ИСПОЛЬЗОВАНИЕ БИОМАРКЕРОВ ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ДЛЯ КОНТРОЛЯ НЕФРОПРОТЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ ГИПЕРТЕНЗИВНЫХ БОЛЬНЫХ С НАРУШЕННОЙ ФУНКЦИЕЙ ПОЧЕК Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК [616.12-008.331.1:616.61]-085-02;615.25-07

В. В. ЖЕЖА, О. Б. КУЗЬМИН

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ БИОМАРКЕРОВ ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ДЛЯ КОНТРОЛЯ НЕФРОПРОТЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ ГИПЕРТЕНЗИВНЫХ БОЛЬНЫХ С НАРУШЕННОЙ ФУНКЦИЕЙ ПОЧЕК

ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России

V. V. ZHEZHA, O. B. KUZMIN

THE USE OF BIOMARKERS OF TUBULOINTERSTITIAL DAMAGE TO CONTROL OF THE NEPHROPROTECTIVE THERAPY OF HYPERTENSIVE PATIENTS WITH IMPAIRED RENAL FUNCTION

FSBEI HE «Orenburg State Medical University» of the Ministry of Health of Russia

РЕЗЮМЕ

Цель исследования - оценка возможности применения биомаркеров тубулоинтерстициального поврежденияЫОЛЬ (липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов) и К1М-1 (молекула повреждения почки-1) мочи для контроля нефро-протективной терапии больных эссенциальной и нефрогенной АГ с нарушенной функцией почек.

Материалы и методы. В исследовании участвовали 35 больных (12 мужчин и 23 женщины, средний возраст 57,6 ± 9,18 года) с эссенциальной и нефрогенной АГ, которые по уровню расчетной СКФ были разделены на группы с С2 стадией ХБП (СКФ 69,7 ± 3,55 мл/мин/1,73 м2, п = 19) и умеренной дисфункцией почек (СКФ 52,2 ± 7,06мл/ мин/1,73 м2, п = 16), соответствующей С3а стадии ХБП. Пациенты каждой группы в дополнение к иАПФ/БРА получали бета-блокатор 3-го поколения - карведилол, обладающий дополнительными нефропротективными свойствами. Влияние лекарственной терапии на тубулоинтерстициаль-ное повреждение почек оценивали по изменению содержания в моче биомаркеров ЫОЛЬ и К1М-1 через 3 и 6 месяцев лечения. Для характеристики диагностической ценности ЫОЛЬ и К1М-1 мочи как маркеров, отражающих динамику тубулоинтерстициального повреждения почек, проведен ЯОС-анализ полученных результатов.

Результаты. Длительное назначение кар-ведилола и иАПФ/БРА пациентам с С2 стадией ХБП не влияло на динамику СКФ, но вызывало нарастающее снижение содержания ЫОЛЬ и К1М-1

в моче. Спустя 6 месяцев наблюдения уровни этих биомаркеров в моче снизились по сравнению с исходными значениями соответственно на 60,9 % (р < 0,05) и 46,3 % (р < 0,05). Добавление карведи-лола в лекарственную терапию больных с более тяжелой С3а стадией ХБП, длительно получавших ранее иАПФ/БРА, не оказало достоверного влияния через 6месяцев лечения как на исходный уровень СКФ, так и на содержание обоих биомаркеров в моче. ЯОС-анализ результатов, полученных в более крупной общей группе пациентов с С2-С3а стадиями ХБП, выявил высокую диагностическую ценность ЫСЛЬ мочи как маркера, отражающего влияние лекарственной терапии на тубулоин-терстициальное повреждение почек: величина ЛиС - 0,76 (95 % ДИ: 0,62-0,89; р = 0,002), чувствительность - 89,1 %, специфичность - 58,8 %. Соответствующие показатели для К1М-1 составили 0,68 (95 % ДИ: 0,55-0,81;р = 0,017), чувствительность - 80,0 %, специфичность - 69,2 %.

Заключение. По данным, полученным с помощью биомаркеров ЫСЛЬ и К1М-1 мочи, совместное назначение карведилола с иАПФ/БРА в течение 6 месяцев ослабляет тубулоинтерстициаль-ное повреждение почек у больных эссенциальной и нефрогенной АГ с С2 стадией ХБП, но не влияет на этот процесс у гипертензивных пациентов с С3а стадией ХБП. Определение в моче биомаркера ЫСЛЬ, более точно отражающего динамику тубулоинтерстициального повреждения почек по сравнению с К1М-1, можно рекомендовать для контроля нефропротективной терапии

у больных эссенциальной и нефрогенной АГ с начальными стадиями ХБП.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ, ДИСФУНКЦИЯ ПОЧЕК, ТУБУЛОИНТЕРСТИЦИАЛЬНОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ, НЕФРОПРОТЕКТИВНАЯ ТЕРАПИЯ, NGAL, KIM-1.

