CC BY
0
ВЕСТНИК РОССИЙСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РЕНТГЕНОРАДИОЛОГИИ (ВЕСТНИК РНЦРР), 2023, Т. 2023, № 1
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ. ГИНЕКОЛОГИЯ
Использование лучевых методов исследования для анализа
эффективности применения системной и региональной
неоадъювантной химиотерапии в лечении
местнораспространенного рака шейки матки
11 2 О.И. Алешикова , Н.А. Бабаева , И.Б. Антонова , С.В. Ивашина 2, Ю.М. Крейнина 2, Е.В.
Герфанова 1, Л.А. Ашрафян 1
1 ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Россия, 117198, г. Москва, ул. академика Опарина, д. 4 ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Россия, 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, д. 86
Для цитирования: Алешикова О.И., Бабаева Н.А., Антонова И.Б., Ивашина С.В., Крейнина Ю.М, Герфанова Е.В., Ашрафян Л.А. Использование лучевых методов исследования для анализа эффективности применения системной и региональной неоадъювантной химиотерапии в лечении местнораспространенного рака шейки матки. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. 2023.1.
Адрес для корреспонденции: Ирина Борисовна Антонова, iran24@yandex.ru
Статья поступила в редакцию 27.12.2022; одобрена после рецензирования 09.02.2023; принята к публикации 09.03.2023.
Резюме
Цель исследования: оценка эффективности применения системной и регионарной неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) в комплексном лечении местнораспространенного рака шейки матки (МРШМ) по данным лучевых методов исследования.
Материалы и методы. Проведена оценка результатов лечения 221 больных МРШМ стадий 1В2 - ШВ, которые проходили лечение в ФГБУ РРНЦРР МЗ РФ и в НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова МЗ РФ с применением системной и регионарной неоадъювантной химиотерапии с 2003 по 2019 гг. Пациентки были разделены на три группы. Всем пациенткам было проведено комплексное обследование до начала лечения и после проведения НАХТ с применением УЗ-сонографии, трехмерной эхографии и энергетического допплеровского картирования, трехмерной УЗ-ангиографии и магнитно-резонансной томографии.
Результаты. В 1-ой группе из 114 пациенток, которым было проведено 2 курса внутривенной НАХТ, по классификации ЯЕСКТ, полная регрессия была достигнута у 7 пациенток (6,1%), частичная - у 97 (85,1 %), отсутствие изменений - у 10 (8,8 %). Во 2-ой группе 71 больным был проведен один курс НАХТ с применением комбинации внутривенного и внутриартериального введения химиопрепаратов в сочетании с химиоэмболизацией маточных артерий. Согласно критериям RECIST, полная регрессия достигнута у 4 пациенток данной группы (5,6%), частичная - у 59 (83,1%), отсутствие изменений - у 8 (11,3%). В 3-ьей группе 36 пациенткам комбинированное введение цитостатиков (внутривенное, внутриартериальное и химиоэмболизация маточных артерий) проводили через 21 день после первого системного курса химиотерапии. Полная регрессия отмечена у 3 пациенток (4,2%), частичная - у 32 (88,9%), отсутствие изменений - у 1 (2,7%). Радикальное хирургическое лечение проведено 196 (88,7%) больным. Исследование данных динамического УЗИ и МРТ на фоне проведения НАХТ продемонстрировало выраженное уменьшение объема опухоли и значительное снижение количества цветовых локусов в
1
случаях полного или частичного терапевтического ответа опухоли на введение цитостатиков. По данным гистологического исследования послеоперационного материала лечебный патоморфоз в опухоли выявлен в большинстве наблюдений.
Заключение. Объем опухоли шейки матки менее 50 см3, снижение максимальной систолической скорости кровотока в маточных артериях (МСС) и повышение индекса резистентности (ИР) в ветвях маточной артерии и в сосудах опухоли, являются достоверными критериями, определяющими эффективность НАХТ при МРШМ, что позволяет в большинстве случаев провести радикальное хирургическое лечение. Частота достижения полной и частичной регрессии после НАХТ была одинаковой при использовании внутривенной инфузии цитостатиков и при внутриартериальной химиотерапии в сочетании с химиоэмболизацией. Целесообразно включение химиоэмболизации маточных артерий (ХЭМА) в план комплексного лечения пациенток МРШМ с клиническими признаками кровотечения из опухоли.
Ключевые слова: местнораспространенный рак шейки матки, неоадъювантная химиотерапия, химиоэмболизация маточных артерий, комплексное лечение рака шейки матки, 3-Д ангиография, энергетическое допплеровское картирование
The use of radiation techniques to analyze the effectiveness of systemic and regional neoadjuvant chemotherapy in the treatment of locally advanced cervical cancer
O.I. Aleshikova 1, N.A. Babaeva 1, IB. Antonova 2, S.V. Ivashina 2, Yu.M. Kreinina 2, E.V. Gerfanova \ L.A. Ashrafyan 1
1 National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov, 4 Academika Oparin St., Moscow, 117198, Russia
9
Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR), 86 Profsoyuznaya St., Moscow, 117997, Russia
For citation: Aleshikova O.I., Babaeva N.A., Antonova I.B., Ivashina S.V., Kreinina V.M., Gerfanova E.V., Ashrafyan L.A. The use of radiation techniques to analyze the effectiveness of systemic and regional neoadjuvant chemotherapy in the treatment of locally advanced cervical cancer. Vestnik of the Russian Scientific Center of Roentgenoradiology. 2023.1.
Address for correspondence: Irina B. Antonova, iran24@yandex.ru
The article was submitted on December 27, 2023; approved after reviewing on February 02, 2023; accepted for publication on March 09, 2023.
