CC BY
17
Использование лентивирусного (ВИЧ) вектора в рамках CAR-T терапии для лечения рака: риски уголовного преследования
The use of lentiviral (HIV) vector as part of CAR-T therapy for cancer treatment: the
risks of prosecution
Соболев Даниил Владимирович
Студент 4 курса Юридического факультета им. А.А. Хмырова, Кубанский государственный университет,
РФ, г. Краснодар e-mail: Da-sbl@yandex.ru
Sobolev Daniil Vladimirovich
The 4thyear student Of the Faculty of Law named after A.A. Khmyrov, Kuban State University, Russia, Krasnodar e-mail: Da-sbl@yandex.ru
Аннотация.
Качественное развитие научных знаний постоянно совершенствует нашу повседневную жизнь, обуславливая конститутивные изменения в сложившихся общественных отношениях, что в свою очередь затрагивает рамки правовой сферы того или иного государства. Одними из наиболее востребованных сегодня становятся изобретения и достижения в области медицины и сопутствующей ей генной инженерии. В данной статье проведен анализ новейшей терапии CAR-T (Kymriah), основанной на возможностях модифицированного вектора ВИЧ, приводятся достигнутые результаты в борьбе с онкологическим заболеванием - лейкемией. Рассматриваются причины ложноположительного результата тестирования на ВИЧ-инфекцию после проведения терапии, а также приводятся возможные уголовно-правовые последствия, для чего осуществляется анализ ст. 122 УК РФ и отдельных норм Общей Части УК и УПК. На основании этого предлагаются возможные пути решения проблемы и формулируются выводы.
Annotation.
The qualitative development of scientific knowledge is constantly improving our everyday life, causing constitutional changes in the existing social relations, which in turn affects the framework of the legal sphere of a state. Inventions and achievements in the field of medicine and related genetic engineering are becoming one of the most popular today. This article analyzes the latest CAR-T therapy (Kymriah), based on the capabilities of the modified HIV vector, provides the results achieved in the fight against cancer - leukemia. The reasons for the false-positive result of testing for HIV infection after treatment are examined, and possible criminal legal consequences are given, for which an analysis of Art. 122 of the Criminal Code and certain norms of the General Part of the Criminal Code and the Code of Criminal Procedure. Based on this, possible solutions to the problem are proposed and conclusions are formulated.
Ключевые слова: ВИЧ, ВИЧ-инфекция, CAR-T, Kymriah, лентивирусный вектор, уголовное право.
Key words: HIV, HIV infection, CAR-T, Kymriah, lentiviral vector, criminal law.
XX век в лице конгломерата инновационных технологических достижений породил экспоненциальный импульс для приращения научных знаний во всех сферах человеческой деятельности. Продукты всеобъемлющей цифровизации позволили ученым осуществлять разнообразные операции на молекулярном и атомном уровнях, перевернув представление о потенциальных возможностях в том числе и в области биологии и медицины.
На сегодняшний день одной из важнейших медико-социальных проблем человечества является неустанное и до сих пор неподконтрольное распространение вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вызывающее заболевание - ВИЧ-инфекцию. Возникнув в центральной Африке в колониальном владении бельгийской короны - государстве Конго, данный вирус начал стремительное распространение по континенту, а после деколонизации в рамках последующих миграционных процессов и по всему земному шару.
О крайней опасности данной инфекции говорят статистические данные, предоставляемые Объединенной программой ООН по ВИЧ/СПИД (ЮНЭЙДС). Так, с начала эпидемии умерло более 30 млн. человек, на сегодняшний день количество инфицированных составляет более 37 млн. и, несмотря на исключение ВИЧ-инфекции и разряда смертельных и наличие специализированной антиретровирусной терапии (ВААРТ), ежегодно от нее умирает около 1 млн. человек и выявляется около 2 млн. новых случаев заражения [1].