SUMMARY

The aim of study is to evaluate the possibility of using biomarkers of tubulointerstitial damage NGAL (neutrophilgelatinase-associated lipocalin) and KIM-1 (kidney injury molecule-1) for monitoring nephroprotec-tive therapy of patients with essential and nephrogenic arterial hypertension with impaired renal function.

Patients and methods. The study involved 35 patients (12 men and 23 women, mean age 57,6 ± 9,18 years) with essential and nephrogenic arterial hypertension, who were divided by the level of estimated GFR into groups with C2 stage of CKD (GFR69,7 ± 3,55 ml/ min/1,73 m2, n = 19) and moderate renal dysfunction (GFR52,2 ± 7,06 ml/min/1,73 m2, n = 16), corresponding to C3a stage of CKD. Patients of each group in addition to ACE inhibitors/ARBs received a beta-blocker of 3rd generation carvedilol, which has additional ne-phroprotectiveproperties. The effect of drug therapy on the tubulointerstitial kidney damage was assessed by a change in urinary content of biomarkers NGAL and KIM-1 after 3 and 6 months of treatment. To characterized the diagnostic value of urine NGAL and KIM-1 as a markers reflecting the dynamics of tubulointerstitial damage, a ROC-analysis of the results was performed.

Results. Long-term administration of carvedilol and ACE inhibitors/ARBs to patients with C2 stage of CKD did not affect the dynamics of GFR, but caused a decreasing in the content of NGAL and KIM-1in urine. After 6 months of observation, the urine levels of these biomarkers decreased respectively by 60,9 % (p < 0,05) and 46,3 % (p < 0,05), compared with the initial values. The addition of carvedilol to drug therapy in patients with more severe C3a stage of CKD, who had been taking ACE inhibitors/ARBs for a long time, did not have a significant effect after 6 months of treatment, both on the initial level of GFR and the content of biomarkers in the urine. A ROC-analysis of the results obtained in a larger general group of patients

with C2-C3a stages of CKD revealed of high diagnostic value of NGAL as a marker reflecting the effect of drug therapy on tubulointerstitial damage of the kidneys: AUC - 0,76 (95 % CI: 0,62-0,89; p = 0,002), sensitivity - 89,1 %, specificity - 58,8 %. Corresponding indicators of KIM-1 amounted 0,68 (95 % CI: 0,55-0,81; p = 0,017), sensitivity - 80,0 %, specificity - 69,2 %.

The conclusion. According to the date obtained with urine biomarkers NGAL and KIM-1, the combined administration of carvedilol with ACE inhibitors/ ARBs for 6 months reduces kidney tubulointerstitial damage in patients with essential and nephrogenic hypertension with C2 stage CKD, but does not affect this process in hypertensive patients with C3a stage of CKD. The determination of the urine biomarker NGAL, which more accurately reflects the dynamics of kidney tubulointerstitial damage compared with KIM-1, can be recommended for monitoring the nephroprotective treatment of patients with essential and nephrogenic hypertension with initial stages of CKD.

KEY WORDS: ARTERIAL HYPERTENSION, KIDNEY DYSFUNCTION, TUBULOINTERSTITIAL DAMAGE, NEPHROPROTECTIVE THERAPY, NGAL, KIM-1.

ВВЕДЕНИЕ

Современные рекомендации по диагностике и ведению больных с хронической болезнью почек (ХБП) рассматривают в качестве основных диагностических критериев оценки эффективности длительной нефропротективной терапии пациентов динамику расчетной скорости клубочко-вой фильтрации (СКФ) и/или снижение потери альбуминов/протеинов с мочой [1, 2]. Однако оба этих диагностических критерия отражают в основном тяжесть повреждения клубочкового аппарата почек и не позволяют оценить степень поражения проксимальных канальцев и окружающей интерстициальной ткани (тубулоинтерсти-циальное повреждение), которое играет ключевую роль в гибели нефронов, потере функции почек и нарастающем прогрессировании ХБП.

В последнее время в клиническую практику внедрены лабораторные тесты с определением в моче NGAL (липокалин, ассоциированный

с желатиназой нейтрофилов), К1М-1 (молекула повреждения почки-1) и ряда других биомаркеров, прирост которых в моче специфически отражает некоторые патологические процессы, участвующие в повреждении тубулоинтерстици-альной ткани у пациентов с ХБП воспалительной и другой этиологии [3-5].