Summary
Objective: to evaluate the effectiveness of systemic and regional neoadjuvant chemotherapy (SRNC) in the complex treatment of locally advanced cervical cancer (LACC) in accordance with radiation research methods.
Materials and methods. The results of treatment of 221 patients with LACC stages IB2 - MB, who were treated by the use of SRNC at the RSCRR and at the NMRC OGP named after Academician V.I. Kulakov from 2003 to 2019 were evaluated. The patients were divided into three groups. All patients underwent a comprehensive examination before and after treatment using ultrasound sonography, three-dimensional echography and energy Doppler mapping, three-dimensional ultrasound angiography, and magnetic resonance imaging.
Results. In the 1st group, 114 patients underwent two courses of intravenous SRNC; according to the RECIST classification, a complete regression was achieved in 7 patients (6.1%), a partial regression in 97 patients (85.1%), and no changes in 10 patients (8.8%). In the second group of patients, 71 patients underwent a single course of SRNC using a combination of intravenous and intra-arterial chemotherapy in combination with chemoembolization of the uterine arteries.
According to the RECIST criteria, complete regression was achieved in 4 patients of this group (5.6%), partial regression in 59 (83.1%), no change in 8 (11.3%). In group 3, consisted of 36 patients, combined administration of cytostatics (intravenous, intra-arterial and chemoembolization of uterine arteries) was performed 21 days after the first systemic course of chemotherapy. Complete regression was observed in 3 patients (4.2%), partial regression in 32 (88.9%), and no changes in 1 (2.7%). Radical surgical treatment was performed in 196 (88.7%) patients. Study of dynamic ultrasound and MRI data in the course of SRNC showed a significant reduction in the tumor volume and a significant decrease in the number of color loci in cases of complete or partial therapeutic response of the tumor to cytostatic treatment. According to histological examination of postoperative material, the therapeutic pathomorphosis in the tumor was detected in the majority of cases.
Conclusion. A cervical tumor volume of less than 50 cm3, decreased maximal systolic blood flow velocity in the uterine arteries and increased resistance index in the uterine artery branches and in the blood vessels of the tumor are reliable criteria determining the effectiveness of SRNC in LACC, which allows radical surgical treatment in most cases. The frequency of achieving complete and partial regression after SRNC was similar with intravenous infusion of cytostatics and with intraarterial chemotherapy combined with chemoembolization. The inclusion of uterine artery chemoembolization in the comprehensive treatment plan for LACC patients with clinical signs of tumor bleeding is reasonable.
Key words: locally advanced cervical cancer, neoadjuvant chemotherapy, uterine artery chemoembolization, complex treatment of cervical cancer, 3-D angiography, power Doppler mapping
1. Введение
Несмотря на постоянное внедрение новых подходов к лечению рака шейки матки (РШМ) и совершенствование подходов к проведению скрининга и ранней диагностики РШМ, отмечается неуклонный рост заболеваемости и смертности от данного заболевания, особенно среди молодых женщин. Почти 50% женщин умирают в течение первого года в связи с поздней диагностикой и диагностикой заболевания уже на распространенных стадиях [1,2]. В возрасте 25-39 лет находятся более 60% пациенток, в этой группе РШМ занимает 2-е место среди злокачественных новообразований - 11,8% [3-5]. Стадия заболевания является основным фактором, определяющим прогноз заболевания и тактику лечения пациентки. Эти факты диктуют необходимость дальнейшей разработки комплексных подходов, направленных на усовершенствование эффективности лечения больных местнораспространенным раком шейки матки (МРШМ).
Целесообразность включения лекарственной терапии на начальных этапах лечения МРШМ обусловлена влиянием неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) на первичный опухолевый очаг, метастазы и опухолевые эмболы [4-7]. Применение НАХТ способствует максимальному уменьшению объема опухоли и параметральной инфильтрации, что позволяет более адекватно удалить первичную опухоль, регионарные метастазы и потенциально резистентные очаги, снижает риск интраоперационной диссеминации опухолевых клеток [4]. Подобные комплексные подходы [1,3] позволили повысить средние показатели общей (до 70,4%) и безрецидивной (до 62,8%) выживаемости больных МРШМ.
Применение НАХТ при лечении МРШМ впервые использовал Friedlander с коллегами в 1984 г. В нашей стране в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» МЗ РФ более 25 лет проводятся исследования, направленные на формирование концепции многокомпонентного лечения МРШМ с использованием НАХТ и последующим хирургическим вмешательством [1,3,8].
Многочисленными рандомизированными мультицентровыми исследованиями была показана эффективность препаратов платины для лечения МРШМ, как при химиолучевом лечении, так и для проведения НАХТ [7,9-11].
У значительного числа пациенток МРШМ, особенно с экзофитными формами роста опухоли, заболевание сопровождается кровотечением, часто угрожающим жизни больной и ограничивающим возможности проведения специальной терапии. Одним из методов остановки кровотечения является селективная эмболизация маточных сосудов, значительно снижающая кровопотерю, и, вследствие гипоксии, уменьшающая объем опухоли. В сочетании с внутриартериальной химиотерапией методика позволяет в 1,5 раза повысить концентрацию лекарственных препаратов в опухоли и в то же время снизить токсичность химиотерапии [12-14].
