CC BY
69DOI: 10.24412/2226-079X-2022-12434
Инвазия и персистенция SARS-CoV-2 в центральной нервной системе: взгляд нейроморфолога
А.Н. Евдокименко1, П.Л. Ануфриев1, А.А. Каниболоцкий2, Е.И. Келли3
1 ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва 2 ГБУЗ "НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского" Департамента здравоохранения города Москвы 3 ГБУЗ "Инфекционная клиническая больница № 1" Департамента здравоохранения города Москвы
Новая коронавирусная инфекция (COVID-19), впервые отмеченная в декабре 2019 г., молниеносно распространилась по всему миру, инфицировав за 2,5 года более 520 млн. человек, в том числе с летальным исходом - более 6,2 млн. человек (Всемирная организация здравоохранения, 2021 (https://covid19.who.int/)). Исходно предполагалось, что поражение ограничено главным образом дыхательной системой, однако в настоящее время не вызывает сомнений системный характер COVID-19, который также затрагивает нервную систему. Частота выявления симптомов со стороны нервной системы, по разным данным, составляет до 88% [1, 2]. Среди них описаны неспецифические симптомы вовлечения центральной нервной системы (ЦНС) в патологический процесс (головная боль, головокружение, тошнота, нарушение сознания, тревога, депрессия, бессонница, нарушение когнитивных функций и памяти, психоз, делирий, нарушение сознания), гипосмия и гипогевзия, цереброваскулярные нарушения (ишемический и геморрагический инсульт, тромбоз венозного синуса), острая некротизирующая энцефалопатия, менингит и энцефалит, острый диссемини-рованный энцефаломиелит, синдром Гийе-на-Барре и др. При этом указанные симптомы возникают как в остром и подостром периодах, так и в долгосрочной перспективе [3].
Несмотря на высокую распространенность неврологических и нейропсихиатрических проявлений, единства мнений в отношении нейро-инвазивного потенциала, нейтротропности и латентного персистирования SARS-CoV-2 в нервной системе до сих пор нет, хотя в ряде исследований вирус обнаруживался в мозге (в нейронах,
астроцитах, эндотелиоцитах) методами иммуно-гистохимии с использованием моно- или поли-клональных антител к S- или N-белку вируса, количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени, гибридизации in situ и электронной микроскопии [4]. Кроме того, зафиксированы единичные случаи SARS-CoV-2-ассоциированного энцефалита с выявлением вируса в цереброспинальной жидкости [1].
Посмертные систематические нейропатоло-гические исследования пациентов с COVID-19 ограничены: в литературе описаны результаты исследования мозга в <300 случаев на >6 млн. летальных исходов [4]. Эти сообщения часто включали небольшие группы пациентов или описания отдельных случаев с разными критериями включения и объемом исследования, а также с разнообразной, часто неполной клинической информацией. Вошедшие в исследование пациенты различались по степени тяжести, спектру сопутствующих заболеваний, включая нейроде-генеративную патологию, часто находились на искусственной вентиляции легких в терминальном периоде. Таким образом, описанные патологические изменения ЦНС представляли собой комбинацию возможных прямых эффектов вируса и опосредованных эффектов генерализованного или локального воспалительного ответа, гиперкоагуляции, полиорганной недостаточности и индивидуальных осложнений или предсу-ществовавшей патологии нервной системы.
При макроскопическом исследовании головного мозга умерших пациентов с подтвержденной инфекцией COVID-19, как правило, выявлялся отек и полнокровие сосудов, редко - по-
вреждения сосудистого генеза различной степени по геморрагическому или ишемическому типу. Наиболее часто выявляемые микроскопические изменения включали ишемические и ги-поксические повреждения нейронов, микрогли-альную реакцию умеренной или выраженной степени с активацией микроглии (МГ) и формированием микроглиальных узелков, астроглиоз, слабую воспалительную реакцию в виде небольших периваскулярных скоплений или отдельных паренхиматозных цитотоксических Т-лимфо-цитов. Реже описывались микроциркуляторные нарушения в виде небольших кровоизлияний и тромбов в сосудах микроциркуляторного русла, в отдельных случаях указывалось на многочисленные скопления амилоидоподобных (крахмалистых) телец, аксональные сфероиды [4]. Нами был проведен детальный анализ головного мозга в 15 летальных случаях COVID-19 без очаговых изменений мозга или неврологической патологии в анамнезе, подтвердивший вышеописанную нейропатологическую картину и отсутствие каких-либо четких отличительных морфологических признаков новой коронавирусной инфекции.