Практическое применение биомаркеров МОЛЬ и К1М-1 мочи пока ограничено использованием их в качестве дополнительных показателей с целью улучшения ранней диагностики и оценки рисков у пациентов с острым повреждением почек различного происхождения, особенно у лиц с отсутствием повышения содержания креатини-на в сыворотке крови. Результаты, полученные в ряде клинических исследований, показывают, что определение этих биомаркеров в моче можно успешно использовать также для ранней диагностики тубулоинтерстициального повреждения у больных первичной и нефрогенной артериальной гипертензией (АГ) с незначительно сниженной функцией почек (С2 стадия ХБП) [6-9], которое в этой популяции пациентов имеет неблагоприятное прогностическое значение [10]. По данным БОС-анализа, МОЛЬ и, в меньшей степени, К1М-1 мочи являются достаточно чувствительными и специфическими биомаркерами, которые можно рекомендовать не только для раннего выявления тубулоинтерстициального повреждения у больных АГ с легкой дисфункцией почек, но и для контроля динамики нефропротективной терапии в этой популяции пациентов [8].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - оценка возможности применения биомаркеров тубулоинтерстициального повреждения МОЛЬ и К1М-1 мочи для контроля нефропротективной терапии больных эссенциальной и нефрогенной АГ с нарушенной функцией почек.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Обследовано 35 больных (12 мужчин и 23 женщины, средний возраст - 57,6 ± 9,18 года) с эссенциальной или нефрогенной АГ. Лица с сахарным диабетом (СД) или ожирением (индекс массы тела > 40 кг/м2) исключались из исследования. По величине расчетной СКФ пациенты были разделены на 2 группы: 1-я - с незначительно

сниженной функцией почек (n = 19), соответствующей С2 стадии ХБП, и 2-я - с выраженным нарушением функции почек, соответствующим С3а стадии ХБП (n = 16).

Для антигипертензивной терапии больные получали комбинацию препаратов, включавшую ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и ß-блокатор 3-го поколения - карведилол, отличающийся от своих предшественников выраженными нефропротективными свойствами [11]. В группе лиц с С2 стадией ХБП пациентам назначали ингибитор ангиотензин I-превращающего фермента (иАПФ) эналаприл (2,5-5 мг/сутки) или блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов (БРА) лозартан (100 мг/сутки), к которым добавляли карведилол (12,5 мг/сутки). В группе больных с С3а стадией ХБП для медикаментозной терапии использовали эналаприл (10 мг/сутки) или лозартан (100-150 мг/сутки) с добавлением карве-дилола в дозе 12,5 мг/сутки. Целевой уровень АД составлял < 140/90 мм рт. ст. для гипертензивных пациентов с С2 стадией ХБП и < 130/80 мм рт. ст. для лиц с СКФ < 60 мл/мин/м2 [1, 2]. Нефропротек-тивное действие лекарственной терапии оценивали по влиянию исследуемых препаратов на величину СКФ, отношение альбумин/креатинин мочи и динамику исходного содержания NGAL и KIM-1 в моче спустя 3 и 6 месяцев лечения.

Все пациенты обследованы с измерением «офисного» АД и определением в первой утренней порции мочи альбуминов, креатинина и биомаркеров NGAL и KIM-1 после поступления и через 3 и 6 месяцев после выписки из стационара. Содержание в моче альбуминов и концентрацию креатинина в сыворотке крови и моче определяли с помощью фирменных наборов реактивов. Для расчета величины СКФ использована формула CKD-EPI. Количественная оценка содержания NGAL и KIM-1 в моче проведена с использованием наборов «Human NGAL ELISA kit» (фирма «Hycult biotech», Нидерланды) и «Human KIM-1 Immunoassay ELISA» (фирма «R&D Systems», США) по ранее описанной методике [6]. Основные клинико-лабораторные показатели обследованных групп больных АГ с С2 и С3а стадиями ХБП представлены в таблице 1.

Таблица 1 - Клинико-лабораторные показатели больных артериальной гипертензией с нарушенной функцией почек

Показатель C2 стадия ХБП, n = 19 С3а стадия ХБП, n = 16

Средний возраст, годы 57,9 ± 10,7 57,2 ± 8,80

Пол (муж/жен.), количество 4/15 8/8

Индекс массы тела, кг/м2 30,8 ± 6,40 31,0 ± 6,50

Длительность АГ, годы 15,0 (8,0-20,0) 7,0 (5,5-12,5)

