 2 и 3 видно, что уже к концу лече-
Диаграмма размаха ( 10у*18е) медиана; ящик: 25-75% ; отрезки: размах без выбр.
10
□
)г 3— -
□
123456789 10 Дни лечения
Рис. 1. Изменения степени тяжести неврологической симптоматики у доношенных новорожденных детей в процессе лечения.
Диаграмма размаха ( 10у*21е) медиана; ящик: 25-75% ; отрезки: размах без выбр.
□ -
□ -
□ г! л
123456789 10 Дни лечения
Рис. 2. Изменения степени тяжести неврологической симптоматики у недоношенных новорожденных детей в процессе лечения.
8
6
4
2
0
9
8
7
1
0
2 - 5,5%
2 - 50% 4 - 13,6%
4 - 38,9%
3 - 55,6%
3 - 36,4%
3_ - 11,1% 3 - 4,6%
1 - 59,1%
2 - 50%
2 - 36,4%
Рис. 3. Динамика восстановления функций ЦНС у доношенных (а, в) и недоношенных новорожденных (б, г) детей на фоне лечения Кортексином.
1 - новорожденные без задержки формирования функций ЦНС; 2 - новорожденные с отставанием формирования тонических и рефлекторных реакций на 2 недели; 3 - новорожденные с отставанием формирования тонических и рефлекторных реакций на 4 недели и более; 4 - новорожденные с диссоциированным отставнием формирования тонических и рефлекторных реакций.
1
Примером эффективности Кортексина являются результаты лечения доношенного ребенка с ЗВУР (асимметричная форма III степени), у которого имелось не только отставание от должной для роста массы тела (<3%о), но и диссоциированное развитие тонических и рефлекторных реакций. Доношенный мальчик родился от I беременности, I срочных родов. Мать страдает гипертонической болезнью I стадии, при этом беременность осложнилась гестозом и хронической плацентарной недостаточностью. Родился ребенок путем операции планового кесарева сечения в виду наличия рубцовой деформации шейки матки.
Оценка по шкале Апгар составила 7 баллов. Масса тела 2160 г, рост 48 см. Состояние ребенка с рождения было средней тяжести. Отмечался стойкий синдром угнетения функций ЦНС: гипотония мышц, отсутствие сосательного рефлекса, снижение двигательной активности. Оценка нарушений функций ЦНС составила 6 баллов (рис. 4). Формирование постурального, пассивного, активного тонуса отставало на 4, а рефлекторных реакций - на 6 недель (табл. 3). Длительно сохранялась гиперэхогенность по данным НСГ. Учитывая патологическую незрелость ЦНС, с 3-го дня жизни проводилась монотерапия Кортексином в дозе 0,5 мг/кг в течение 10 дней.
После лечения у ребенка тонические и рефлекторные реакции стали соответствовать гестационному
возрасту 36 недель, т.е. произошел значительный регресс диссоциации и развития функций ЦНС (табл. 3). Оценка нарушений функционального состояния ЦНС равнялась 1 баллу за счет умеренной мышечной гипотонии (рис. 4). По данным НСГ к 12-му дню жизни пери-вентрикулярная гиперэхогенность не определялась.
На фоне проводимой терапии общее состояние ребенка прогрессивно улучшалось и с 6-го дня жизни расценено как удовлетворительное. Минимальная масса тела на 3-й день жизни составила 2060 г, но была восстановлена уже к 6-му дню жизни.
На 8-й день жизни он был приложен к груди матери и на 13-й день жизни выписан в удовлетворительном состоянии с массой тела 2480 г под наблюдение участкового педиатра.
Таким образом, наши данные, свидетельствующие об эффективности Кортексина в лечении задержки функционального развития ЦНС у новорожденных детей, перенесших внутриутробно хроническую гипоксию, согласуются с имеющимися в литературе сведениями [32, 33]. Тот факт, что уже к концу лечения Кортексином неврологический статус большинства детей, особенно недоношенных, соответствовал норме, указывает на важную роль пептидов в развитии функциональных систем в раннем онтогенезе человека [34]. Об этом свидетельствуют и ранее полученные нами данные об эффективности применения у детей с ЗВУР эпиталамина, который также способствовал снижению степени выраженности неврологических расстройств, быстрому восстановлению и развитию тонических и рефлекторных реакций, а также нормализации психомоторного развития ребенка на первом году жизни [35].
Механизм влияния низкомолекулярных пептидных биорегуляторов связан с уникальной особенностью пептидной регуляции гомеостаза - способностью осуществлять процессинг полипептидов, что позволяет путем активации пептидаз образовывать в нужном месте и в нужное время необходимое количество коротких пептидных фрагментов, обладающих более высокой биоло-
Дни лечения
Рис. 4. Изменения степени тяжести неврологической симптоматики в процессе лечения (стрелкой указано начало терапии Кортексином).
