CC BY
48
УДК 547-304.2:547-304.4:547-302
ИОДИРОВАНИЕ АМИНОПРОИЗВОДНЫХ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ Me4N+ICl2-/AgNO3 В МЕТАНОЛЕ
Ю.А. Лесина, А.Н. Третьяков, Е.А. Краснокутская
Томский политехнический университет E-mail: lesina@tpu.ru
Исследована активность тетраметиламмоний иоддихлорида в присутствии нитрата серебра в растворе метанола для электро-фильного иодирования аминопроизводных азотсодержащих гетероциклов ряда пиридина, пиримидина, хинолина. Реакция иодирования протекает при 20 °С, обеспечивая выходыi иодсодержащих продуктов от 30 до 95 %.
Ключевые слова:
ГетероциклыI, электрофильное иодирование, тетраметиламмоний иоддихлорид. Key words:
Heterocycles, electrophilic iodination, tetrametylammonium dichloroiodate.
Ароматические азотсодержащие гетероциклы ряда пиридина, пиримидина, хинолина, имеющие в своем составе одновременно иод и аминогруппу, обладают большим потенциалом к дальнейшей функ-ционализации [1-3]. Кроме того, указанные соединения представляют самостоятельный интерес, являясь, например, биологически активными веществами [4].
Ранее было показано [5], что тетраметиламмоний иоддихлорид (Me4N+ICl2-), тетраэтиламмоний иоддихлорид (Et4N+ICl2-) являются хорошей альтернативой токсичному, высоко коррозионному ICI и способны в растворе серной кислоты иодировать умеренно дезактивированные арены, а в присутствии добавок Ag2SO4 проявляют «суперэлектро-фильные» свойства, обеспечивая практически количественное иодирование нитробензола при 20 °С.
Целью данной работы было исследование препаративной возможности Me4N+ICl2- в реакции иодирования аминопроизводных азотсодержащих гетероциклов (1-10):
XI CL Br^ о-»* С
NH2 (6) HO*
nh2
N^N
M
N NH2 (3) N:
NH2
X
NH2
2
'NH2(7) Cl'
N N N N r-1
A^nh(8) (9) L.
■N' (5)
,-N
' —NH2
-s (10)
jcx
N (1)
MeOH, 20 °C, 120 мин, 78 %
Me„N+ICV
MeOH, 0 °C, 60 мин, 50 %
'ïY
2N N NH
.XX..
(1a)
2-Аминопиридин (2) в метаноле под действием Ме4№1С12- иодировался медленно, однако активность иодирующего агента удалось повысить добавками нитрата серебра (мольное соотношение органический субстрат:Ме4№1С12-^К031:1,2:1,2):
H2N N NH2 -(1)
a.. j
Me4N+ICl2VAgNO3
H2N N NH2 (1a)
5 мин 85 %
MeOH, 20 °C
N NH2
30 мин
60 %
(2)
N nh2 (2a)
Так, в течение 30 мин была достигнута полная конверсия аминопиридина (2), а 2,6-диаминопи-ридин (1) в описываемых условиях иодировался практически мгновенно (табл.).