Степень АГ (1/2/3), количество 0/16/3 0/11/5

Систолическое АД, мм рт. ст. 177,8 ± 9,23 186,2 ± 11,8

Диастолическое АД, мм рт. ст. 103,3 ± 10,2 103,7 ± 9,56

Среднее АД, мм рт. ст. 127,8 ± 9,23 131,2 ± 9,00

Частота сердечных сокращений, уд/мин. 85,2 ± 3,72 83,2 ± 3,10

Диагноз Эссенциальная АГ 15 8

Хронический пиелонефрит 4 8

Сопутствующие заболевания Ишемическая болезнь сердца 6 5

ХСНсФВ 1-11 ФК ЭТНА 10 7

Лекарственная терапия Ингибиторы РАС 19 16

Диуретики 3 4

Амлодипин 2 1

Креатинин сыворотки крови, мкмоль/л 86,0 (79,0-93,0) 113,0 (96,5-143,0)

СКФ, мл/мин/1,73 м2 69,7 ± 3,55 52,2 ± 7,06

Альбуминурия, мг/г креатинина мочи 13,9 (8,85-15,8) 15,3 (6,22-26,1)

NGAL мочи, нг/мл 4,76 (2,70-7,20) 4,79 (3,86-7,41)

KIM-1 мочи, нг/мл 2,98 (2,27-4,12) 3,37 (2,55-4,75)

Примечания: Данные представлены в виде М ± 8Б и Ме (Q25-Q75). АГ- артериальнаягипертензия; ХСНсФВ -хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса; ФКЫУИЛ - функциональный класс Нью-Йоркской академии сердца; РАС - ренин-ангиотензиновая система; СКФ - скорость клубочковой фильтрации; ЫОЛЬ - липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов; К1М-1 - молекула повреждения почки-1.

Таблица 2 - Влияние карведилола (п = 19) в комбинации с ингибиторами РАС на альбуминурию и содержание ЫОЛЬ и К1М-1 в моче пациентов с артериальной гипертензией и С2 стадией ХБП

Показатель Исходные данные 3 месяца 6 месяцев

СКФ, мл/мин/1,73 м2 69,7 ± 3,55 70,9 ± 7,84 73,0 ± 13,3

Альбуминурия, мг/г креатинина мочи 13,9 (8,85-15,8) 7,70 (5,40-11,8)* 6,32 (5,40-11,3)*

NGAL мочи, нг/мл 4,76 (2,70-7,20) 2,28 (3,34-3,86)* 1,86 (0,99-2,94)*

KIM-1 мочи, нг/мл 2,98 (2,27-4,12) 1,50 (0,72-2,80)* 1,60 (0,90-2,36)*

Примечания: Данные представлены в виде М ± 8Б и Ме (Q25-Q75). СКФ - скорость клубочковой фильтрации, ЫОЛЬ - липокалин, ассоциированный с нейтральной желатиназой, К1М-1 - молекула повреждения почки-1, * - р < 0,05 по сравнению с исходными данными.

Клиническое исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice), принципами Хельсинской декларации 2013 г. и одобрено локальным Этическим комитетом ОрГМУ (протокол № 36 от 08.12.2019 г.). До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие.

Статистическая обработка данных проведена с помощью программ Statistica 10.0 для Windows (StatSoft, США) и SPSS v. 23.0 (IBM SPSS Statistica, США). Соответствие распределения признаков

нормальному закону проверяли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Значения показателей, имеющих нормальное распределение, представлены в виде М ± SD (М - средняя, SD - стандартное квадратическое отклонение). Для показателей, распределение которых отличалось от нормального, рассчитывали величину медианы и квартилей (Ме, Q25-Q75). Достоверность различий между несвязанными группами выборок оценивали по тесту Манна - Уитни, взаимосвязь между признаками определяли с помощью коэффициента корреляции Спирмена. Для характеристики

диагностической ценности МОЛЬ и К1М-1 мочи как маркеров, отражающих динамику тубулоин-терстициального повреждения почек, проведен БОС-анализ полученных результатов. При проверке достоверности гипотез критерий значимости устанавливался на уровне р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Включение в-блокатора карведилола совместно с иАПФ/БРА в медикаментозную терапию больных АГ с С2 стадией ХБП способствовало снижению повышенного АД до целевого уровня < 140/90 мм рт. ст., которое поддерживалось в течение всего 6-месячного периода наблюдения. К концу наблюдения величина САД/ДАД в группе пациентов с незначительно сниженной функцией почек составляла 132,3 ± 4,69/84,8 ± 1,47 мм рт. ст. по сравнению с исходными 177,8 ± 9,23/103,3 ± 10,2 мм рт. ст. (р < 0,05).