Таблица 3
Характеристика постурального, пассивного и активного тонуса, безусловных рефлексов до и после лечения Кортексином
Показатели ГВ, нед
32 34 36 38 40
Поза • • • - -
Пяточно-ушная проба • • • - -
Коленный угол • • • - -
Дорзальная флексия стоп • • • - -
Симптом «шарфа» • • • - -
Возвратная флексия верхних конечностей • • • - -
Нижние конечности • • • - -
Туловище • • • - -
Сгибание шеи • • • - -
Разгибание шеи • • • - -
Сосательный рефлекс • • • - -
Хватательный рефлекс • • • - -
Ответная реакция на тракцию за предплечье • • • - -
Рефлекс Моро • • • - -
Перекрестная экстензия нижних конечностей • • • - -
Автоматическая ходьба • • • - -
• • - до лечения, • - после лечения.
гической активностью, чем исходные соединения [15, 16, 36]. Можно полагать, что введенный в организм Кортексин подвергается процессингу, в результате чего отщепляются определенные аминокислотные последовательности, необходимые для осуществления стимулирующего и модулирующего воздействия на клеточном и субклеточном уровнях. Экспериментальные исследования показали, что пептидные препараты проявляют тка-неспецифическую активность, участвуя в активации хроматина и нормализуя ритм белкового синтеза [37, 38]. Полагают, что короткие пептиды, поддерживающие аутокринную регуляцию, являются миметиками и агонистами высокомолекулярных факторов транскрипции [18, 36]. Вместе с тем показано, что Кортексин обладает антиок-
сидантной активностью [15, 16], а оптимальное соотношение в его составе широкого спектра микроэлементов и витаминов потенцирует его ней-ромодулирующий и нейропротекторный эффект [17-19], что позволяет избежать дополнительного назначения этих средств в лечении новорожденных детей.
Результаты наших исследований указывают на необходимость применения монотерапии Кортексином у новорожденных детей различного ГВ, перенесших хроническую гипоксию и имеющих задержку морфофункционального развития ЦНС, объективным критерием которой является отставание формирования постурального, пассивного, активного тонуса и физиологических рефлексов, оценка которых доступна любому неонатологу.
ЛИТЕРАТУРА
1. Евсюкова И.И., Арутюнян А.В., Додхоев Д.С. и др. Механизмы задержки внутриутробного развития ЦНС ребенка при хронической плацентарной недостаточности. Журн. акуш. и жен. болезней. 2010; 59 (4): 39-45.
2. Пауэр М.Л., Шулькин Дж. Рождение ребенка, дистресс и риск болезней (Взаимодействие плаценты и мозга): Пер. с англ. Под ред. А.Д. Макацарии и В.О. Бицадзе. М.: Триада-Х, 2010: 260 с.
3. Шайтор В.М. Отдаленные последствия перинатального повреждения нервной системы у детей (нейрофизиологические механизмы, ранняя диагностика и лечение): Автореф. дисс.... докт. мед. наук. СПб., 2008.
4. Пальчик А.Б. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных. М.: МЕДпресс-информ, 2009: 253 с.
5. Perrin M, Kleinhaus K, Messinger J, Malaspina D. Critical periods and the developmental origins of disease: an epigenetic perspective of schizophrenia. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2010; 1204: E8-13.
6. McGowan PO, Szyf M. The epygenetics of social adversity in early life: implications for mental health outcomes. Neurobiol. Dis. 2010; 39 (1): 66-72.
7. Pathai S, Cumberland PM, Rahi JS. Prevalence of and
Early-Life Influences on Childhood Strabismus. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2010; 164 (3): 250-257.
8. Основные показатели здоровья матери и ребенка, деятельность службы охраны детства и родовспоможения в Российской федерации. М., 2011. http//minzdravsoc.ru/dos
9. Ковальчук-Ковалевская О.В., Прокопенко В.М., Вью-шина А.В. Нарушение формирования функций ЦНС у новорожденных детей с задержкой внутриутробного развития (механизмы и последствия). Журн. акуш. и жен. болезней. 2011; 60 (3): 86-90.
10. Додхоев Д.С. Механизмы задержки внутриутробного развития ребенка при хронической плацентарной недостаточности: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. Душанбе, 2009.
11. Барашнев Ю.И. Гипоксическая энцефалопатия: гипотезы патогенеза церебральных расстройств и поиск методов лекарственной терапии. Рос. вест. перинатологии и педиатрии. 2002; 47 (1): 29-35.
12. Третьякова М.Б. Мелатонин и функциональная активность тромбоцитов у новорожденных детей с задержкой внутриутробного развития: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб., 2006.
13. Фоменко БА Влияние условий внутриутробного раз-
вития на формирование перинатальной патологии ЦНС у недоношенных детей: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. СПб., 1995.
14. Евсюкова И.И. Патогенез перинатальной патологии у новорожденных детей, развивавшихся в условиях хронической плацентарной недостаточности. Журн. акуш. и жен. болезней. 2004; 53 (2): 26-29.