2-Аминопиридин с электроноакцепторным бромом в 5-положении цикла оказался инертным по отношению к системе Ме4№1С12-/^К03: проведение реакции при кипении растворителя в течение 3 ч привело к образованию продукта иодирования лишь в следовых количествах по данным тонкослойной хроматографии (ТСХ):
Мы показали, что 2,6-диаминопиридин (1) иодируется под действием Ме4№1С12- в растворе И2804 при 20 °С, однако выделение продукта реакции оказалось затруднительным. Использование метаноль-ного раствора тетраметиламмоний иоддихлорида при 20 °С в течение 2 ч привело к полной конверсии исходного субстрата (1) и 2,6-диамино-3,5-дииодпи-ридин (1а) был получен с высоким выходом (78 %). Селективное моноиодирование удалось провести лишь при пониженной до 0 °С температуре:
Ме.Ы+ГСЪ"
N NH2
Me4N+ICl2"/AgNO3
MeOH, 20 °C
(3)
Следовые количества
(3a)
При взаимодействии 3-аминопиридина (4) с реагентом Ме4№1С12-/^К03 наблюдалась полная конверсия исходного субстрата (ТСХ), но выделить продукт реакции не удалось. После обработки реакционной массы водой произошло разложение вещества со спонтанным выделением молекулярного иода. Однако проведение реакции с удвоенным эквимолярным количеством иодирующего реагента (органический субстрат: Ме4№1С12-^К03 1:2,4:2,4) обеспечило образование более устойчивого дииодпроизводного (4а) с выходом 50 %. На основании данных ЯМР 1Н и 13С ему приписана структура 3-амино-2,6-дииодпиридина (4а):
N
Br
-ки,
(4)
Ме4КГ1С12-^КОз
МеОИ, 20 °С
ки2
180 мин 50 %
(4а)
Реагент Ме4№1С12-/^К03 в метаноле оказался эффективным для иодирования 3-аминохинолина (5): при 20 °С в течение 20 мин практически с количественным выходом был получен 3-амино-4-иод-хинолин (5а):
I
,ки2
(5)
Me4N+ICl2■/AgNOз МеОИ, 20 °С
N
2
20 мин 93 % (5а)
ки2 (6)
60 мин 23 %
(6а)
Хорошие результаты были получены при использовании системы Ме4№1С12-/^К03/Ме0Н для иодирования аминопроизводных пиримидинов (7-9).
Активирующее влияние двух аминогрупп и ги-дроксигруппы в молекуле 2,4-диамино-6-гидрок-сипиримидина (7) обеспечило практически количественный выход 2,4-диамино-6-гидрокси-5-иод-пиримидина (7а) (95 %):
НО'
ки2 1 2
АЛ
ки2 1 2
Me4N+ICl2-/AgNOз к^к 30 мин
-А ^ 95 %
ки2(7) МеОИ, 20 °С
I
(7а)
Замена высокодонорной гидроксильной группы на хлор в структуре замещенного пиримидина (8) закономерным образом сказалась на результате реакции: по истечении 30 мин выход ранее неизвестного 2,4-диамино-6-хлор-5-иодпиримидина (8а) составил 63 %, однако увеличение времени иодирования до 60 мин обеспечило 87 % выход иодпроизводного (8а):
ыи2 1 2
11
Ме4к+ГС12-^кО3
С1
■2 (8)
кн2
Т 2
__ N ^ N 60 мин
МеОИ, 20 °С 1 Л. 87 % СГ кН2(8а) I
2-Амино-4,6-диметилпиримидин (9) под действием Ме4№1С12-/^К03 иодировался более медленно, чем пиримидины (7, 8), что возможно объясняется стерическим влиянием двух метиль-ных групп в орто-положении. Однако важно отметить, что выход этого соединения при использовании хлорида иода не превышал 56 % [7]:
кн2 1 2
II
кн2 I 2
Me4N+Ia2-/AgNOз
(9)
МеОИ, 20 °С
30 мин 65 %
(9а)
При исследовании возможности прямого элек-трофильного иодирования 2-аминотиазола (10) под действием Ме4№1С12-/^К03 было установлено, что полная конверсия исходного субстрата (10) наступает через 30 мин (ТСХ). Однако целевой 2-ами-но-5-иодтиазол (10а) известен своей нестабильностью [6] и потому был выделен с выходом 30 %:
кн2
Ме4к+Ю12-^кО3 МеОИ, 20 °С
30 мин 30 %
(10)
ки
2(10а)
Однако 1-аминоизохинолин (6) в описываемых условиях иодировался значительно медленнее, и по истечении 60 мин выход иодпроизводного (6а) составил 23 % (табл.):
I
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1Н и 13С записывали на спектрометре Вгакег АС-300 (300 МГц), внутренний стандарт - ТМС, растворитель ДМСОё6. Температура плавления определялась на приборах ВоеИш. Пробы смешения полученных соединений с известными образцами депрессии температуры плавления не дают.
