CC BY
28
Original articles
Оригинальные статьи
Russian Journal of Infection and Immunity = Infektsiya i immunitet Инфекция и иммунитет
2019, vol. 9, no. 3-4, pp. 531-538 2019, Т. 9, № 3-4, с. 531-538
ИСХОДЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ГЕНОТИПА MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS
О.А. Пасечник1, А.А. Вязовая2, М.А. Дымова3, А.И. Блох1, В.Л. Стасенко1, М.П. Татаринцева4, И.В. Мокроусов2
1 Омский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Омск, Россия
2 ФБУН Санкт-Петербургский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, Санкт-Петербург, Россия 3Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, г. Новосибирск, Россия
4Клинический противотуберкулезный диспансер, г. Омск, Россия
Резюме. Штаммы Mycobacterium tuberculosis, относящиеся к разным генетическим группам или линиям, характеризуются вариабельностью ряда биологических свойств, что в известной мере определяет эпидемиологические и клинические особенности течения туберкулезного процесса у больных. Целью исследования являлась оценка риска неблагоприятного исхода заболевания у больных туберкулезом, вызванным различными генотипами возбудителя. Материалы и методы. В исследование были включены 425 больных туберкулезом органов дыхания, состоявших на диспансерном учете в медицинских организациях фтизиатрического профиля Омской области в период с марта 2015 г. по июнь 2017 г. Мужчины составили 73,1%, средний возраст 39,9 лет, средний возраст женщин 42 года. Культивирование M. tuberculosis, определение лекарственной чувствительности, выделение ДНК проведено стандартными методами. Принадлежность штаммов M. tuberculosis к генотипу Beijing и его эпидемиологически значимым кластерам B0/W148 и 94-32 определяли на основе анализа специфических маркеров с помощью ПЦР. Генотипирование штаммов других генотипов осуществляли методом сполиготипирования. Результаты. 66,5% изолятов принадлежали генотипу Beijing, 12,8% — LAM, 10,1% — T, 4,7% — к генотипу Ural. Множественная лекарственная устойчивость к противотуберкулезным препаратам была обнаружена у 195 исследованных штаммов (45,9%).Штаммы генотипа Beijing чаще выделяли от больных мультирезистентным туберкулезом (PR = 2,09 (1,6—2,74) и туберкулезом, ассоциированным с ВИЧ-инфекцией (PR = 1,14; 95% ДИ 1,01—1,31). Летальный исход в 2 раза чаще регистрировался в группе больных, инфицированных микобактериями генотипа Beijing — 28,6% против 14,0% других генотипов. Риск смерти у больных туберкулезом связан с такими факторами, как молодой возраст в диапазоне от 18 до 44 лет (RR = 1,7; 95% ДИ 1,18-2,7), наличие коинфекции ВИЧ (RR = 5,0; 95% ДИ 3,39-7,45), наличие множественной (RR = 1,7; 95% ДИ 1,14-2,55) и широкой лекарственной устойчивости M. tuberculosis (RR = 2,57; 95% ДИ 1,35-4,92), а также с генотипом Beijing штамма M. tuberculosis, вызвавшего заболевание туберкулезом (RR = 2,0; 95% ДИ 1,3-3,17). Выводы. Особенностью популяции M. tuberculosis на территории Омской области является значительное распространение штаммов генотипа Beijing, обладающих множественной и широкой лекарственной устойчивостью. Выявленная статистическая связь неблагоприятных исходов болезни с рядом факторов, включая принадлежность возбудителя к генотипу Beijing, требует разработки новых подходов в борьбе с туберкулезом.
Ключевые слова: Mycobacterium tuberculosis, генотип, Beijing, лекарственная устойчивость, летальный исход.
Адрес для переписки:
Пасечник Оксана Александровна
644050, Россия, г. Омск, ул. Мира, 9, Омский государственный медицинский университет.
Тел.: 8 (3812) 65-06-54 (служебн.); 8 906 197-41-87 (моб.). E-mail: opasechnik@mail.ru
Библиографическое описание:
Пасечник О.А., Вязовая А.А., Дымова М.А., Блох А.И., Стасенко В.Л., Татаринцева М.П., Мокроусов И.В. Исходы заболевания туберкулезом в зависимости от генотипа Mycobacterium tuberculosis // Инфекция и иммунитет. 2019. Т. 9, № 3-4. С. 531-538. doi: 10.15789/2220-76192019-3-4-531-538
© Пасечник О.А. и соавт., 2019
Contacts:
Oksana A. Pasechnik
644050, Russian Federation, Omsk, Mira str., 9, Omsk State Medical University.