Бесспорно признанный статус международной пандемии обусловил мобилизацию значительных ресурсов на сдерживание распространения инфекции. Во многих странах, особенно где наблюдается осложненная ситуация с контролированием вируса, включая Россию, где ежегодно выявляется около 100 тыс. заболеваний [2], даже введена уголовная ответственность за умышленное и неосторожное заражение другого лица ВИЧ-инфекцией.
В начале прошлого десятилетия группой ученных из университетов Пенсильвании и Филадельфии было установлено, что данный вирус, несмотря на выработанные эпидемиологией «постулаты» о его функционировании, несет в себе не только лишь деструктивные и опасные свойства. Оказалось, что ВИЧ может в ближайшем будущем стать панацей от другого более непредсказуемого и опасного для жизни заболевания -злокачественной опухоли (рак). По данным Международного агентства по изучению рака ВОЗ за 2018 год суммарно было выявлено боле 18 млн. заболеваний, а количество смертей достигло 9,5 млн. случаев [3], что относит онкологические заболевания на 2-е место в структуре смертности. Имеющийся сегодня на вооружении у медицины арсенал по лечению онкологических заболеваний ограничивается в основном крайне опасными физическими воздействиями, начиная от химио и радиотерапии и заканчивая хирургическим вмешательством, имеющими губительные побочные эффекты и высокую эвентуальность рецидива. Особенно данные методы малоэффективны в лечении так называемых диссеминированных опухолей, которые распространяются по всему организму, например, лейкемия. В таких случаях уже сегодня надежды возлагаются на генную терапию.
Вирус иммунодефицита человека, попадая в организм, проникает в T-клетки, обеспечивающие ответную реакцию организма на появление чужеродных антигенов (иммунный ответ), и заражает их, что постепенно приводит к снижению количества здоровых клеток и изменению баланса относительно T-супрессоров, которые в свою очередь подавляют выработку T-клеток, чтобы ответ организма не был чрезмерен [4]. В конечном итоге клеток-подавителей становится больше, иммунная система полностью угнетается и человек заболевает синдромом приобретенного иммунодефицита человека (СПИД). У ВИЧ как у разновидности ретровируса имеется одно важное с точки зрения генной инженерии свойство - наличие лентивирусного вектора. Данный вектор представляет собой инструмент в молекулярной биологии, с помощью которого вирусы, такие как ВИЧ проникают в T-клетки и доставляют свой генетический материал. Именно это свойство легло в основу терапии CTL019 или Kymriah, осуществляемой швейцарской компанией Novartis, закончившей работу ученных из университетов Пенсильвании и Филадельфии.
Kymriah представляет собой таргетную терапию, направленную на использование сил собственной иммунной системы для борьбы с злокачественными образованиями. В рамках процедуры у пациента с помощью лейкафереза извлекаются из крови T-клетки (лимфоциты), которые затем отправляются в лабораторию. Параллельно с этим биоинженеры на генном уровне модифицируют ВИЧ, «программируя» его на уничтожение злокачественных B-лимфоцитов, клонально накапливаемых при лейкемии. Данный модифицированный вирус внедряют в отобранные T-клетки при помощи указанного ранее лентевирусного ветора и получают в конечном результате иммунные клетки, содержащие так называемый химерный рецептор антигена (CAR). После этого их транспортируют обратно и вводят пациенту, где клетки CAR-T начинают активно реплицироваться
(коэффициент увеличения их количества может достигать более 10000) и уничтожать злокачественные лимфоциты [5].
По данным компании Novartis, суммарная эффективность терапии у взрослого населения составила 58%, а среди молодежи из 146 случаев клинической практики в 85% была достигнута полная ремиссия [6]. Kymriah -это первый метод иммунотерапии, получивший статус терапии прорыва. Очевидно, что вскоре Kymriah будет применятся и на территории Российской Федерации, тем более что уже сейчас ведутся переговоры с государственными органами-регуляторами для выведения продукта на локальный рынок РФ с соблюдением положений Закона «О биомедицинских клеточных продуктах (№ 180-ФЗ) и требований ЕАЭС [7].