Эндоваскулярные вмешательства применяются с середины XX века, когда Seldinger (1953), разработал методику чрескожной пункции сосудов [15], а Oedman в 1959 г. предложил использовать рентгеноконтрастные катетеры. С 1990-х гг. рентгеноэндоваскулярные вмешательства начали применяться и в онкологии для лечения больных со злокачественными поражениями печени, почек, мочевого пузыря, а также шейки матки [16,17]. При внутриартериальном введении высокая концентрация химиопрепарата создается не только в самой опухоли, но и в регионарных лимфатических узлах и параметральной клетчатке [18]. По данным литературы [2,18-20] проведение внутриартериальной химиотерапии в сочетании с эмболизацией маточных артерий (ЭМА) улучшает результаты комплексного лечения и оптимизирует условия хирургических вмешательств. Эмболизация питающих артерий вызывает выраженную редукцию внутриопухолевого кровотока и уменьшение кровенаполнения опухоли, что приводит к сокращению ее объема. Гипоксия ткани новообразования является мощным фактором, ингибирующим один из основных механизмов канцерогенеза - образование и развитие сосудистой сети опухоли. Потенцирование лечебного эффекта цитостатиков происходит за счет блокирования образования новых сосудов, что способствует прекращению роста и частичному некрозу опухолевых клеток [21-23].
Важным фактором, определяющим эффективность рентгеноэндоваскулярной окклюзии артерий, является выбор эмболизирующих препаратов. В рамках настоящего исследования были использованы эмболизационные материалы нового поколения, способные загружать, транспортировать и высвобождать цитостатики непосредственно в опухолевую ткань, что улучшает результаты лечения, создавая более высокую концентрацию препаратов в опухоли. В настоящее время применение полимерных микросфер (HepaSphere) является наиболее современным и эффективным при проведении селективной химиоэмболизации, с возможностью их насыщения цитостатиком. Достоинствами таких микросфер является длительное высвобождение химиопрепарата с их поверхности, а также развитие ишемии опухоли, что обеспечивает продленное воздействие химиопрепарата на клетки опухоли [24]. Микросферы эффективно используются с платиновыми препаратами [12,25,26]. HepaSphere легко проходят через катетеры и кровеносные сосуды, принимая форму, соответствующую просвету эмболизированного сосуда [27]. Такие микросферы вызывают полную окклюзию просвета артерии [12,27]. При наличии новообразования, ангиографическими признаками поражения являются наличие «атипичных» сосудов. При распространенных опухолевых процессах отмечается ускорение кровотока на стороне опухоли, накопление и задержка контрастного вещества в опухолевом очаге [28].
Оценка эффективности НАХТ приобретает крайне важное значение для планирования дальнейшего лечения у данной категории больных и в современной диагностической практике происходит с применением МРТ и УЗИ, программ автоматического обсчета объемов, регистрации параметров кровотока, визуализации ангиоархитектоники исследуемой ткани. По данным ряда авторов, комплексное УЗИ с применением энергетического, доплеровского картирования с последующей трехмерной реконструкцией изображения является высокоинформативным методом, позволяющим получить объективную информацию о динамике регресса опухоли и изменении характера
кровоснабжения [1,3]. Эти сведения имеют большую ценность для определения возможности проведения радикального хирургического лечения у данной категории больных. Цель исследования: оценка эффективности применения системной и регионарной неоадъювантной химиотерапии, в комплексном лечении МРШМ, по данным УЗИ и МРТ органов малого таза.
2. Материалы и методы
Проведена оценка результатов лечения 221 больной МРШМ стадий IB2 - ШВ, которые проходили лечение в ФГБУ РНЦР МЗ РФ и в НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова МЗ РФ с применением системной и регионарной неоадъювантной химиотерапии с 2003 по 2019 гг. Всем пациенткам было проведено комплексное обследование до начала лечения.
МРТ органов малого таза проводили на аппарате Toshiba Excelart Vantage 1,5 Тесла с применением контрастного препарата «Магневист» в дозе 0,4 мл/кг массы тела. За счет различной интенсивности сигнала от опухоли и окружающих тканей отмечали визуализацию опухолевого очага, фиксировали его форму, характер контуров, плотность. Инфильтрацию парацервикальных тканей и параметриев устанавливали по нарушенному кольцу цервикальной стромы, распространению опухоли за пределы шейки матки. Отмечали наличие увеличенных лимфатических узлов, их размеры. Фиксировали размеры новообразования шейки матки, включая инфильтраты (при наличии), в трех ортогональных плоскостях, вычисляли объем опухоли с использованием формулы объема эллипсоида.
УЗИ органов малого таза проводили на аппарате eSaote Pro Mylab 70. Были использованы следующие методы: двухмерная эхография в В-режиме, 3D реконструкция в B-режиме, энергетическое допплеровское картирование (ЭДК), 3D-ангиография. Применяли мультичастотные, широкополосные датчики с возможностью сбора объемной информации в автоматическом режиме. При качественной оценке внутриопухолевого кровотока определяли степень васкуляризации, расположение сосудов, их форму, равномерность, разнокалиберность, прерывистость хода и плотность распределения. С помощью энергетического доплеровского картирования оценивали показатели внутриопухолевого кровотока. Трёхмерную ультразвуковую допплерографию, а также трёхмерную реконструкцию срезов, полученных в режиме энергетического доплеровского картирования, применяли для получения пространственного изображения внутриопухолевого кровотока. Для оценки характера и скорости кровотока в опухолевых сосудах использовали энергетическую допплерографию.
Средний возраст пациенток составил 45,6±9,6 лет. Средний объем шейки матки до лечения составил 76,5 см3. Преобладали больные с экзофитными формами роста опухоли (65,2%). Морфологическая структура опухолей была представлена плоскоклеточным раком.