Phone: +7 (3812) 65-06-54 (office); +7 906 197-41-87 (mobile). E-mail: opasechnik@mail.ru
Citation:
Pasechnik O.A., Vyazovaya A.A., Dymova M.A., Blokh A.I., Stasenko V.L., Tatarintseva M.P., Mokrousov I.V. Tuberculosis outcomes related to the Mycobacterium tuberculosis genotype // Russian Journal of Infection and Immunity = Infektsiya i immunitet, 2019, vol. 9, no. 3-4, pp. 531-538. doi: 10.15789/2220-7619-2019-3-4-531-538
DOI: http://dx.doi.org/10.15789/2220-7619-2019-3-4-531-538
TUBERCULOSIS OUTCOMES RELATED TO THE MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS GENOTYPE
Pasechnik O.A.a, Vyazovaya A.A.b, Dymova M.A.c, Blokh A.I.a, Stasenko V.L.a, Tatarintseva M.P.d, Mokrousov I.V.b
a Omsk State Medical University, Omsk, Russian Federation b St. Petersburg Pasteur Institute, St. Petersburg, Russian Federation
c Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, Novosibirsk, Russian Federation
d Clinical Tuberculosis Dispensary, Omsk, Russian Federation
Abstract. Mycobacterium tuberculosis strains of different phylogenetic lineages and genetic families differ in biological properties that determine, to some extent, epidemiological features and clinical manifestation in tuberculosis (TB) patients. The aim of the study was to assess the risk of an adverse outcome of the disease in TB patients caused by various M. tuberculosis genotypes. Materials and methods. A total of 425 patients with respiratory TB were enrolled in this study. They were registered at phthisiatric facilities in the Omsk region from March 2015 to June 2017 period and included: males — 73.1%, mean age 39.9 years, females — 26.9%, mean age 42.0 years. M. tuberculosis culture and drug susceptibility testing and DNA extraction were performed in accordance with standard methods. Strains were assigned to the M. tuberculosis Beijing genotype and its epidemiologically relevant clusters B0/W148 and 94-32 by PCR based detection of specific markers. Non-Beijing strains were subjected to spoligotyping. Results. We found that 66.5% isolates belonged to the Beijing genotype, 12.8% — to LAM, 10.1% — to T, and 4.7% — to the Ural genotype. Multi-drug resistance (MDR) to anti-TB drugs was observed in 195 M. tuberculosis strains (45.9%). Moreover, Beijing genotype was more often isolated from patients with MDR-TB infection (PR = 2.09 (95% CI 1.6-2.74) and TB infection associated with HIV infection (PR = 1.14 (95% CI 1.01-1.31). Lethal outcome was double higher in patients infected with Beijing vs. non-Beijing strains, 28.6% vs. 14.0% (PR = 2.03; 95% CI 1.3-3.17). The risk factors were identified as follows: young age 18-44 years (RR = 1.7; 95% CI 1.18-2.7), co-morbidity with HIV (RR = 5.0; 95% CI 3.39-7.45), multiple (RR = 1.7; 95% CI 1.14-2.55) and extensive drug resistance (RR = 2.57; 95% CI 1.35-4.92), and association with the Beijing genotype (RR = 2.0, 95% CI 1.3-3.17). Conclusion. M. tuberculosis spread in the Omsk region is characterised by significant prevalence of the Beijing genotype, associated with multiple and extensive drug resistance. A significant association of adverse clinical outcomes and various factors, including association with the Beijing genotype, requires development of new approaches in the fight against tuberculosis.
Key words: Mycobacterium tuberculosis, genotype, Beijing, drug resistance, lethality outcome.
Введение
По данным ВОЗ, туберкулез является одной из 10 ведущих причин смерти в мире. Согласно оценкам в 2017 г. от туберкулеза умерли 1,3 млн ВИЧ-негативных лиц и более 300 000 случаев смерти было зарегистрировано среди больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией. В глобальных масштабах заболеваемость туберкулезом уменьшается примерно на 2% в год, при этом 16% больных туберкулезом ежегодно умирают от этого заболевания [1].
Первый этап Стратегии Всемирной организации здравоохранения по ликвидации туберкулеза предполагает достижение к 2025 г. контрольных показателей, направленных на снижение смертности больных туберкулезом на 75%, а заболеваемости на 50% в сравнении с уровнем 2015 г. [3].