Как известно, COVID-19 сопровождается повышенной продукцией воспалительных цитоки-нов и развитием, особенно в тяжелых случаях, так называемого цитокинового шторма - хорошо охарактеризованного состояния при многих вирусных инфекциях [5]. Цитокиновый шторм приводит к повреждению гематоэнцефалическо-го барьера, дисфункции астроцитов и активации МГ, что может проявляться энцефалопатией [4]. При этом может наблюдаться активация 2 разных типов МГ - МГ1 и МГ2. Микроглия-1 вовлечена в воспалительные процессы в ЦНС, а МГ2 ответственна за противовоспалительные реакции. Таким образом, активация МГ1 приводит к повышению уровня провоспалительных цито-кинов в мозге, а МГ2 активирует астроглиоз для защиты ЦНС [6]. В этой связи комплекс наблюдаемых морфологических изменений головного мозга вполне может быть следствием тяжелой гипоксии и системной воспалительной реак-ции/цитокинового шторма, характерных для COVID-19, особенно при тяжелом течении инфекции, а также следствием системной токсемии, метаболических и электролитных расстройств и других нарушений, часто встречающихся при критических/терминальных состоя-
ниях и тяжелых системных инфекциях. Так, в одной из работ сравнивали морфологические изменения головного мозга пациентов с COVID-19 и без него, и было продемонстрировано отсутствие статистически значимых различий в выраженности микроглиальной реакции у пациентов с COVID-19 и пациентов с сепсисом (SARS-CoV-2 "минус") [7]. Мы оценили изменения головного мозга в нескольких летальных случаях панкреонекроза, для которого в том числе характерны токсемия и массивная воспалительная реакция с развитием цитокинового шторма, и отметили сходную морфологическую картину с таковой у пациентов, умерших от COVID-19, что является косвенным подтверждением вовлечения ЦНС в патологический процесс в рамках системной воспалительной реакции.
Тем не менее различные неврологические нарушения, особенно когнитивные нарушения, снижение памяти, головная боль, тревога и депрессия и др., часто выявлялись также при легком и среднетяжелом течении заболевания и сохранялись на протяжении нескольких месяцев после разрешения острой инфекции, во многом определяя клиническую картину так называемого пост-COVID-19-синдрома [3]. Данные по экспрессии в ЦНС рецептора ангио-тензинпревращающего фермента 2 (АСЕ2), основного рецептора SARS-CoV-2, неоднозначны. Согласно данным анализа протеома человека, он слабо экспрессирован в ЦНС (https://www.proteinatlas.org). Тем не менее в нейронах, глиальных клетках и эндотелиоцитах в большей степени экспрессируются другие рецепторы, вовлеченные в инвазию SARS-CoV-2 и повышающие сродство вируса к АСЕ2, облегчая его проникновение в клетки, - базигин, нейропилин-1, а также протеазы, осуществляющие прайминг (активацию) S-белков, в том числе сериновая протеаза TMPRSS2, фурин и катепсин (https://www.proteinatlas.org) [4, 8]; это делает различные клеточные популяции нервной ткани потенциальными мишенями COVID-19. Кроме того, в аутопсийных и экспериментальных исследованиях SARS-CoV-2 обнаруживался в нейронах, глиальных клетках и эндотелиальных клетках микроциркуляторного русла мозга, хотя и в небольшом количестве по сравнению с другими органами и тканями [4, 8-13]. При этом в экспериментальных исследованиях продемонстрировано, что SARS-CoV-2
обусловливает гиперметаболическое состояние клеток мозга в условиях локальной гипоксиче-ской среды, а также отмечен тот факт, что гли-альные клетки и нейроны способны секретиро-вать провоспалительные цитокины после коро-навирусной инфекции [13, 14]. Таким образом, непосредственная инвазия SARS-CoV-2 в ЦНС также может лежать в основе наблюдаемой морфологической картины, и поражение головного мозга при COVID-19, вероятно, носит комплексный характер.