Однако нас, как людей, изучающих и исследующих право, в первую очередь интересует вопрос общественной опасности введения в организм человека модифицированного Вируса иммунодефицита человека, так как Уголовный Кодекс РФ содержит статью 122 «Заражение ВИЧ-инфекцией» и предусматривает ответственность за такие деяния.
Согласно отчетам Novartis используемый вирусный вектор полностью утрачивает присущий ВИЧ функционал по угнетению иммунитета человека, а следовательно заражения произойти не может. Самые первые (тестовые) образцы сохраняли присущую многим вирусам и заложенную в их ДНК способность к репликации, что потенциально могло в последующем привести к возникновению его первичной формы, однако сейчас все последовательности ДНК, обеспечивающие этот процесс были удалены [8]. Более того Kymriah уже получила два одобрения от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) [9].
Тем не менее, имеется несколько прецедентов, когда лица, прошедшие терапию Kymriah получали положительный результат теста на ВИЧ-инфекцию. Одним из самых распространенных и наиболее точных способов тестирования сегодня является NAT-скрининг (тестирование нуклеиновых кислот), который обнаруживает выработку в организме антител к антигену или РНК ВИЧ. Однако в случае с Kymriah модифицированные CAR-T клетки могут, наряду с злокачественными B-лимфоцитами, реагировать и на обычные B-лимфоциты, тем самым понижая иммунитет и вызывая симптомы, похожие на агаммаглобулинемею, вследствие чего клиническая картина с точки зрения антител приводит к ложноположительным результатам теста на ВИЧ, в связи с чем признается, что для людей, прошедших терапию Kymriah, тесты, направленныйе на обнаружение антител, будут ненадежными [10]. В России на сегодняшний день основным тестом является Иммуноферментный анализ (ИФА), а в случае получения сомнительных результатов дополнительно проводят иммунный блоттинг [11]. Оба этих метода направленны как раз на обнаружение указанных антител, в следствие чего мы можем предположить, что потенциально люди, прошедшие данную терапию, буду иметь положительные результаты теста на ВИЧ.
Таким образом, мы приходим к ситуации, когда, с одной стороны, фактически отсутствуют общественная опасность и последствия предусмотренные УК, так как «модифицированный ВИЧ» не заражает ВИЧ-инфекцией, а с другой - имеются формально-правовые основания привлечения к уголовной ответственности, а именно деяния субъекта (медицинского работника), установленный на основании эпидемиологических, клинических и лабораторных данных диагноз ВИЧ-инфекции, закрепленный в официальном документе, выданном медицинской организацией системы здравоохранения, и причинно -следственная связь.
Чтобы определиться с правовыми последствиями, необходимо рассмотреть состав преступления, предусмотренного ст. 122 УК с точки зрения объективной и субъективной стороны, а также субъекта.
Ч. 1 ст. 122 сконструирована в форме состава опасности, то есть предполагает поставление лица в опасность заражения ВИЧ-инфекцией. В остальных частях он материальный и предусматривает наступление последствий в виде заражения данной инфекцией. Объективная сторона преступления заключается в деяниях, ставящих другое лицо в опасность заражения ВИЧ-инфекцией (ч. 1), либо в результате которых другое лицо было заражено ВИЧ-инфекцией (ч. 2 и ч. 3). В ч. 4 законодатель обособил деяния в форме ненадлежащего исполнения лицом своих обязанностей, то есть в форме нарушения определенных правил профилактики этого заболевания, в результате которого другое лицо было заражено ВИЧ-инфекцией (использование нестерильных инструментов, нарушение правил переливания крови и другие) [12]. С точки зрения субъективной стороны в ч. 1 деяние может быть совершено лишь в форме прямого умысла, на что указывает признак «заведомости». В ч. 2 и ч. 3 данное деяние может совершаться как умышленно, так и неосторожно в форме легкомыслия. В части 4, несмотря на наличие оборота «вследствие ненадлежащего исполнения лицом своих профессиональных обязанностей», характерного для неосторожных преступлений, деяние может быть и умышленным, так как отсутствует прямое указание на то, что деяние совершается по неосторожности, предусмотренное ч. 2 ст. 24 УК.