Существующие стратегии борьбы с туберкулезом и модели трансмиссии возбудителя туберкулеза в значительной степени основываются на идее, что штаммы или субклоны Mycobacterium tuberculosis существенно не различаются по основным биологическим свойствам [9]. Однако многочисленные исследования, посвященные
изучению молекулярно-генетических особенностей циркулирующих штаммов M. tuberculosis, проведенные в последнее десятилетие в различных регионах мира, позволили выявить значительное генетическое разнообразие возбудителя туберкулеза. Вместе с тем было установлено, что штаммы M. tuberculosis, относящиеся к разным генетическим группам или линиям, характеризует вариабельность ряда биологическихсвойств, что в известной мере определяет эпидемиологические и клинические особенности течения туберкулезного процесса [6]. Некоторые генетические линии M. tuberculosis, в частности, Восточно-Азиатская (линия 2) и Евро-Американская (линия 4) линии наиболее широко распространены в мире. Штаммы Восточно-Азиатской линии, включающей генетическое семейство Beijing, превалируют в Центральной Азии, России и Южной Африке. Евро-Американскую линию представляют генетические семейства — LAM, Т, Haarlem, Ural, Х, S и др., распространенные в странах Азии, Европы, Африки и Америки [9, 14, 16]. Полагают, что принадлежность возбудителя к определенному генотипу M. tuberculosis может влиять на клиническое течение и исход туберкулезной инфекции [7, 9, 14].
Таким образом, оценка клинической и эпидемиологической значимости генотипов M. tuberculosis в целом и отдельных сублиний в частности способствует совершенствованию стратегии борьбы с туберкулезом [6, 9, 13].
Целью исследования являлась оценка риска неблагоприятного исхода заболевания у больных туберкулезом, вызванным различными генотипами возбудителя.
Материалы и методы
Выборка пациентов сформирована в период с марта 2015 г. по июнь 2017 г., последовательно были включены 425 больных туберкулезом органов дыхания, состоявших на диспансерном учете в медицинских организациях фтизиатрического профиля Омской области. Мужчины составили 73,1% (n = 311), средний возраст 39,9 лет (от 18 до 78 лет), средний возраст женщин 42 года (от 20 до 86 лет). Городскими жителями были 56,4% (n = 250) пациентов; у 35,2% (n = 150) установлено наличие ВИЧ-инфекции. Инфильтративный туберкулез был диагностирован у 72,9% (n = 310), диссеминированный туберкулез — у 13,1% (n = 56), фиброзно-ка-вернозный — у 6,3% (n = 27), генерализованный — у 1,4% (n = 6) больных. Исход заболевания туберкулезом был оценен по состоянию на 01.07.2018 г.
Культивирование M. tuberculosis и определение лекарственной чувствительности (ЛЧ) изолятов к основным противотуберкулезным препаратам (ПТП) были проведены стандартным непрямым методом абсолютных концентраций и/или с помощью автоматизированной системы BACTEC MGIT 960. Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) к противотуберкулезным препаратам была обнаружена у 195 исследованных штаммов (45,9%).
Образцы ДНК были выделены из чистых культур M. tuberculosis по ранее описанной методике [15]. Для определения принадлежности штаммов M. tuberculosis к генотипу Beijing использована полимеразная цепная реакция (ПЦР), позволяющая выявить специфическую вставку элемента IS6110 в локусе генома dnaA-dnaN [10]. Выявление кластера B0/W148 генотипа Beijing проводили с помощью мультиплексной ПЦР, определяя наличие специфической инсерции IS6110 в межгенном участке Rv2664-Rv2665 [11].
Кластер 94—32 генотипа Beijing определяли методом ПЦР-ПДРФ (RFLP — Restriction Fragment Length Polymorphism — полиморфизм длин рестрикционных фрагментов), анализируя однонуклеотидный полиморфизм — мутация G>A в гене sigE кодон 98CTG>CTA, позиция в гене 294 [12]. Дифференциацию генотипа Beijing на современную и древнюю
сублинии осуществляли путем определения полиморфизма локуса NTF (наличие или отсутствие вставки IS 6110) и делеции RD181 [12]. Генотипирование штаммов non-Beijing (других генотипов) осуществляли методом споли-готипирования [8]. Принадлежность штамма к определенному сполиготипу, генетическому семейству (линии) устанавливали согласно международным базам данных SITVIT_WEB (http://www.pasteur-guadeloupe.fr:8081/SITVIT_ ONLINE).