Стадию заболевания определяли согласно критериям FIGO 2009 г. ввиду того, что большинству пациенток было проведено лечение до 2018 г.; рестадирование, согласно новой классификации FIGO 2018 г., не проводилось. Распределение больных по стадиям заболевания FIGO было следующим: IB2 - 37 (16,8%), IIB - 130 (58,8%), IIIB - 54 (24,4%) -пациентки с метастазами в тазовые лимфатические узлы.
Общее состояние больных оценивалось по 5-бальной шкале ECOG [29]. Состояние всех больных, включенных в исследование, соответствовало 0 - 1 степени данной шкалы.
Всем больным было проведено комплексное лечение, с применением НАХТ.
Критериями, для проведения селективной химиоэмболизации маточных артерий (ХЭМА) являлись объем шейки матки 50 см и более, кровотечение из опухоли.
Выделены три группы пациенток в зависимости от применяемого метода лечения: 1 группа - 114 пациенток, которым лекарственное лечение было проведено с использованием двух курсов внутривенной инфузии цитостатиков (паклитаксел в дозе 175 мг/м2, карбоплатин AUC 5-6); повторный курс химиотерапии проводили по аналогичной схеме через 21 день;
2 группа - 71 больная, с различной интенсивности кровянистыми выделениями из половых путей, которым был проведен один курс НАХТ с применением комбинации внутривенного и внутриартериального введения химиопрепаратов в сочетании с эмболизацией маточных артерий, по следующей схеме: первый день - внутривенная инфузия паклитаксела в дозировке 175 мг/м2 и карбоплатина в дозировке У AUC 6 на фоне стандартной премедикации и применения антиэметиков; второй день - внутриартериальное введение карбоплатина в дозировке У AUC 6 в сочетании с эмболизацией маточных артерий; 3 группа - 36 пациенток, которым было проведено 2 курса химиотерапии: 1 курс - внутривенная системная химиотерапия, второй - комбинация внутривенного и внутриартериального введения химиопрепаратов в сочетании с эмболизацией маточных артерий.
Оценку эффективности химиотерапии осуществляли через 2 недели после ее проведения. Основным критерием ответа опухоли на введение цитостатиков считали изменение объема новообразования шейки матки по данным УЗИ и МРТ. Основным критерием резектабельности являлось уменьшение объема опухоли шейки матки до 50 см , а также отсутствие параметральной инфильтрации. При достижении резектабельности 196 пациенткам (88,7%) было проведено радикальное хирургическое лечение. При отсутствии уменьшения объема опухоли и остаточной параметральной инфильтрации после проведения НАХТ, больным проводили химиолучевую терапию по радикальной программе.
Методика эмболизации. В условиях рентгеноперационной катетер типа Робертс 5F проводили и устанавливали селективно в левую внутреннюю подвздошную артерию. Выполняли ангиографию для уточнения рентгеноанатомии левой маточной артерии, после чего катетер Робертс устанавливали суперселективно в левую маточную артерию. Выполняли селективное медленное введение химиопрепарата карбоплатин и сразу же -химиоэмболизацию артерии микросферами Hepasphere 2 мл (размер микросфер подбирали индивидуально в зависимости от диаметра маточных артерий), заранее загруженными химиопрепаратом карбоплатин. После эмболизации артерии осуществляли контрольную ангиографию для подтверждения отсутствия кровотока в маточной артерии, а также выявления дополнительных источников кровоснабжения опухоли. При их отсутствии катетер Робертс проводили по проводнику с гидрофильным покрытием на ипсилатеральную сторону, и повторяли процедуру.
Клинический эффект от проведения неоадъювантного лечения оценивался по критериям RECIST 1.1 (2009) [30].
Для оценки степени терапевтического патоморфоза на фоне проведения НАХТ использовалась классификация Е.Ф. Лушникова.
3. Результаты
В процессе комплексного лечения МРШМ одним из основных факторов, определяющих результативность всего комплекса терапевтических и хирургических мероприятий и принятие решения о дальнейшей тактике лечения, являлась оценка эффективности проведенной НАХТ по данным комплексной сонографии и МРТ, как объективных критериев ответа опухоли на введение цитостатиков. Полученные по результатам МРТ и УЗИ данные в последующем сравнивали с результатами патоморфологического исследования операционного материала.
Во всех исследованных группах пациенток отмечена удовлетворительная переносимость лекарственной терапии, общее состояние пациенток по шкале ECOG на фоне лечения не снижалось более, чем на 1 балл, проявление побочных явлений цитостатиков по шкале токсичности CTCAE не превышало второй степени.
Два курса химиотерапии с внутривенной инфузией противоопухолевых лекарственных препаратов проведены 114 пациенткам 1 группы. По данным УЗИ уменьшение объема опухоли при IB2 стадии РШМ составило 52,0%, при IIB стадии - 52,5%, при ШВ стадии - 51,0%, по данным МРТ - 49,2%, 49,5% и 46,1% соответственно. По классификации RECIST в данной подгруппе полная регрессия была достигнута у 7
пациенток (6,1%), частичная - у 97 (85,1 %), отсутствие изменений - у 10 (8,8%). Прогрессирования заболевания на фоне НХТ не было отмечено. Радикальные операции в данной группе были выполнены 104 пациенткам (91,2%). Лечебный патоморфоз в опухоли в 80,7% был 2 степени и выше. На фоне проведения НХТ по данным ЭДК и ЦДК отмечено уменьшение количества цветовых локусов в случаях полного или частичного терапевтического ответа опухоли на введение химиопрепаратов. Изменения гемодинамических показателей по данным спектральной допплерографии в данной группе представлены на рис. 1 и в табл. 1. У больных РШМ, у которых ответ на химиотерапию расценивался как «отсутствие изменений», показатели внутрисосудистого кровотока оставались на прежнем уровне.