15. Шатаева Л.К., Хавинсон В.Х., Ряднова И.Ю. Пептидная регуляция живых систем (факты и гипотезы). СПб.: Наука, 2003: 222 с.
16. Яковлев Г.М., Новиков В.С., Смирнов В.С. и др. Механизмы биорегуляции. СПб.: Наука, 1992: 40 с.
17. Лысенко А.В., Арутюнян А.В., Козина Л.С. Пептидная регуляция адаптации организма к стрессорным воздействиям. Под ред. В.Х. Хавинсона. СПб.: Изд-во ВМА, 2005: 208 с.
18. Ашмарин И.П., Каразеева Е.П. Нейропептиды. Нейрохимия. Под ред. И.П. Ашмарина и П.В. Стукалова. М.: Изд-во Института биомедицинской химии РАМН, 1996: 296-333.
19. РыжакГА, Малинин В.В., Платонова Т.Н. Кортексин и регуляция функций головного мозга. СПб.: ИКФ «Фолиант», 2001: 160 с.
20. Herlenius E, Lagercrantz H. Development of neurotransmitter systems during critical periods. Exp. Neurol. 2004; 190 (1): 8-21.
21. Herlenius E, Lagercrantz H. Neurotransmitters and neuromodulators during early human development. Early Hum. Dev. 2001; 65 (1): 21-37.
22. Цыган В.Н., Богословский М.М., Апчел В.Я., Князь-кин И.В. Физиология и патология сна. СПб.: СпецЛит., 2006: 158 с.
23. Хавинсон В.Х., Малинин В.В. Механизмы геропротек-торного действия пептидов. Бюлл. эксп. биол. и мед. 2002; 133 (1): 4-10.
24. Студеникин В.М., Пак Л А., Шелковский В.И. и др. Применение Кортексина в детской неврологии: опыт и перспективы. Фарматека. 2008; 4: 23-29.
25. Победенная Е.Е., Клещенко Е.И. Опыт применения Кортексина у новорожденных с перинатальным поражением центральной нервной системы. Terra Medica. 2008; 1: 38-41.
26. Кортексин в комплексном лечении тиков у детей: Методические рекомендации. СПб.: ИПК «Коста», 2007: 32 с.
27. Кортексин. Пятилетний опыт отечественной неврологии. Сб. науч. статей. Под ред. А.А. Скоромца, И.М. Дьяконова. СПб.: Наука, 2005: 208.
28. Шабалов Н.П., Платонова Т.Н., Скоромец А.П. Кортексин в нейропедиатрии: Методические рекомендации. СПб.: ИПК «Коста», 2006: 64 с.
29. Бочкова Л.Г., Носова О.М. Натальные шейно-спонди-логенные поражения головного мозга (возможности нейропро-текторной терапии). Нейропротекция при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения. Под ред. А.А. Скоромца, М.М. Дьяконова. СПб.: Наука, 2007: 152157.
30. Громада Н.Е. К лечению отдаленных последствий перинатального поражения ЦНС. Нейропротекция при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения. Под ред. А.А. Скоромца, М.М. Дьяконова. СПб: Наука, 2007: 149-151.
31. Клейменова И.С. Терапия и динамика нарушений психоневрологических функций в раннем детском возрасте. Нейропротекция при острой и хронической недостаточности мозгового кровообращения. Под ред. А.А. Скоромца, М.М. Дьяконова. СПб.: Наука, 2007: 159-165.
32. Белоусова Т.В., Ряжина Л.А. Перинатальные поражения центральной нервной системы у новорожденных: Методические рекомендации. СПб.: ООО «Натис Принт», 2010: 95 с.
33. Копцева А.В., Иванова О.В., Виноградов А.Ф. Особенности течения периода адаптации и совершенствование реабилитации недоношенных детей с задержкой внутриутробного развития. Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2008; 3: 1-10.
34. Евсюкова И.И. Формирование диффузной нейроэн-докринной системы в онтогенезе человека. Журн. эволюц. биохим. и физиологии. 2006; 42 (1): 3-10.
35. Ковальчук-Ковалевская О.В. Особенности формирования функций ЦНС у новорожденных детей с задержкой внутриутробного развития: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. СПб., 2005.
36. Хавинсон В.Х., Шатаева Л.К. Модель комплементарного взаимодействия олигопептидов с двойной спиралью ДНК. Мед. академ. журн. 2005; 5 (1): 15.
37. Yang W, Van Duyne GD. Protein-nucleic acid interactions. Editoral overview. Current opinion in Structural Biology. 2004; 14: 1-3.
38. Анисимов С.В., Бохелер К.Р., Хавинсон В.Х. и др. Изучение действия пептидов вилона и эпиталона на экспрессию генов в сердце мыши с помощью технологии на основе микрочипов. Бюлл. эксп. биол. и мед. 2002; 133 (3): 340-347.
4