Статистический анализ. Статистическую обработку данных проводили с использованием программного пакета Statistica 6.0 (Statsoft Inc.). Были рассчитаны такие показатели, как отношение превалентности (PR — prevalence ratio) и относительный риск (RR — relative risk) и их доверительные интервалы. Отношение превалентности позволило провести анализ демографических и клинических данных пациентов среди двух основных групп (Beijing и non-Beijing). Для установления связи неблагоприятного исхода и ряда факторов был рассчитан относительный риск. Критический уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ОмГМУ (№ 66 от 30.01.15 г.).
Результаты
Для изучения исхода заболевания туберкулезом выделены две группы больных: I группа — 283 пациента (66,5%), от которых выделены штаммы M. tuberculosis семейства Beijing; II группа — 142 пациента, инфицированных ми-кобактериями других генотипов, «non-Beijing» (LAM, Т, Haarlem, Ural и др.) (табл. 1). Как видно из таблицы 1, в распределении случаев заболевания туберкулезом, вызванных штаммами генотипов Beijing и non-Beijing, по полу и месту проживания значимых различий не выявлено. Вместе с тем штаммы генотипа Beijing чаще выявляли у лиц более молодого возраста. При этом средний возраст больных туберкулезом, инфицированных штаммами Beijing, составлял 39,26+11,75 лет против 42,92+15,18 лет для штаммов non-Beijing, разность средней — 3,66 (95%ДИ 1,03-6,28). Доля случаев туберкулеза в возрасте 55 лет и старше была больше во II группе и составила 21,8% против 12,0% в I группе.
Штаммы генотипа Beijing чаще выделяли от больных мультирезистентным туберкулезом (PR = 2,09 (1,6-2,74) и туберкулезом, ассоциированным с ВИЧ-инфекцией (PR = 1,14 (95%ДИ 1,01-1,31).
Хотя структура клинических форм туберкулеза органов дыхания у исследуемых больных
Таблица 1. Клинико-эпидемиологическая характеристика больных туберкулезом, вызванным штаммами M. tuberculosis различных генотипов
Table 1. Clinical and epidemiological characteristics of patients with tuberculosis caused by M. tuberculosis strains belonging to diverse genotypes
Характеристики Characteristics Генотип Beijing Beijing Genotype N, абс./abs. (%) Генотипы non- Beijing non-Beijing Genotype N, абс./abs.(%) PR (95% Cl)
Всего/All 283 (100) 142 (100)
Пол/Sex
Мужчины males 205 (72,4) 106 (74,6) 0,96 (0,83-1,12)
Женщины females 78 (27,6) 36 (25,4) 1
Возраст/Age
18-34 года 18-34 years 113 (39,9) 53 (37,3) 1,3* (1,01-1,67)
35-44 года 35-44 years 98 (34,6) 42 (29,6) 1,34* (1,01-1,67)
45-54 года 45-54 years 38 (13,4) 16 (11,3) 1,35* (1,01-1,8)
55 и старше > 55 years 34 (12,0) 31 (21,8) 1
Место проживания/Place of residence
Городские жители Urban residents 160 (56,5) 80 (56,3) 1,0 (0,88-1,15)
Сельские жители Rural residents 123 (43,4) 62 (43,7) 1
ВИЧ-статус/HIV status
Положительный Positive 109 (38,5) 41 (28,9) 1,14* (1,01-1,31)
Отрицательный Negative 174 (61,5) 101 (71,1) 1
Клинические формы туберкулеза/Clinical forms of tuberculosis
Очаговый туберкулез легких Focal pulmonary tuberculosis 4 (1,4) 2 (1,4) 1,02 (0,19-5,5)
Инфильтративный туберкулез легких Infiltrative pulmonary tuberculosis 205 (72,4) 105 (73,9) 1
Фиброзно-кавернозный туберкулез Fibro-cavernous tuberculosis 18 (6,4) 9 (6,3) 1,02(0,47-2,2)
Диссеминированный туберкулез легких Disseminated pulmonary tuberculosis 39 (13,8) 17 (11,9) 1,15 (0,68-1,94)
Генерализованный туберкулез Generalized tuberculosis 5 (1,8) 1 (0,7) 2,52 (0,3-21,33)
Прочие Other 12 (4,2) 8(5,6) 0,78 (0,33-1,86)
Структура лекарственной устойчивости M. tuberculosis/Structure of drug resistance in M. tuberculosis
МЛУ MDR 154 (54,4) 41 (28,9) 2,09* (1,6-2,74)
Другие виды ЛУ (моно-, полирезистентность) Mono-, poly-drug resistance 48 (17,0) 11 (7,7) 3,42* (1,87-6,23)
Чувствительность ко всем противотуберкулезным препаратам Sensitivity to anti-TB drugs 81 (28,6) 90 (63,4) 1
Летальный исход Lethal outcome 81 (28,6) 20 (14,0) 2,03* (1,3-3,74)
Примечание. * статистически значимые различия. Note. * significant differences are denoted.