Длительный прием карведилола и ингибиторов РАС спустя 3 и 6 месяцев лечения не оказывал у таких пациентов заметного влияния на динамику СКФ, но вызывал на фоне антигипертензивной реакции благоприятные сдвиги в уровне альбуминурии А1 и содержании в моче биомаркеров МОЛЬ и К1М-1, отражающих тубулоинтерсти-циальное повреждение почечной ткани. К концу наблюдения в группе больных с С2 стадией ХБП отмечено нарастающее уменьшение отношения альбумин/креатинин мочи с максимальным снижением значения этого показателя к концу 6-месячного периода лечения на 54,5 % (р < 0,05). Не менее существенные различия были выявлены также в содержании исследуемых биомаркеров в моче в начале лечения и спустя 6 месяцев лекарственной терапии. К концу наблюдения уровень МОЛЬ в моче снизился по сравнению с исходными данными на 60,9 % (р < 0,05). Аналогичный показатель для К1М-1 составил 46,3 % (р < 0,05) (табл. 2).

Расчет коэффициента корреляции Пирсона между уровнем среднего АД, отражающего величину почечного перфузионного давления, и содержанием МОЛЬ и К1М-1 в моче спустя 3 и 6 месяцев наблюдения не выявил достоверной связи между этими показателями.

Все пациенты с С3а стадией ХБП, в отличие от большинства больных АГ с незначительно сниженной функцией почек, ранее длительное время принимали ингибиторы РАС. С учетом этого карведилол включался в антигипертензивную терапию в дополнение к иАПФ/БРА для достижения целевого значения АД < 130/80 мм рт. ст.

Такой режим лечения обеспечивал поддержание необходимого уровня АД практически в течение всего 6-месячного периода наблюдения, к окончанию которого величина САД/ДАД составила 124,5 ± 3,10/79,4 ± 4,70 мм рт. ст. по сравнению 186,2 ± 11,8/103,7 ± 9,56 мм рт. ст. (р < 0,05) при поступлении в стационар.

Результаты, полученные при оценке влияния карведилола на показатели функции почек у больных с С3а стадией ХБП, значительно отличаются от данных, полученных в группе пациентов с С2 стадией ХБП. Назначение этого препарата на фоне предыдущего длительного приема больными ингибиторов РАС сопровождалось резким ослаблением его способности снижать у больных не только отношение альбумин/креатинин мочи, но и содержание в моче МОЛЬ и К1М-1. В результате концентрация этих биомаркеров в моче через 3 и 6 месяцев лечения достоверно не изменилась, хотя и имела к концу наблюдения тенденцию к некоторому снижению. Аналогичные данные были получены и в отношении выделения альбуминов с мочой (табл. 3).

Для выяснения диагностической ценности МОЛЬ и К1М-1 мочи как маркеров, отражающих влияние лекарственной терапии на динамику ту-булоинтерстициального повреждения почек, был проведен БОС-анализ результатов, полученных спустя 6 месяцев лечения в более крупной общей группе больных АГ с С2-С3а стадиями ХБП. С этой целью у каждого пациента вычисляли разницу в процентах между исходным содержанием и концентрацией биомаркера в моче через 6 месяцев лечения, составляли непрерывную рейтинговую шкалу и рассчитывали ЛИС (площадь под БОС-кривой), 95 % доверительный интервал (ДИ), чувствительность и специфичность каждого биомаркера. В результате установлено, что ЛИС для МОЛЬ мочи в этой группе пациентов

Таблица 3 - Влияние карведилола (п = 16) в комбинации с ингибиторами РАС на альбуминурию и содержание ЫОЛЬ и К1М-1 в моче пациентов с артериальной гипертензией и С3а стадией ХБП

Показатель Исходные данные 3 месяца 6 месяцев

СКФ, мл/мин/1,73 м2 52,2 ± 7,06 53,7 ± 9,66 55,6 ± 9,42

Альбуминурия, мг/г креатинина мочи 15,3 (6,22-26,1) 13,6 (6,80-21,4) 15,7 (4,35-21,7)

NGAL мочи, нг/мл 4,79 (3,86-7,41) 5,14 (2,30-6,34) 3,44 (2,70-4,86)

KIM-1 мочи, нг/мл 3,37 (2,55-4,75) 3,15 (2,58-4,00) 2,36 (1,96-3,00)

Данные представлены в виде M ± SD и Me (Q25-Q75). Усл~

составляет 0,76 (95 % ДИ: 0,62-0,89; p = 0,002), чувствительность - 89,1 %, специфичность - 58,8 %. Аналогичные показатели для KIM-1 - 0,68 (95 % ДИ: 0,55-0,81; p = 0,017), чувствительность - 80,0 %, специфичность - 69,2 % (рис.).

ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные в последнее время данные показывают, что биомаркеры NGAL и KIM-1 специфически отражают некоторые патологические внутриклеточные процессы, которые лежат в основе развития и прогрессирования ХБП.