Б
Рис. 1. ЗD-ангиограмма и МРТ больной А., 45 лет, рак шейки матки ШВ ст, группа 1. Частичный регресс опухоли по данным УЗИ и МРТ: (А) до проведения НАХТ; (Б) после проведения НАХТ.
Во второй группе 71 пациентке был проведен один курс НАХТ с применением комбинации внутривенного и регионального внутриартериального введения химиопрепаратов в сочетании с химиоэмболизацией маточных артерий. При проведении рентгенэндоваскулярных хирургических вмешательств перед внутриартериальным введением цитостатика производили ангиографическое исследование. При этом у всех пациенток выявляли патологическую сеть кровеносных сосудов в области шейки матки,
свидетельствующую о наличии опухоли, в некоторых случаях определялись патологические сосудистые сети за пределами шейки матки, вероятно, за счет локорегионарного распространения опухолевого процесса. После введения цитостатиков и эмболизации артерий опухоли наблюдали выраженную редукцию кровотока (рис. 2). Определение эффективности проведенного лечения осуществляли через 2 недели после проведения курса химиотерапии. По данным УЗИ уменьшение объема опухоли при IB2 стадии РШМ составило 40,2%, при IIB стадии - 45,7%, при IIIB стадии- 43,2%, по данным МРТ - 38,9%, 46,9% и 51,1% соответственно (рис. 3).
А Б
Рис. 2. Ангиограммы больной В., 39 лет, РШМ стадии IIB до и после проведения химиоэмболизации маточных артерий: (А) левая маточная артерия; (Б) правая маточная артерия.
Б
Рис. 3. ЗD - ангиограммы больной В., 39 лет, РШМ IIB ст., 2 группа. Частичный регресс опухоли после проведения НАХТ: (А) до НАХТ+ХЭ; (Б) после НАХТ + ХЭ.
После эмболизации маточных артерий по данным ЦДК и ЭДК у всех пациенток определялось снижение интенсивности кровотока в маточных артериях и в ткани опухоли. Указанный эффект в большинстве случаев отмечался и через 2 недели после химиотерапии (при «полной» или «частичной регрессии» - 65 больных, 91,6 %). Если интенсивность внутриопухолевого кровотока не изменялась по сравнению с таковой до проведения химиотерапии (6 пациенток - 8,4%), ответ на воздействие цитостатиков расценивался как «отсутствие изменений». Согласно критериям RECIST полная регрессия достигнута у 4 пациенток данной группы (5,6%), частичная - у 59 (83,1%), отсутствие изменений - у 8 (11,3 %), прогрессирования заболевания не было отмечено. Данные гемодинамических показателей пациенток данной группы представлены в табл. 1. Радикальное хирургическое лечение в данной группе больных были выполнены в 62 случаях (87,3%). У 81,7% больных отмечена 2 и выше степень лечебного патоморфоза.
В третьей группе 36 пациенткам комбинированное введение цитостатиков (внутривенное, внутриартериальное и эмболизацию артерий опухоли) проводили через 21 день после первого системного курса химиотерапии. Показаниями к выбору такой тактики проведения НХТ чаще всего служили продолжающиеся кровянистые выделения из половых путей на фоне лечения. По данным УЗИ уменьшение объема опухоли при IB2 стадии РШМ составило 56,1%, при IIB стадии - 52,5%, при ПШ стадии - 51,8%, по данным МРТ -52,4%, 51,9 % и 38,4 % соответственно.
Б
Рис. 4. ЗD - ангиограммы больной Н., 36 лет, РШМ IIB ст., 3 группа. Полный регресс опухоли после проведения НАХТ; (А) до НАХТ+ХЭ; (Б) после НАХТ + ХЭ
Полная регрессия отмечена у 3 пациенток (4,2%), частичная - у 32 (88,9%), отсутствие изменений - у 1 (2,7%). Прогрессирования заболевания в процессе НХТ не установлено.
Радикальное хирургическое лечение в данной группе были выполнено 30 пациенткам (83,3%). Лекарственный патоморфоз в опухоли 2 и более степени определялся у 86,7 % больных.
Таким образом, во всех группах больных МРШМ резектабельность была достигнута у 196 пациенток (88,7%). При гистологическом исследовании препаратов отмечался лечебный патоморфоз в опухоли, что свидетельствует о чувствительности клеток плоскоклеточного РШМ к применяемым противоопухолевым препаратам.
Табл. 1. Изменение гемодинамических показателей (систолической скорости кровотока и индекса резистентности) в маточных артериях и в сосудах шейки матки у больных с МРШМ в группах на фоне неоадъювантной лекарственной терапии
Группа Исследование Восходящая Нисходящая Сосуды шейки
маточная маточная артерия, матки,
артерия, индекс индекс
индекс резистентности резистентности
резистентности
1 До НАХТ 50,7±2,5 см/с 46,6±2,3 см/с 12,7±1,5 см/с
группа 0,80±0,02 0,77±0,02 0,61±0,04
После 2 курсов 26,6±4,4 см/с** 43,3±2,7 см/с 15,5±1,3 см/с*
НАХТ 0,86±0,03 0,77±0,02 0,62±0,02
2 До НАХТ 50,5±3,1 см/с 47,8±3,9 см/с 18,8±1,5 см/с
группа 0,81±0,06 0,83±0,05 0,56±0,03
После НАХТ 46,1±4,1 см/с 38,8±3,4 см/с 13,4±1,3 см/с*
0,88±0,05 0,84±0,05 0,68±0,03*
3 До НАХТ 54,5±4,5 см/с 50,3±3,1 см/с 17,9±2,3 см/с
группа 0,83±0,05 0,80±0,04 0,55±0,04
После НАХТ 41,6±4,8 см/с 42,5±3,6 см/с 13,7 ±1,9 см/с
0,92±0,05 0,85±0,04 0,67±0,02*
Примечание. Результаты приведены в виде М±т, где М - среднее арифметическое, т -ошибка среднего арифметического. С учетом нормальности распределения значимость отличий оценивалась с помощью парного ^критерия Стьюдента: * р <0,01; **р <0,001.