Таблица 2. Исход заболевания туберкулезом в зависимости от генотипа M. tuberculosis
Table 2. Clinical outcome of tuberculosis related to the M. tuberculosis genotype
Генотипы Genotype Всего Total N = 425 (100%) Умершие Deceased N = 101 (100%) Состоящие под диспансерным наблюдением Patients at the dispensary observation N = 324 (100%) X2 р
Beijing 283 (66,5) 81 (80,2) 202 (62,3)
LAM 53 (12,8) 6 (6,0) 47 (14,6)
T 43 (10,1) 6 (6,0) 37 (11,4)
Ural 20 (4,7) 5 (5,0) 15 (4,6) 17,27 0,05
Haarlem 14 (3,3) 1 (0,93) 13 (4,0)
X 1 (0,2) 1 (0,93) 0
S 2(0,5) 0 2(0,6)
Unknown 9 (2,1) 1 (0,93) 8(2,5)
не имела статистически значимых различий, доля генерализованного туберкулеза преобладала в I группе — 1,8% против 0,7% во II группе (PR = 2,52, 95%ДИ 0,3-21,3).
К концу наблюдения летальный исход был зарегистрирован в 101 случае (23,7%), причем 80,2% умерших были инфицированы микобак-териями генотипа Beijing (табл. 2). Как видно из таблицы 2, доля умерших больных, инфицированных штаммами генотипа LAM составила 11,3% (6 из 53); T — 14,0% (6 из 43); Ural — 25,5% (5 из 20); Haarlem — 7,1% (1из 14).
Известно, что генотип Beijing гетерогенен и включает в себя современные (в частности, эпидемиологически значимые кластеры — B0/ W148 и 94-32) и древние сублинии. В нашем исследовании неблагоприятные исходы зареги-
стрированы у 28,3% (23 из 82) пациентов, инфицированных штаммами кластера B0/W148, у 26,1% (41 из 157) - кластера 94-32 и у 37,5% (15 из 40) — древней сублинии Beijing.
В таблице 3 представлены сполигопрофили штаммов non-Beijing, выделенных от больных с неблагоприятным исходом заболевания.
Оценка взаимосвязи различных факторов с риском наступления неблагоприятного исхода представлена в таблице 4.
Риск смерти у больных туберкулезом связан с такими факторами, как молодой возраст в диапазоне от 18 до 44 лет (RR = 1,7; 95%ДИ 1,18-2,7), наличие коинфекции ВИЧ (RR = 5,0; 95% ДИ 3,39-7,45), наличие множественной и широкой лекарственной устойчивости M. tuberculosis (RR соответственно равен 1,7; 95%
Таблица 3. Сполиготипы штаммов M. tuberculosis non-Beijing генотипов, выявленные у больных с неблагоприятным исходом заболевания туберкулезом
Table 3. Spoligotypes of M. tuberculosis non-Beijing genotypes identified in patients with unfavorable outcome of tuberculosis
Генотип Genotype Сполиготип Spoligotype, SIT Профиль сполиготипирования Spoligotyping profile Число штаммов Number of strains
LAM 42 ■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■□□□□■■■■■■■■□□□□■■■■■■a 3
1451 2
2384 1
T 53 ■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■□□□□■■■■■■a 4
4138 1
73 1
Ural 262 3
1134 1
orphan 1
H 283 1
X 119 ■■■■■■■■■■■■■■■■■□■■■■■■■■■■■■■■□□□□■■■■■■■ 1
Unknown orphan 1
ДИ 1,14-2,55 и 2,57; 95%ДИ 1,35-4,92), а также с генотипом Beijing штамма M. tuberculosis, вызвавшего заболевание туберкулезом (RR = 2,0, 95%ДИ 1,3-3,17).