Что касается субъекта данного преступления, то в ч. 1 он является общим. В ч. 2 и ч. 3 он специальный - лицо, знавшее о наличие у него этой болезни, то есть речь идет о носителе ВИЧ-инфекции, уведомленном и предупрежденном об ответственности в установленном законом порядке. В ч. 4 субъект тоже специальный -лицо, совершающее преступление в следствие ненадлежащего исполнения своих профессиональных обязанностей, что подразумевает широкий спектр ответственных лиц, начиная от парикмахера, не дезинфицирующего приборы, и заканчивая хирургом, нарушающим правила трансплантации органов.
У статьи есть примечание, согласно которому лицо, совершившее деяния, предусмотренные ч. 1 и ч. 2 данной статьи, освобождается от ответственности, если лицо, в отношении которого были совершены деяния, было своевременно предупреждено о наличии у первого этой болезни и добровольно согласилось на совершение данных деяний. Следовательно, в примечании речь идет тоже о специальном субъекте - носителе ВИЧ-инфекции.
Исходя из всего вышесказанного, мы можем попытаться квалифицировать рассмотренное ранее деяние. Получается, что ч. 2 и ч. 3 нам сразу не подходят, так как там указан ограниченный специальный субъект. В части 4 у нас происходит несовпадение в объективной стороне, так как в рамках проведения терапии Kymriah врач не нарушает никаких правил и надлежащим образом исполняет свои обязанности, но так как у нас имеются хоть и мнимые, но последствия, то первичная квалификация по ч. 4 может иметь место. Часть 1 не предусматривает наступление последствий в виде заражения ВИЧ-инфекцией, однако состав опасности позволяет правоприменителю пренебречь ими и считать преступление оконченным в момент поставления лица в опасность.
Следующим «краеугольным» вопросом является установление вины, так как в соответствии со ст. 5 УК объективное вменение не допускается. Здесь мы можем исходить из того, что, несмотря на существовавшие ранее недочеты в Kymriah, обуславливавшие потенциальную возможность репликации вируса, сегодня данный метод прошел многочисленные тесты и был одобрен FDA США, следовательно, медицинский сотрудник не осознавал, не мог осознавать и не предвидел возможности наступления общественно опасных последствий, а значит мы может квалифицировать этот случай, как невиновное причинение вреда. Но парадокс в том, что вреда в принципе не было. Однако так как предусмотренное ст. 122 заражение ВИЧ-инфекцией в соответствии со ст. 20 УПК является делом публичного обвинения, то при наличии информации о таком заражении правоохранительные органы обязаны реагировать соответствующим образом.
Здесь стоит рассмотреть ситуацию с точки зрения врача. Если каждый раз при применении терапии Kymriah медицинский сотрудник будет сталкиваться алеаторной вероятностью быть вовлеченным в качестве подозреваемого по уголовному делу, то вполне возможно, что он решит отказаться от такой деятельности. Даже
учитывая, что он абсолютно не виновен, нужно будет проводить расследование, определять причины положительного диагнозы при тестировании на ВИЧ, а, учитывая отсутствие специализированной аппаратуры, это может затянуться на очень длительный промежуток времени, в период течения которого врач может быть подвергнуть многим ограничениям. А содержащиеся в уголовном праве иные инструменты освобождения от уголовной ответственности и быстрого прекращения уголовного преследования в данном случае не работают. Примирение с потерпевшим, предусмотренное ст. 76 УК в данном случае невозможно ввиду того, что загладить вред, причиненный здоровью заражением ВИЧ-инфекцией, невозможно, особенно, учитывая тот факт, что она неизлечима. А действие примечания к ст. 122 УК не распространяется на неносителя инфекции. Единственно возможный вариант усматривается в квалификации данных действий, как осуществленных в состоянии крайней необходимости. Однако заражение одной болезнью для излечения от другой имеет крайне трудное определение пределов крайней необходимости, тем более, что летальность лейкемии зависит от многих факторов, включая стадию, что говорит о том, что оба заболевания причиняют вред здоровью, а в законодательстве отсутствует их дифференциация по степени тяжести.