Результаты лучевых методов диагностики коррелировали с показателями, которые были получены при клинической оценке эффективности лечения. Так, при «полном» или «частичном ответе» на НХТ наблюдали выраженные изменения морфометрических показателей новообразований как при осмотре, так и по данным УЗИ и МРТ. В случаях, когда ответ опухоли расценивался как «отсутствие изменений» (ЯЕСКТ), динамика характеристик опухоли, полученная с применением всех методов исследования, оказалась минимальной.
В первой группе больных хирургическое лечение не было проведено 10 больным (8,8%), во 2 группе - 9 больным (12,7%), в 3 группе - 6 больным (16,7%). Все пациентки, которые не были подвергнуты хирургическому лечению, стадированы, как ШБ стадия (21 больная) и 4, как 11В стадия. Данной группе пациенток проведен курс сочетанной лучевой терапии по радикальной программе.
4. Обсуждение
Данные лучевых методов диагностики свидетельствуют о высокой эффективности НАХТ при МРШМ, в виде значительного уменьшении объема и васкуляризации опухоли, а также параметральной инфильтрации, что подтверждается данными патоморфологического исследования. Сочетание внутриартериальной химиотерапии с химоэмболизацией маточных артерий способствует достижению терапевтического ответа в более короткие сроки, что связано с высокой концентрацией цитостатиков непосредственно в опухоли. Применение
селективной ХЭМА, позволяет в оптимальные сроки начать следующий этап лечения, ввиду отсутствия токсичности. Системное влияние лекарственной терапии проявляется влиянием на лимфогенные и гематогенные метастазы [31].
Применение ХЭМА представляется особенно перспективным у пациенток с экзофитной формой роста опухоли, сопровождающейся кровотечением, поскольку оно позволяет существенно расширить возможности последующего специального лечения. Показатели интенсивности кровотока в опухоли и маточных артериях на фоне проведения НАХТ, определяемые по данным спектральной допплерографии, коррелируют со степенью регресса опухоли и лекарственного патоморфоза.
Выбор метода лечения у больных МРШМ с применением комплексного подхода к оценке динамики объема опухоли и внутриопухолевого кровотока, по данным методов УЗИ и МРТ диагностики, является важным фактором, определяющим эффективность проведенной лекарственной терапии, что позволяет выделить группы пациенток для проведения радикального хирургического лечения.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования: О.И. Алешикова, Л.А Ашрафян; сбор и обработка материала: Н.А. Бабаева, И.Б. Антонова, О.И. Алешикова, Е.В. Герфанова, Ю.М. Крейнина; статистическая обработка: О.И. Алешикова, Е.В. Герфанова; написание текста: О.И. Алешикова, Н.А. Бабаева; редактирование: И.Б. Антонова.
Финансирование. Это исследование не получило внешнего финансирования.
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Это исследование было проведено ретроспективно на основе данных, полученных в клинических целях. Информированное согласие на лечение было подписано всеми пациентками. Протокол исследования был одобрен комитетом по этике РНЦРР
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Список литературы
1. Ашрафян Л.А., Алешикова О.И., Бабаева Н.А., Антонова И.Б., Ивашина С.В., Вашакмадзе С.Л. и др. Оценка результатов неоадъювантной химиотерапии местнораспространенного рака шейки матки ПБ-ШБ стадий при комплексной ультразвуковой диагностике. Опухоли женской репродуктивной системы. 2015;11(2):76-81. doi: 10.17 650 / 1994-4098-2015-11-2-76-81
2. Черенков В.Г., Петров А.Б., Строженков М.М., Чистякова М.М., Тверезовский С.А, Иванченко О.Г. Результаты внедрения новых технологий и реконструктивных операций в диагностике и лечении опухолей женских репродуктивных органов. Рос. онкол. журн. 2016;21(1-2):38-43. doi: 10.18821/1028-9984-2016-21-1-38-43.
3. Ashrafyan LA, Antonova IB., Babaeva NA, et al. Evalution of neoadjuvant chemotherapy results in locally advanced cervical cancer IIB-IIIB stages with current ultrasound diagnosis. Int J Gynecol Cancer. 2015;25(suppl.2):169.
4. Chen Z, Shi Y, Wang S, Lu Q. Meta-analysis showing that early response to neoadjuvant chemotherapy predicts better survival among cervical cancer patients. Oncotarget. 2017 Jul 21;8(35):59609-59617. doi: 10.18632/oncotarget.19425.
5. Fei H, Ke P, Wang N, Shen H, Huang J, Tan J, et al. An evaluation comparing Californium252 neutron brachytherapy with neoadjuvant intra-arterial embolism chemotherapy assisted surgery effect for treating advanced cervical carcinoma patients. Eur J Gynaecol Oncol. 2015;36(4):442-6. PMID: 26390700.