Обсуждение
Сочетание молекулярно-генетических методов исследования возбудителя туберкулеза с эпидемиологическим анализом дает новый инструмент для оценки возможных ассоциаций между генотипом штаммов M. tuberculosis и клинико-эпидемиологическими характеристиками случаев заболевания [9].
Штаммы различных генетических линий M. tuberculosis демонстрируют вариабельность ряда биологических свойств (скорость роста на питательных средах, вирулентность для лабораторных животных). Установлена ассоциация генотипа некоторых штаммов линий 2 и 4 с тяжестью клинического течения заболевания и повышенной трансмиссивностью при передаче от человека к человеку [5, 6, 9, 13].
Исход заболевания туберкулезом, благоприятный или неблагоприятный, зависит от ряда факторов, действующих независимо или оказывающих сочетанное влияние — к ним относят не только вирулентность микроорганизма,
Таблица 4. Факторы, ассоциированные с риском неблагоприятного исхода заболевания туберкулезом
Table 4. Factors associated with the risk of adverse outcome in tuberculosis patients
Умершие Deceased N = 101 Состоящие под диспансерным наблюдением Patients at the dispensary observation N = 324 RR (95%Cl)
Пол Sex
Мужчины males 74 (73,2) 237 (73,1) 1,0 (0,68-1,47)
Женщины females 27 (26,8) 87 (26,9) 1
Возраст, лет Age,
18-44 года 18-44 years 77 (76,2) 196 (60,5) 1,7* (1,18-2,7)
45 и старше > 45 years 24 (27,3) 128 (39,5) 1
ВИЧ-статус HIV status
Положительный positive 74 (73,2) 76 (23,4) 5,0* (3,39-7,45)
Отрицательный negative 27 (26,8) 248 (76,6) 1
Чувствительность к противотуберкулезным препаратам Sensitivity to anti-tuberculosis drugs
ЛЧ Sensitivity 29 (28,7) 142 (43,8) 1
Полирезистентность Poly-drug resistance 12 (11,9) 43 (13,3) 1,28 (0,7-2,34)
МЛУ MDR 53 (52,5) 130 (40,1) 1,7* (1,14-2,55)
ШЛУ XDR 7(6,9) 9 (2,8) 2,57* (1,35-4,92)
Генотипы M. tuberculosis Genotypes of M. tuberculosis
Beijing 81 (80,1) 202 (62,3) 2,0* (1,3-3,17)
non-Beijing 20 (19,9) 122 (37,7) 1
Примечание. * статистически значимые различия. Note. * significant differences are denoted.
но и особенности полиморфизма генов человека, наличие ВИЧ-инфекции, иммуносупрес-сии, длительность течения заболевания туберкулезом, своевременность его выявления, эффективность лечения, а также социальные и экологические факторы [4, 5, 7, 14, 17]. Так, у больных, выделяющих M. tuberculosis генотипа Beijing, достоверно чаще развивается диссе-минированная, фиброзно-кавернозная формы туберкулеза, а также казеозная пневмония [2].
В нашем исследовании на территории Омской области более половины (66,5%) изо-лятов M. tuberculosis принадлежали к генотипу Beijing Восточно-Азиатской линии. При этом более молодой возраст больных, инфицированных штаммами Beijing, свидетельствует о те-
кущей передаче возбудителя данного генотипа среди населения.
Летальный исход был зарегистрирован в 28,6% случаях инфицирования штаммами генотипа Beijing, в 2 раза превышая показатель у больных, выделяющих штаммы других генетических групп. При этом удельный вес больных, умерших от туберкулеза, не зависел от принадлежности штамма к определенной сублинии генотипа Beijing.
Штаммы генотипа Beijing чаще выделяли от больных мультирезистентным туберкулезом и туберкулезом, ассоциированным с ВИЧ-инфекцией. Перечисленные факторы были ассоциированы с риском неблагоприятного исхода болезни.