В связи с вышесказанным можно выделить несколько возможных решений сложившейся проблемы:
1. Технический. Он предполагает доукомплектование действующих в РФ СПИД-центров новым оборудованием, позволяющим диагностировать ВИЧ-инфекцию не только по появлению в организме определенных антител. Стоит признать, что этот способ крайне дорогостоящий и практически нереализуемый в ближайшее время, так как в каждом регионе РФ имеется такой центр, что потребует существенных бюджетных затрат.
2. Внесение изменений в акты медицинского права. Здесь подразумевается возможная унификация дополнительных записей в медицинские документы, например, медицинские карты, о факте проведения в отношении лица терапии Kymriah и соответствующем повышенном риске получения ложных результатов тестирования на наличие ВИЧ-инфекции. Однако опять же реализация этого на практике, с одной стороны, не избавит врачей от проводимого расследования, а с другой - обусловит снижение охраняемости данных общественных отношений и возникновение потенциальной категории риска, так как, если лицо будет заражено ВИЧ-инфекцией уже после терапии другим лицом, то данная запись или любое аналогичное уведомление создадут лишние барьеры при проведении расследования и могу обусловить последующий уход от ответственности виновного лица.
3. Третий способ предполагает внесение корректировок в УК РФ. Декриминализировать полностью деяния, совершаемые в процессе проведения терапии Kymriah, мы не можем, не только из-за того, что любые проведенные ранее тесты могли дать не полную клиническую картину, но и потому, что нельзя сбрасывать со счетов возможность заражения ВИЧ-инфекцией при применении тех же нестерильных инструментов (ч. 4 ст. 122 УК) непосредственно в рамках этой терапии. Есть возможность дополнить статью вторым примечанием, где указать, что лицо освобождается от ответственности за деяния, предусмотренные ч. 1 и ч. 4, осуществленными в рамках клеточной терапии CAR-T (Kymriah), если другое лицо, в отношении которого данные действия были осуществлены, был своевременно предупрежден о возможности последствий в виде заражения ВИЧ-инфекцией и добровольно согласился совершить данные действия. Указанный вариант крайне далек от идеала, так как, по сути, мы даем врачам правовую индульгенцию на совершение деяний, предусмотренных ч. 4 ст. 122, при наличии согласия потерпевшего, однако, учитывая тот факт, что ВИЧ-инфекция сегодня не смертельна, а лейкемия особенно в острой стадии приводит к скоропостижному летальному исходу, то можно утверждать, что такой способ может носить временный характер и принести для общества больше пользы, чем вреда, ведь логично предположить, что при проведении передовой международной компанией такой терапии и при наличии у них
максимально продвинутого технологичного оборудования, они подойдут к выбору персонала с максимальной ответственностью, и что вероятность нарушения санитарных правил, особенно ввиду экономии на шприцах и применении нестерильного оборудования, будет крайне мала, ведь освобождение от ответственности происходит только в рамках данной терапии, во всех остальных случаях профессиональные работники по прежнему буду нести ответственность.
Таким образом, мы видим, что наука неустанно прогрессирует, вызывая бесконтрольные изменения в сложившихся общественных отношениях, которые создают брешь в рамочной структуре правового регулирования, бросая новые вызовы законодателям. Несмотря на наличие технических недостатков, терапия Kymriah представляет собой прорывное открытие в области биоинженерии, и ее возникновение в правовом поле Российской Федерации открывает новую дискуссию о необходимости изменений в технологической и правовой политике для достижения наиболее беспрепятственного и гармоничного ее интегрирования в современное общество.