Недавно установлено, что избыточная продукция белка NGAL ведет к его включению в патологический сигнальный каскад, который ускоряет фибротическое повреждение ткани почек с участием EGF (Epidermal Growth Factor; эпидермальный фактор роста) и ядерного транскрипционного

ные сокращения такие же, как в таблице 2.

фактора HIF-10 (Hypoxia Inducible Factor-10; индуцируемый гипоксией фактор-10), опосредующего его повреждающее действие на уровне генома [3]. Свой вклад в тубулоинтерстициальное повреждение почек вносит и KIM-1, которая представляет собой растворимую форму внешнего иммуно-глобулинового домена трансмембранного белка гликопротеина I типа. Этот белок экспрессиру-ется в апикальной мембране канальцевых клеток при различных повреждениях почек и прямо вовлекается в процессы тубулоинтерстициального воспаления и фиброза почечной ткани с участием МАРК (митоген-активируемая протеинкиназа) и МСР-1 (Monocytic Chemotactic Protein-1; белок, привлекающий моноциты-1) [4, 5].

Выявление участия белков-биомаркеров NGAL и KIM-1 в механизмах прогрессирующего

Рисунок - Диагностическая ценность биомаркеров NGAL (А) и KIM-1 (Б) мочи как показателей динамики тубулоинтерстициального повреждения почек у больных АГ с С2-С3а стадиями ХБП

NGAL - липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов; KIM-1 - молекула повреждения почки-1; АГ - артериальная гипертензия; AUC - площадь под ROC-кривой; ДИ - доверительный интервал

воспалительного и фибротического повреждения почечной ткани предполагает возможность их использования для оценки динамики тубулоин-терстициального повреждения почек и контроля эффективности нефропротективной терапии пациентов с ХБП, особенно на ранних стадиях ее развития. Для выяснения этой возможности в нашей работе исследована клиническая эффективность краткосрочного применения комбинации в-блокатора карведилола, обладающего нефропротективными свойствами, с иАПФ/БРА у больных эссенциальной и нефрогенной АГ с С2 и С3а стадиями ХБП.

Результаты исследования, полученные в группе пациентов с доклинической С2 стадией ХБП (СКФ 69,7 ± 3,55 мл/мин/1,73 м2), показали, что назначение этого препарата совместно с ингибиторами РАС не только обеспечивает поддержание АД < 140/90 мм рт. ст. в течение 6 месяцев наблюдения, но и тормозит прогрессирование тубулоинтерстициального повреждения почек, вызывая достоверное снижение уровней МОЛЬ и К1М-1 мочи соответственно на 60,9 % и 46,3 % по сравнению с исходными данными. Похожие результаты были получены ранее в группе гипер-тензивных больных СД 2-го типа с С2 стадией ХБП, назначение которым БРА кандесартана или олмесартана в течение 3 месяцев сопровождалось к концу наблюдения уменьшением выделения МОЛЬ с мочой на 36 % [12]. Расчет коэффициента корреляции Пирсона не выявил достоверной связи между изменениями содержания исследуемых биомаркеров в моче и динамикой среднего АД. Это косвенно указывает на то, что причиной ослабления при тубулоинтерстициальном повреждении почечной ткани у больных АГ с С2 стадией ХБП является не только антигипертен-зивная реакция, но и прямое влияние длительной лекарственной терапии на почки.

Клиническая С3а стадия ХБП характеризуется значительно более выраженным тубулоин-терстициальным повреждением, которое ведет к прогрессирующей потере функции почек. Пациенты, включенные в нашем исследовании в группу лиц с С3а стадией ХБП (СКФ 52,2 ± 7,06 мл/мин/1,73 м2), длительное время получали

иАПФ/БРА, которые оказывают выраженный нефропротективный эффект и рассматриваются в качестве препаратов первой линии для лечения ХБП [1, 2]. В результате установлено, что включение карведилола в лекарственную терапию больных способствует снижению АД до уровня < 130/80 мм рт. ст., но не оказывает через 3 и 6 месяцев лечения достоверного влияния на отношение альбумин/креатинин мочи и содержание в ней биомаркеров МОЛЬ и К1М-1. Можно поэтому полагать, что длительное назначение этого препарата гипертензивным пациентам с С3а стадией ХБП, получавших ранее ингибиторы РАС, не усиливает их благоприятное действие на тубулоинтерстициальное повреждение почек, хотя и участвует в поддержании целевого АД.