Список литературы/References
1. ВОЗ. Доклад о глобальной борьбе с туберкулезом 2018 год. [Global tuberculosis report 2018]. URL: https://www.who.int/tb/ publications/global_report/gtbr2018_executive_summary_ru.pdf?ua=1 (22.07.2019)
2. Исаева Т.Х., Васильева И.А., Черноусова Л.Н. Особенности течения впервые выявленного туберкулеза легких в зависимости от генотипа M. tuberculosis // Инфекционные болезни. 2011. Т. 9, № 2. С. 68-72. [Isaeva T.Kh., Vasileva I.A., Chernousova L.N. Specificities of the course of pulmonary tuberculosis depending on the genotype of M. tuberculosis. Infektsionnye bolezni = Infectious Diseases, 2011, vol. 9, no. 2, pp. 68—72. (In Russ.)]
3. Стратегия ВОЗ по ликвидации туберкулеза: цели и показатели. [The End TB Strategy]. URL: https://www.who.int/tb/strat-egy/end-tb/ru (22.07.2019)
4. Caws M., Thwaites G., Stepniewska K., Nguyen T.N., Nguyen T.H., Nguyen T.P., Mai N.T., Phan M.D., Tran H.L., Tran T.H., van Soolingen D., Kremer K., Nguyen V.V., Nguyen T.C., Farrar J. Beijing genotype of Mycobacterium tuberculosis is significantly associated with human immunodeficiency virus infection and multidrug resistance in cases of tuberculous meningitis. J. Clin. Microbiol., 2006, vol. 44, no. 11,pp. 3934-3939. doi: 10.1128/JCM.01181-06
5. Coscolla M. Biological and epidemiological consequences of MTBC Diversity. Adv. Exp. Med. Biol., 2017, vol. 1019, pp. 95-116. doi: 10.1007/978-3-319-64371-7 5
6. Coscolla M., Gagneux S. Consequences of genomic diversity in Mycobacterium tuberculosis. Semin. Immunol., 2014, vol. 26, no. 6,pp. 431-444. doi: 10.1016/j.smim.2014.09.012
7. Folkvardsen D.B., Norman A., Andersen A.B., Rasmussen E.M., Lillebaek T., Jelsbak L. A major Mycobacterium tuberculosis outbreak caused by one specific genotype in a low-incidence country: Exploring gene profile virulence explanations. Sci. Rep., 2018, vol. 8, no. 1, p. 11869. doi: 10.1038/s41598-018-30363-3
8. Kamerbeek J., Schouls L., Kolk A., van Agterveld M., van Soolingen D., Kuijper S., Bunschoten A., Molhuizen H., Shaw R., Goyal M., van Embden J. Simultaneous detection and strain differentiation of Mycobacterium tuberculosis for diagnosis and epidemiology. J. Clin. Microbiol., 1997, vol. 35, no. 4, pp. 907-914.
9. Kong Y., Cave M.D., Zhang L., Foxman B., Marrs C.F., Bates J.H., Yang Z.H. Association between Mycobacterium tuberculosis Beijing/W lineage strain infection and extrathoracic tuberculosis: insights from epidemiologic and clinical characterization of the three principal genetic groups of M. tuberculosis clinical isolates. J. Clin. Microbiol., 2007, vol. 45, no. 2, pp. 409-414. doi: 10.1128/ JCM. 01459- 06
10. Mokrousov I., Vyazovaya A., Zhuravlev V., Otten T., Millet J., Jiao W.W., Shen A.D., Rastogi N., Vishnevsky B., Narvskaya O. Realtime PCR assay for rapid detection of epidemiologically and clinically significant Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype isolates. J. Clin. Microbiol., 2014, vol. 52, pp. 1691-1693. doi: 10.1128/JCM.03193-13
11. Mokrousov I., Narvskaya O., Vyazovaya A., Otten T., Jiao W.W., Gomes L.L., Suffys P.N., Shen A.D., Vishnevsky B. Russian "successful" clone В0/W148 of Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype: multiplex PCR assay for rapid detection and global screening. J. Clin. Microbiol., 2012, vol. 50, no. 11,pp. 3757-3759. doi: 10.1128/JCM.02001-12
12. Mokrousov I., Chernyaeva E., Vyazovaya A., Skiba Y., Solovieva N., Valcheva V., Levina K., Malakhova N., Jiao W.W., Gomes L.L., Suffys P.N., Kutt M., Aitkhozhina N., Shen A.D., Narvskaya O., Zhuravlev V. Rapid assay for detection of the epidemiologically important Central Asian/Russian strain of the Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype. J. Clin. Microbiol., 2018, vol. 24, no. 56(2): e01551-17. doi: 10.1128/JCM.01551-17