Ограниченные морфологические данные по масштабам инвазии SARS-CoV-2 в мозг, а также недостаточное количество экспериментальных исследований в области путей распространения инфекции в организме затрудняют выделение основного пути проникновения вируса в ЦНС. Широко обсуждаются 3 основных потенциальных пути инвазии SARS-CoV-2 в ЦНС, возможность реализации каждого из которых продемонстрирована в отдельных экспериментальных исследованиях на животных и клеточных моделях [15]:
1) гематогенный - с током крови при нарушении гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), а также через взаимодействие вируса с рецептором АСЕ2 на эндотелиальных клетках с последующим проникновением в мозг, минуя ГЭБ, транс-эндотелиальным путем;
2) нейрональный - из периферической нервной системы в ЦНС посредством обонятельного, лицевого, языкоглоточного и блуждающего нервов;
3) иммунологический - вирус инфицирует резидентные иммунные клетки слизистых оболочек, которые впоследствии распространяются по различным органам и тканям.
Также обсуждается ряд других возможных путей проникновения вируса в ЦНС, в том числе посредством энтероцитов, кишечного сплетения, симпатических нервов и дендритных клеток по аналогии с вирусом герпеса, гриппа и энтеро-вирусных энтеритов [15], однако наиболее широкое распространение и пристальное внимание получили гипотезы о нейрональном и гематогенном механизмах инвазии.
Гематогенный путь распространения SARS-CoV-2 является весьма вероятным по нескольким причинам. При COVID-19 часто описывают чрезмерный и неконтролируемый воспалительный ответ, приводящий к цитокиновому
шторму. При этом иммунные клетки секретиру-ют большое количество провоспалительных ци-токинов, включая интерлейкин-6 (ИЛ-6), ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-17, ИЛ-22, ИЛ-lß и фактор некроза опухоли а, что может приводить к нарушению ГЭБ [16]. О повышении проницаемости ГЭБ свидетельствуют результаты многих морфологических исследований, в которых указывается на выраженный периваскулярный отек и пе-риваскулярные кровоизлияния [4], также отмеченные в проведенном нами исследовании. В многочисленных исследованиях подтверждалась вирусемия и вирус или вирусные белки обнаруживались в эндотелиальных клетках [13, 17]. При этом продемонстрирован ряд механизмов, посредством которых SARS-CoV-2 приводит к гибели эндотелиальных клеток, тем самым усугубляя повреждение ГЭБ. В частности, в одном из исследований у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, и на животных моделях отмечено повышение количества капилляров, лишенных эндотелиальной выстилки. Авторы продемонстрировали гибель эндотелиальных клеток, связав это с инактивацией белка NEMO, критичного для выживаемости эндотелиальных клеток в мозге, протеазой Mpro коронавируса [11]. Гибель эндотелиальных клеток по механизму апоптоза под действием SARS-CoV-2 или S1-субъединицы S-белка вируса отмечена и в другом исследовании, в котором также была выявлена колокализация S1-белка коронавируса с каспазой-3 и комплексом C5b-9 комплемента [18]. Кроме того, в этом исследовании продемонстрировано, что S1-белок коронавируса может имитировать действие вируса, вызывая сходные реакции. Показана и активная репликация SARS-CoV-2 в эндотелиальных клетках с проникновением в ЦНС трансцеллюлярным путем при сохранных межклеточных плотных контактах [8].
При исследовании головного мозга пациентов, умерших от COVID-19, мы не отмечали значимого уменьшения количества капилляров или выраженной гибели эндотелиальных клеток/нарушения целостности эндотелиальной выстилки микрососудистого русла мозга. Систематически выявлялся отек с расширением пери-васкулярных пространств и различные расстройства кровообращения, прежде всего на уровне сосудов микроциркуляторного русла - полнокровие артериол, венул и особенно капилляров, а
также эритростаз и формирование тромбов в этих сосудах, свежие перивенулярные кровоизлияния. Выявленная нами экспрессия S-белка вируса (но не ^белка) только в отдельных эндо-телиоцитах делает трансэндотелиальный путь проникновения в ЦНС в проанализированных нами случаях маловероятным в отличие от гематогенного, исключить который нельзя, учитывая повышение проницаемости ГЭБ.