6. Shimada M, Nagao S, Fujiwara K, Takeshima N, Takizawa K, Shoji T, et al. Neoadjuvant chemotherapy with docetaxel and carboplatin followed by radical hysterectomy for stage ГВ2, IIA2, and IIB patients with non-squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Int J Clin Oncol. 2016 Dec;21(6):1128-1135. doi: 10.1007/s10147-016-1010-0.
7. Benedetti-Panici PL, Zullo MA, Muzii L, Manci N, Bellati F, Plotti F, et al. The role of neoadjuvant chemotherapy followed by radical surgery in the treatment of locally advanced cervical cancer. Eur J Gynaecol Oncol. 2003;24(6):467-70. PMID: 14658582.
8. Бабаева Н.А., Антонова И.Б., Алешикова О.И., Ивашина С.В, Ашрафян Л.А., Оводенко Д.Л. Роль селективной химиоэмболизации маточных артерий в комплексном лечении местнораспространенного рака шейки матки. Доктор. Ру. 2018;2(146):20-25.
9. Yin M, Zhao F, Lou G, Zhang H, Sun M, Li C, et al. The long-term efficacy of neoadjuvant chemotherapy followed by radical hysterectomy compared with radical surgery alone or concurrent chemoradiotherapy on locally advanced-stage cervical cancer. Int J Gynecol Cancer. 2011 Jan;21(1):92-9. doi: 10.1111/IGC.0b013e3181fe8b6e.
10. Kokka F, Bryant A, Brockbank E, Powell M, Oram D. Hysterectomy with radiotherapy or chemotherapy or both for women with locally advanced cervical cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Apr 7;(4):CD010260. doi: 10.1002/14651858.CD010260.pub2.
11. Yamauchi N. A randomized trial of neoadjuvant chemotherapy followed by radical surgery versus radiotherapy alone in stage Illb carcinoma of the uterine cervix. J Gynecol Surgery. 2010; 26(2): 105-113.
12. Парсян А.С., Лисянская М.А., Куканов Ш.Г., Смирнова О.А., Шушания М.С., Манихас Г.М. Сравнительная оценка методов неоадъювантной внутриартериальной химиотерапии и химиоэмболизации лекарственнонасыщаемыми микросферами с последующим хирургическим лечением при раке шейки матки II-IVa стадий. Опухоли женской репродуктивной системы. 2019;15(1):56-63.
13. Teramae M, Fukuda T, Wada T, Kawanishi M, Imai K, Yamauchi M, et al. Sirtuin1 expression predicts the efficacy of neoadjuvant chemotherapy for locally advanced uterine cervical cancer. Mol Clin Oncol. 2015 Jan;3(1):73-78. doi: 10.3892/mco.2014.427.
14. Бабаева Н.А., Ашрафян Л.А., Антонова И.Б., Алешикова О.И., Оводенко Д.Л., Иивашина С. В. и др. Роль химиоэмболизации маточных артерий в лечении местнораспространенного рака шейки матки: аналитическим обзор. Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2017;(1): 16-21.
15. Seldinger SI. Catheter replacement of the needle in percutaneous arteriography; a new technique. Acta radiol. 1953 May;39(5):368-76. doi: 10.3109/00016925309136722.
16. Москвичев В.Г., Хамошина М.Б., Москвичева А.В. Эмболизация артериальных сосудов в лечении онкологических больных. II Международный симпозиум по мультимодальному лечению рака: сб. тезисов. Владивосток. 1994. C. 44.
17. Хамошина М.Б. Эмболизация внутренних подвздошных артерий при раке шейки матки, осложненном кровотечением. Актуальные вопросы современной лучевой диагностики и лучевой терапии: сб. тезисов докладов I Всесоюзной научной конференции студентов медицинских институтов. Обнинск. 1990:71-72.
18. Zeghal Souki D, Touhami O, Rajhi H, Ben Hmid R, Zouari F, Mnif N, Mahjoub S. Selective arterial embolization in case of bleeding in advanced cervical cancer. Tunis Med. 2013 Aug-Sep;91(8-9):558-9. PMID: 24227521.
19. Черенков В.Г., Петров А.Б., Строженков М.М., Чистякова Т.В., Тверезовский С.А., Иванченко О.Г. Результаты внедрения новых технологий и реконструктивных операций в диагностике и лечении опухолей женских репродуктивных органов. Российский онкологический журнал. 2016;21(1-2):38-433.
20. Порханова Н.В., Мурашко Р.А., Цаплина Н.Н., Покуль ЛВ. Химиоэмболизация - этап комплексного лечения распространенных форм рака шейки матки. Злокачественные опухоли. 2016;4(20): 141-142.
21. Qureshi-Baig K, Kuhn D, Viry E, Pozdeev VI, Schmitz M, Rodriguez F, et al. Hypoxia-induced autophagy drives colorectal cancer initiation and progression by activating the PRKC/PKC-EZR (ezrin) pathway. Autophagy. 2020 Aug;16(8):1436-1452. doi: 10.1080/15548627.2019.1687213.
22. Folkman J. Seminars in Medicine of the Beth Israel Hospital, Boston. Clinical applications of research on angiogenesis. N Engl J Med. 1995 Dec 28;333(26):1757-63. doi: 10.1056/NEJM199512283332608.
23. Оводенко Д.Л. Неоадъювантная химиотерапия и радикальные операции при рааке шейки матки стадий IB2 - IIIB. Дис. ... докт. мед. наук. М. 2020.
24. Долгушин Б.И. Трансартериальная химиоэмболизация микросферами с доксорубицином в лечении неоперабельных больных гепатоцеллюлярным раком (отдаленные результаты). Анналы хирургической гепатологии. 2013; 18(4): 10-16.