13. Ribeiro S.C., Gomes L.L., Amaral E.P., Andrade M.R., Almeida F.M., Rezende A.L., Lanes V.R., Carvalho E.C., Suffys P.N., Mokrousov I., Lasunskaia E.B. Mycobacterium tuberculosis strains of the modern sublineage of the Beijing family are more likely to display increased virulence than strains of the ancient sublineage. J. Clin. Microbiol., 2014, vol. 52, no. 7, pp. 2615-2624. doi: 10.1128/JCM.00498
14. Thwaites G., Caws M., Chau T.T., D'Sa A., Lan N.T., Huyen M.N., Gagneux S., Anh P.T., Tho D.Q., Torok E., Nhu N.T., Duyen N.T., Duy P.M., Richenberg J., Simmons C., Hien T.T., Farrar J. Relationship between Mycobacterium tuberculosis genotype and the clinical phenotype of pulmonary and meningeal tuberculosis. J. Clin. Microbiol., 2008, vol. 46, no. 4, pp. 1363-1368. doi: 10.1128/JCM.02180-07
15. Van Embden J.D., Cave M.D., Crawford J.T., Dale J.W., Eisenach K.D., Gicquel B., Hermans P., Martin C., McAdam R., Shinnick T.M. Strain identification on Mycobacterium tuberculosis by DNA fingerprinting: recommendations for a standardized methodology. J. Clin. Microbiol, 1993, vol. 31, pp. 406-409.
16. Viegas S.O., Machado A., Groenheit R., Ghebremichael S., Pennhag A., Gudo P.S., Cuna Z., Langa E., Miotto P., Cirillo D.M., Rastogi N., Warren R.M., van Helden P.D., Koivula T., Källenius G. Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype is associated with HIV infection in Mozambique. PLoS One, 2013, vol. 8, no. 8: e71999. doi:10.1371/journal.pone.0071999
17. Wada T., Iwamoto T., Maeda S. Genetic diversity of the Mycobacterium tuberculosis Beijing family in East Asia revealed through refined population structure analysis. FEMS Microbiol Lett., 2009, vol. 291, no. 1, pp. 35-43. doi: 10.1111/j.1574-6968.2008.01431.x
Авторы:
Пасечник О.А., к.м.н., старший преподаватель кафедры
эпидемиологии ФГБОУ ВО Омский государственный
медицинский университет, г. Омск, Россия;
Вязовая А.А., к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории
молекулярной эпидемиологии и эволюционной генетики
ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера,
Санкт-Петербург, Россия;
Дымова М.А., к.б.н., старший научный сотрудник
лаборатории биотехнологии Института химической биологии
и фундаментальной медицины СО РАН, г. Новосибирск, Россия;
Блох А.И., ассистент кафедры эпидемиологии ФГБОУ ВО
Омский государственный медицинский университет, г. Омск,
Россия;
Татаринцева М.П., главный врач БУЗОО Клинический противотуберкулезный диспансер, г. Омск, Россия; Стасенко В.Л., д.м.н., профессор, зав. кафедрой эпидемиологии Омского государственного медицинского университета, г. Омск, Россия;
Мокроусов И.В., д.б.н., зав. лабораторией молекулярной эпидемиологии и эволюционной генетики ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, Санкт-Петербург, Россия.
Поступила в редакцию 21.11.2018 Отправлена на доработку 13.03.2019 Принята к печати 18.03.2019
Authors:
Pasechnik O.A., PhD (Medicine), Senior Lecturer, Department of Epidemiology, Omsk State Medical University, Omsk, Russian Federation;
Vyazovaya A.A., PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Molecular Epidemiology and Evolutionary Genetics, St. Petersburg Pasteur Institute, St. Petersburg, Russian Federation; Dymova M.A., PhD (Biology), Senior Researcher, Laboratory of Biotechnology, Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences Blokh A.I., Assistant Professor, Department of Epidemiology, Omsk State Medical University, Omsk, Russian Federation; Tatarintseva M.P., Head of the Clinical Tuberculosis Dispensary, Omsk, Russian Federation;
Stasenko V.L., PhD, MD (Medicine), Professor, Head of the Department of Epidemiology, Omsk State Medical University, Omsk, Russian Federation;
Mokrousov I.V., PhD, MD (Biology), Head of the Laboratory
of Molecular Epidemiology and Evolutionary Genetics,
St. Petersburg Pasteur Institute, St. Petersburg, Russian Federation.
Received 21.11.2018 Revision received 13.03.2019 Accepted 18.03.2019