Список используемой литературы:
1. ЮНЭЙДС. Информационный бюллетень - Глобальная статистика по ВИЧ // [Электронный ресурс] -URL: https://www.unaids.org/ru/resources/fact-sheet (дата обращения 03.02.2020 г.).
2. ЮНЭЙДС. Российская Федерация // [Электронный ресурс] - URL: https://www.unaids.org/ru/regionscountries/countries/russianfederation (дата обращения 03.02.2020 г.).
3. International Agency for Research on Cancer. Cancer today. [Электронный ресурс] - URL: http://gco.iarc.fr/today/online-analysis-
pie?v=2018&mode=cancer&mode population=continents&population=900&populations=900&key=total&sex=0&can cer=39&type=0&statistic=5&prevalence=0&population group=0&ages group%5B%5D=0&ages group%5B%5D=17 &nb items=7&group cancer=1&include nmsc=1&include nmsc other=1&half pie=0&donut=0&population group globocan id= (дата обращения 05.02.2020 г.).
4. Официальный интернет-портал Минздрава России о профилактике ВИЧ/СПИД. Как ВИЧ взаимодействует с иммунной системой? [Электронный ресурс] - URL: http://o-spide.ru/important/kak-vic-vzaimodejstvuet-s-immunnoj-sistemoj (дата обращения 08.02.2020 г.).
5. Stephanie Vairy, Julia Lopes Garcia, Pierre Teira, Henrique Bittencourt. CTL019 (tisagenlecleucel): CAR-T therapy for relapsed and refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia // Drug Des Devel Ther. 2018; 12: 3885-3898.
6. Novartis. Клеточная терапия CAR-T компании «Новартис» продолжает демонстрировать эффективность и безопасность у пациентов // [Электронный ресурс] - URL: https://www.novartis.ru/news/media-releases/novartis-car-t-cell-therapy-continues-to-show-patient-efficiency-and-safety (дата обращения 01.02.2020 г.).
7. VADEMECUM. Novartis готовит к выводу на российский рынок CAR-T препарат Kymriah // [Электронный ресурс] - URL: https://vademec.ru/news/2020/01/21/novartis-gotovit-k-vyvodu-na-rossiyskiy-rynok-car-t-preparat-kymriah/ (дата обращения 17.02.2020 г.).
8. Managed Care. Novartis's Kymriah: Harnessing Immune System Comes With Worry About Reining in Costs // [Электронный ресурс] - URL: https://www.managedcaremag.com/archives/2017/10/novartis-s-kymriah-harnessing-immune-system-comes-worry-about-reining-costs (дата обращения 15.02.2020 г.).
9. Drugs.com. Kymriah Approval History // [Электронный ресурс] - URL: https://www.drugs.com/history/kymriah.html (дата обращения 15.02.2020 г.).
10. ASH Publications. False-positive results with select HIV-1 NAT methods following lentivirus-based tisagenlecleucel therapy // [Электронный ресурс] - URL: https://ashpublications.org/blood/article/131/23/2596/36940/False-positive-results-with-select-HIV-1-NAT (дата обращения 11.02.2020 г.).
11. ЦЕНТР СПИД. Как проходит тестирование на ВИЧ // [Электронный ресурс] - URL: https://xn—26-mddt5bn.xn--p1ai/testirovanie-na-vich/kak-prohodit-testirovanie-na-vich.html (дата обращения 14.02.2020 г.).
12. Галюкова М.И. Особенности уголовной ответственности за причинение вреда здоровью при совершении преступлений ставящих в опасность жизнь или здоровье // Фундаментальные исследования. - 2005. - № 8.; URL: http://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=6420 (дата обращения: 20.02.2020).