Клинические исследования, выполненные ранее у больных АГ без сопутствующего СД или заболевания почек, показали, что МОЛЬ мочи (ЛИС 0,78; 95 % ДИ: 0,70-0,86; р < 0,001) превосходит К1М-1 по своей диагностической ценности и может использоваться для ранней диагностики тубулоинтерстициального повреждения почек, имеющего в этой категории пациентов неблагоприятное прогностическое значение [8]. В нашей работе БОС-анализ данных, полученных в общей группе больных эссенциальной и нефрогенной АГ с С2-С3а стадиями ХБП, выявил более высокую диагностическую ценность МОЛЬ (ЛИС 0,76; 95 % ДИ: 0,62-0,89; р = 0,002) по сравнению с К1М-1 как маркера, способного контролировать влияние лекарственной терапии на динамику тубуло-интерстициального повреждения почек. В более ранних исследованиях возможность применения МОЛЬ мочи для мониторинга почечного тубулоинтерстициального повреждения была показана при оценке клинической эффективности БРА кандесартана и олмесартана у гипер-тензивных больных СД 2-го типа с С2 стадией ХБП [12] и комбинации тиазидных диуретиков с БРА лозартаном у больных эссенциальной АГ с незначительно сниженной функцией почек [13].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По данным, полученным с помощью биомаркеров МОЛЬ и К1М-1 мочи, совместное назначение карведилола с иАПФ/БРА в течение 6 месяцев

ослабляет тубулоинтерстициальное повреждение почек у больных эссенциальной и нефрогенной АГ с С2 стадией ХБП, но не влияет на этот процесс у гипертензивных пациентов с С3а стадией ХБП. Лабораторный тест с определением в моче биомаркера NGAL, более точно отражающего динамику тубулоинтерстициального повреждения почек по сравнению с KIM-1, можно рекомендовать для контроля нефропротективной терапии у больных эссенциальной и нефрогенной АГ с начальными стадиями ХБП.

Авторы выражают благодарность за помощь в выполнении работы коллективам отделения нефрологии ГБУЗ «Городская клиническая больница № 1» г. Оренбурга (заведующая отделением О. А. Салова), клинико-диагностической лаборатории (заведующая лабораторией В. А. Царева) и отделения дневного стационара (заведующая отделением к. м. н. Т. Г. Губанова) Клиники ФГБОУ ВО «ОрГМУ».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов / The authors declare no conflict of interest.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Моисеев, В. С. Национальные рекомендации. Сердеч-но-сосудистыйриск и хроническая болезнь почек: стратегии кардио-нефропротекции/В. С. Моисеев, Н. А. Мухин, А. В. Смирнов [и др.]. - Текст : непосредственный // Российский кардиологический журнал. - 2014. - № 112. - С. 7-37.

2. Gaitonde, D. Y. Chronic kidney disease: detection and evaluation /D. Y. Gaitonde, D. L. Cook, I. M. Rivera. -Text: immediate // American Families Physician. -2017. - Vol. 96. - N12. - P. 776-783.

3. Saito, H. Persistent expression of neutrophil gelati-nase-associated lipocalin and M2 macrophage and chronic fibrosis after acute kidney injury / H. Saito, T. Tanaka, S. Tanaka [et al.]. - Text: immediate // Physiological Reports. - 2018. - Vol. 6. - N10. - e13797.

4. van Timmeren, M. M. Tubular kidney injury molecule-1 (KIM-1) in human renal disease /M. M. Timmeren, M. C. van den Heuvel, V. Bailly. - Text: immediate// Journal of Pathology. - 2007. - Vol. 212. - N2. - P. 209-217.

5. Tian, L. Kidney injury molecule-1 is elevated in nephropathy and mediates macrophage activation via the MAPK signaling pathway / L. Tian, X. Shao, Y. Xie,

Q. Wang. - Text : immediate// Cellular Physiology and Biochemistry. - 2017. - Vol. 41. - N 2. - P. 769-783.

6. Жежа, В. В. Использование биомаркеров мочи NGAL и KIM-1 для раннего выявления повреждения проксимальных канальцев почек у больных с артериальной гипертензией / В. В. Жежа, О. Б. Кузьмин, Р. А. Либис, Н. П. Горбунова. - Текст : непосредственный // Нефрология. - 2017. - № 5. - С. 53-58.

7. Жежа, В. В. Диагностическая ценность биомаркеров NGAL и KIM-1 мочи для раннего выявления тубулоинтерстициального повреждения почек у пациентов с первичной и нефрогенной артериальной гипертензией / В. В. Жежа, О. А. Салова, О. Б. Кузьмин. - Текст : непосредственный // Оренбургский медицинский вестник. - 2018. -№ 4 (24). - С. 7-17.