25. Maeda N, Osuga K, Higashihara H, Mikami K, Tomoda K, Hori S, et al. In vitro characterization of cisplatin-loaded superabsorbent polymer microspheres designed for chemoembolization. J Vasc Interv Radiol. 2010 Jun;21(6):877-81. doi: 10.1016/j.jvir.2010.02.009.
26. Seki A, Hori S. Switching the loaded agent from epirubicin to cisplatin: salvage transcatheter arterial chemoembolization with drug-eluting microspheres for unresectable hepatocellular carcinoma. Cardiovasc Intervent Radiol. 2012 Jun;35(3):555-62. doi: 10.1007/s00270-011-0176-0.
27. Gupta S, Wright KC, Ensor J, Van Pelt CS, Dixon KA, Kundra V. Hepatic arterial embolization with doxorubicin-loaded superabsorbent polymer microspheres in a rabbit liver tumor model. Cardiovasc Intervent Radiol. 2011 0ct;34(5):1021-30. doi: 10.1007/s00270-011-0154-6.
28. Каримова Ф.Н., Умарова С.Г., Зикиряходжаев ДЗ. Показатели ангиографии до и после внутриартериальной полихимиотерапии в мониторинге лечения местно-распространенного рака шейки матки. Сибирский онкологический журнал.2009;^2):93.
29. Sok M, Zavrl M, Greif B, Srpcic M. Objective assessment of WHO/ECOG performance status. Support Care Cancer. 2019 0ct;27(10):3793-3798. doi: 10.1007/s00520-018-4597-z.
30. Косенко И.А., Матылевич О.П., Дударев В.С., Литвинова Т.М., Орехов В.Ф., Фомина И.Н. и др. Эффективность комплексного лечения местнораспространенного рака шейки
матки с использованием химиоэмболизации маточных артерий. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2012;1(1):15-19.
Информация об авторах
Ольга Ивановна Алешикова - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник института онкогинекологии и маммологии ФГБУ «НМИЦ им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России, olga.aleshikova@gmail.com. ОЯСГО: https://orcid.org/0000-0002-2957-3940 Наталия Александровна Бабаева - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник института онкогинекологии и маммологии ФГБУ «НМИЦ им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России, natbabaeva@yandex.ru. ОЯСГО: https://orcid.org/0000-0002-4654-9512 Ирина Борисовна Антонова - доктор медицинских наук, заведующая лабораторией комплексной диагностики и лечения заболеваний органов мочеполовой и репродуктивной систем у взрослых и детей научно-исследовательского отдела хирургии, урологии, гинекологии и инвазивных технологий в онкологии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, iran24@yandex.ru. ОЯСГО: https://orcid.org/0000-0003-2668-2110
Светлана Вячеславовна Ивашина - к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории комплексной диагностики и лечения заболеваний органов мочеполовой и репродуктивной систем у взрослых и детей научно-исследовательского отдела хирургии, урологии, гинекологии и инвазивных технологий в онкологии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, s.ivashina@bk.com. ОЯСГО: https://orcid.org/0000-0002-9287-2636
Юлия Михайловна Крейнина - д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории лучевой терапии и комплексных методов лечения онкологических заболеваний научно-исследовательского отдела комплексной диагностики заболеваний и радиотерапии ФГБУ
«Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, kreynina@yandex.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7229-594X
Евгения Викторовна Герфанова - врач-онколог отделения инновационной онкологии и гинекологии института онкогинекологии и маммологии ФГБУ «НМИЦ им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России, e_gerfanova@oparina4.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9092-7149
Левон Андреевич Ашрафян - академик РАН, профессор, доктор медицинских наук, директор института онкогинекологии и маммологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России, levaa2004@yahoo.com. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6396-4948
Information about the authors
Olga I. Aleshikova - Candidate of Medical Sciences, Senior Researcher, Institute of Oncogynecology and Mammology, V.I. Kulakov Scientific Research Center, olga.aleshikova@gmail.com. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2957-3940 Natalia A. Babaeva - Doctor of Medical Sciences, Leading Researcher, Institute of Oncogynecology and Mammology, V.I. Kulakov Scientific Research Center, natbabaeva@yandex.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4654-9512
Irina B. Antonova - Doctor of Medical Sciences, Head of the Laboratory of Complex Diagnostics and Treatment of Diseases of Urogenital and Reproductive Systems in Adults and Children, Research Department of Surgery, Urology, Gynecology and Invasive Technologies in Oncology, Russian Scientific Center of Roentgenoradiology, iran24@yandex.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2668-2110
Svetlana V. Ivashina - Candidate of Medical Sciences, Senior Researcher, Laboratory for Comprehensive Diagnosis and Treatment of Diseases of the Genitourinary and Reproductive Systems in Adults and Children, Research Department of Surgery, Urology, Gynecology and Invasive Technologies in Oncology, Russian Scientific Center of Roentgenoradiology, s .ivashina@bk.com. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9287-2636
Yulia M. Kreinina - Doctor of Medical Sciences, Leading Researcher of the Laboratory of Radiation Therapy and Complex Methods of Treatment of Oncological Diseases, Research Department of Complex Diagnostics of Diseases and Radiotherapy, Russian Scientific Center of Roentgenoradiology, kreynina@yandex.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7229-594X Evgeniya V. Gerfanova - Oncologist, Department of Innovative Oncology and Gynecology, National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov, e_gerfanova@oparina4.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9092-7149
Levon A. Ashrafyan - Academician of the Russian Academy of Sciences, Professor, Doctor of Medical Sciences, Director of the Institute of Oncogynecology and Mammology, National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov, levaa2004@yahoo.com. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6396-4948