Контроль за ходом реакции и чистотой полученных продуктов вели методом ТСХ на пластинках БогЬШ ПТсХ-П-А-УФ и БМЫ UV-254. Детектирование пятен проводили УФ-светом, элюент гексан: ацетон (1:3).
Приготовление хлорида иода проводилось по методу [13]. Анализ на содержание активного иода в 1С1 проводили по методу [14]. Тетраметиламмо-ний иоддихлорид получен по методу [5].
Моноиодирование 2,6-диаминопиридина (1) реагентом Мв4№1С12- в метаноле. К 7 мл метанольного раствора Ме4№1С12- (0,66 г, 2,4 ммоль), охлажденного до 0 °С, прибавляли 2 ммоль (0,22 г) субстрата (1). Реакционную массу перемешивали в течение 2 ч, затем обрабатывали 3 % раствором №Ш03 и 10 % раствором К2СО3 до щелочной реакции. Выпавшие кристаллы отфильтровывали, промывали водой до нейтральной реакции, сушили, получали 0,3 г технического продукта. Дополнительно экстракцией маточного раствора извлекали 0,08 г кристаллической массы. Перекристаллизацией из 50 % этанола получали 0,28 г 2,6-диамино-3-иодпиридна (1б).
Общая методика иодирования аминопроизводных гетероциклов (1,2,4-10) реагентом Мв4№1С12-^ТО3 в метаноле. К 5 мл метанольного раствора AgN03 (0,2 г, 1,2 ммоль) приливали 5 мл метанольного раствора Ме4№1С12- (0,33 г, 1,2 ммоль). Мгновенно образующийся осадок AgC1 отфильтровывали. К полученному оранжевому раствору иодирующего агента прибавляли 1 ммоль амина. Реакцию вели при температуре 20 °С, табл. Далее реакционную массу обрабатывали 3 % раствором №Ш03 и 10 % раствором К2СО3 до щелочной реакции. Выпавшие кристаллы продукта отфильтровывали, промывали водой до нейтральной реакции, сушили на воздухе. Соединения (1а, 1б, 2а, 4а - 6а, 9а) перекристалли-зовывали из этанола, соединения 7а, 8а, 10а не нуждались в дополнительной очистке. Выходы и константы продуктов иодирования - 1 (а, б), 2 (а), 4 (а) - 10 (а) представлены в табл.
I
I
Таблица. Иодирование ароматических гетероциклических аминов (1,2,4-10) под действием Ме4Ы+1С2 /AgNO3 в метаноле при 20 °С, соотношение субстрат: Ме4Ы+С!2-: AgNO3 1:1,2:1,2
Субстрат Время, мин Продукт Выход,% Т °С 'пл., С
Экспериментальная По литературе
1 5 ТГ (1а)а И2К N ЫН2 85 203...204 202...204 [8]
120 Г ^Т (1б)6 Н^ N NH2 50 124...125 125 [9]
2 30 NH2 (2а) N 60 127...128 128...129 [10]
3 180 Реакция не идет - - -
4 180 ^^ (4а)в I 50 149...150 151...152 [11]
5 20 I (5а) 93 179...180 -
6 60 I гГ^Л 1 (6а) NH2 23 219...220 -
7 30 л2 А ,А (7а) HO^fKNH2 I 95 232...233 233 разл. [12]
8 20 NH2 1 2 N^N (8 ) л Л (8а) I 63 200...201 -
9 30 NH2 X 2 Л^. (9а) I 65 182 182...183[7]
10 30 Т ^—(10а) 30 114...115 112 [6]
аСоотношение Ме4^1С!2-: AgNO31:2.4:2.4. бТемпература реакции 0 °С, реагент Ме4^Ю2- в МеОН. вТемпература реакции 70 °С.
3-амино-1,6-дииодпиридин (4а): 'Н (5, м.д.) 6,7 д., 7=8,1 Гц (1Н), 7,4 д., /=8,1 Гц (1Н). 13С (5, м.д.) 98, 107, 122, 134, 147.
3-амино-4-иодхинолин (5а): *Н (5, м.д.) 7,4...7,5 м. (1Н), 7,5...7,6 м. (1 Н), 7,7...7,8 м. (2Н), 8,4 с. (1Н). 13С (5, м.д.) 92, 126, 127, 129, 131, 138, 139, 145.