8. Кузьмин, О. Б. Раннее выявление тубулоинтерстициального повреждения почек у пациентов с артериальной гипертензией: сравнительная оценка биомаркеров NGAL и KIM-1 мочи / О. Б. Кузьмин, В. В. Жежа, Д. Н. Бегун, В. А. Царева, Т. Г. Губанова. -Текст: непосредственный // Артериальная гипер-тензия. - 2019. - № 4. - С. 407-415.

9. Патент № 2677289 Российская Федерация. Способ ранней диагностики повреждения почек у больных с начальной стадией хронической болезни почек : 2019 /Жежа В. В., Кузьмин О. Б., Абдуллаев М. Д. -Текст : непосредственный.

10. Кузьмин, О. Б. Раннее повреждение почек у больных артериальной гипертензией: прогностическое значение и подходы к нефропротективной терапии / О. Б. Кузьмин, В. В. Жежа, В. В. Белянин, Н. В. Бучнева. - Текст : непосредственный //Артериальная гипертензия. - 2016. - № 5. - С. 519-527.

11. Кузьмин, О. Б. Бета-блокаторы третьего поколения как средства лекарственной терапии больных с хронической болезнью почек / О. Б. Кузьмин, В. В. Жежа, В. В. Белянин, Н. В. Бучнева. - Текст : непосредственный // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2016. - № 2. - С. 58-64.

12. Kasahara, M. Reduction in urinary excretion of neutrophil gelatinase-associated lipocalin by angiotensin receptor blockers in hypertensive patients / M. Kasahara, K. Mori, N. Satoh [et al.]. - Text : immediate // Nephrology Dialysis Transplantation. - 2009. - Vol. 24. -N 8. - P. 2608-2609.

13. Wang, S. Comparison between the effects of hydrochlorothiazide and indapamide on the kidney in the hypertensive patients inadequately controlled with

losartan / S. Wang, J. Li, X. Zhou [et al.]. - Text: immediate // Journal Human Hypertension. - 2017. -Vol. 31. - N12. - P. 848-854.

МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ И ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

УДК 616.831.31-005.4.-092.913:618.33

Е. И. БОНЬ, Н. Е. МАКСИМОВИЧ, С. М. ЗИМАТКИН

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ НЕЙРОНОВ ГИППОКАМПА КРЫС С СУБТОТАЛЬНОЙ И ТОТАЛЬНОЙ ИШЕМИЕЙ

Гродненский государственный медицинский университет, Гродно, Республика Беларусь

E. I. BON, N. E. MAKSIMOVICH, S. M. ZIMATKIN

MORPHOLOGICAL DISORDERS IN THE NEURONS OF THE RATS HIPPOCAMPUS WITH SUBTOTAL AND TOTAL ISCHEMIA

Grodno State Medical University, Grodno, Republic Belarus

РЕЗЮМЕ

Цель - сравнительный анализ гистологических изменений нейронов гиппокампа крыс в условиях субтотальной и тотальной ишемии.

Методика. Эксперименты выполнены на 20 самках беспородных белых крыс. Субтотальную церебральную ишемию моделировали путем перевязки обеих общих сонных артерий в условиях внутривенного тиопенталового наркоза. Тотальную церебральную ишемию моделировали путем декапитации. Забор головного мозга производился спустя один час и одни сутки после моделирования церебральной ишемии.

Результаты. При сравнительном анализе гистологических нарушений нейронов в условиях субтотальной и тотальной ишемии выявлено уменьшение их размеров и изменение формы, развитие перицеллюлярного отека. Выявленные при субтотальной ишемии спустя 1 сутки изменения в целом аналогичны нарушениям в группе с тотальной ишемией в течение 1 часа, но менее выражены.

Заключение. Полученные данные о гистологических изменениях нейронов коры головного мозга при субтотальной и тотальной церебральной

ишемии важны для дальнейшего изучения патогенеза ишемических повреждений головного мозга, создавая морфологическую базу для установления механизмов перехода нейронов из одного функционального состояния, обратимого, в другое - необратимое.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ГИППОКАМП, НЕЙРОНЫ, ИШЕМИЯ.

ABSTRACT

Objective. Comparative analysis of histological changes in neurons of the rats hippocampus under conditions of subtotal and total ischemia.

Methods. The experiments were performed on 20 females of outbred white rats. Subtotal cerebral ischemia was modeled by ligation of both common carotid arteries under conditions of intravenous thiopental anesthesia. Total cerebral ischemia was modeled by decapitation. Brain was taken one hour and one day after modeling cerebral ischemia.

Results. A comparative analysis of histological disorders of neurons in the conditions of subtotal and total ischemia revealed a decrease in their size and a change in shape, the development of pericellular edema. The changes detected during subtotal ischemia after 1 day