1-амино-4-иодизохинолин (6а): *Н (5, м.д.) 7,79...7,9 м. (2Н), 8,0...8,1 м. (2Н), 8,5 д., /=7,8 Гц (1Н), 9,0, уш. с. (2Н). 13С (5, м.д.) 79, 118, 126, 130, 131, 135, 136, 137, 154.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Lu X., Jeffrey J., Kung K. Synthesis of novel heteroaromatics structurally related to ellipticine alkaloids via thermolysis of pyridannula-ted enyne-carbodiimides // J. Org. Chem. - 2002. - № 67. -P. 5412-5415.
2. Bochis R., Dybas R., Eskola F. Methyl 6- (Phenylsulfinyl) imida-zo[1,2-a]pyridine-2-carbamate // J. Med. Chem. - 1978. - V. 21. -№ 2. - P. 235-237.
3. Marsais E., Bguine G. Metalation/SRN1 coupling in heterocyclic synthesis. A convenient methodology for ring functionaliza-tion // J. Org. Chem. - 1988. - № 53. - P. 2740-2744.
4. Чайковский В.К., Юсубов М.С. Синтез и использование ари-лиодидов. - Томск: Изд-во ТПУ, 2006. - 125 с.
5. Filimonov V.D., Semenischeva N.I., Krasnokutskaya E.A., Hwang H.Y., Chi K.-W. Tetraalkylammonium dichloroiodates as io-dinating agents: absence of activity in solid phases and superelec-trophilic activity in sulfuric acid // Synthesis. - 2008. - № 3. - P. 401-404.
6. Travagli G. Thiazoles. IV. Obstacles in the preparation of Grignard compounds // Gazz. Chim. Ital. - 1948. - № 78. - P. 592-595.
7. Sakamoto T., Kondo Y., Yamanaka H. Studies on Pyrimidine Derivatives; XXXV. Iodination of 2-Aminopyrimidines, 4-Aminopyrimi-dines, and 4-Pyrimidinones with Iodine Chloride in situ // Synthesis. - 1984. - № 3. - P. 252-256.
2,4-диамино-5-иод-6-хлорпиримидин (8а): 'Н (8, м.д.) 6,4 с. (2Н). 13С (8, м.д.) 60, 162, 165.
Выводы
Показано, что тетраметиламмоний иоддихло-рид в присутствии нитрата серебра в метаноле является удобным и эффективным иодирующим реагентом, позволяющим с выходом от 30 до 95 % получать иодсодержащие гетероциклы - важные полупродукты тонкого органического синтеза.
8. Koradin C., Dohle W, Rodriguez A., Schmid B., Knochel P. Synthesis of polyfunctinal indoles and related heterocycles mediated by cesium and potassium bases // Tetrahedron. - 2003. - V. 59. -№ 9. - P. 1571-1587.
9. Sun Z., Ahmed S., McLaughlin L.W. Syntheses of pyridine C-Nuc-leosides as analogues of the natural nucleosides dC and dU // J. Org. Chem. - 2006. - № 71. - P. 2922-2925.
10. Klapars A., Buchwald S.L. Copper-Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction // J. Amer. Chem. Soc. - 2002. - V. 124. - № 50. - P. 14844-14845.
11. Rodewald Z., Plazek E. 3-Aminopyridine. III. Iodination // Roc-zniki Chemii. - 1936. - № 16. - P. 130-135.
12. Lazarus R.A., Dietrich R.F., Wallick D.E., Benkovic S.J. On the mechanism of action of phenylalanine hydroxylase // Biochemistry. - 1981. - V. 20. - № 24. - P. 6834-6841.
13. Карякин Ю.В., Ангелов И.И. Чистые химические реактивы. -М.: Госхимиздат, 1955. - 158 c.
14. Вейганд К., Хильгетаг Г. Методы эксперимента в органической химии / Под ред. Н.Н. Суворова. - М.: Химия, 1968. - 944 c.
Поступила 07.09.2009 г.