Нейрональный путь является значимым и широко известным путем проникновения ней-ротропных вирусов в мозг. Вирусы могут мигрировать, заражая чувствительные или двигательные нервные окончания и используя антероград-ный или ретроградный нейрональный транспорт за счет моторных белков, динеина и кинезинов
[19]. Ретроградный аксональный транспорт ранее был продемонстрирован для различных инфекционных агентов, включая коронавирусы, по черепным нервам, таким как обонятельные, тройничный, языкоглоточный и блуждающий. В частности, в исследованиях на трансгенных мышах, экспрессирующих человеческий АСЕ2 и инфицированных SARS-CoV, показано проникновение вируса из носоглотки/ротоглотки в мозг
[20]. После инфицирования CoV клеток носовой полости мышей вирус достигал мозга и цереброспинальной жидкости через обонятельный нерв в пределах 7 дней и вызывал воспаление и де-миелинизацию. Удаление обонятельной луковицы у мышей приводило к ограниченной инвазии CoV в ЦНС [14]. С учетом высокого генетического сходства SARS-CoV и SARS-CoV-2 (последовательность SARS-CoV-2 примерно на 80% гомологична SARS-CoV), использования одного рецептора для проникновения в клетку, а также высокой распространенности нарушений обоняния и вкуса у инфицированных пациентов вне зависимости от тяжести инфекции (до 90% случаев, по некоторым данным) [19, 21], предложена гипотеза о том, что нарушения вкуса и обоняния могут служить показателями нейроинвазии SARS-CoV-2.
У хомяков пролиферация SARS-CoV-2 в обонятельном эпителии сопровождалась локальным воспалением, вызывала острую аносмию и аге-взию, которые продолжались на протяжении сохранения вируса в обонятельном эпителии и луковице [22]. Сходные данные получены у людей - в пробах обонятельного эпителия выявлены транскрипты вируса и инфицированные
SARS-CoV-2 клетки. На аутопсийном материале 33 умерших от COVID-19 пациентов изучалась слизисто-нервная ниша носовой полости. Наличие РНК вируса было подтверждено методами ПЦР в режиме реального времени, иммуно-гистохимии и электронной микроскопии в носоглотке и мозге. Вирус распространялся в порядке следования нейроанатомических структур, смежных областей и стволовых сердечно-сосудистых регуляторных центров с сайтспецифичной локальной инфекцией ЦНС. Авторы выявили активацию HLA-DR на МГ/макрофагах с образованием микроглиальных узелков, относительно низкое количество вирусных частиц и отметили связь между продолжительностью заболевания и вирусной нагрузкой/локализацией [23].
У большинства пациентов аносмия/гипосмия и дисгевзия носят кратковременный характер. В многоцентровом европейском исследовании, включавшем 417 пациентов с COVID-19 легкой и умеренной степени тяжести, у которых нарушение обоняния и вкуса отмечалось в 86% случаев (80% - аносмия, 20% - гипосмия) и в 88% случаев соответственно, у 70% больных обоняние восстановилось в пределах 8 дней после его нарушения [24]. При ретроспективном анализе данных 3737 пациентов, предъявлявших жалобы на аносмию или дисгевзию во время острой фазы COVID-19, восстановление обоняния и вкуса в течение 6 нед отмечалось у 68 и 73% человек соответственно [3].
В норме замещение обонятельных нейронов осуществляется из пула базальных стволовых клеток и клеток-предшественников базальной герминативной зоны обонятельного эпителия, которая является активной нейрогенной нишей, и ее повреждение может приводить к стойкой аносмии [25]. Этиология поствирусных обонятельных расстройств не ясна, но примерно у 1/3 пациентов полного восстановления функции не происходит. При биопсии выявляется периферическое повреждение обонятельного эпителия с нарушением регенерации, и в качестве одного из возможных объяснений в литературе приводится повреждение под действием цитоки-нов чувствительных нейронов и регенеративного ответа базальных клеток [4], что также может иметь место и в случае COVID-19.
Еще одним возможным примером нейрональ-ного пути инвазии SARS-CoV-2 является миграция коронавируса от механорецепторов и хемо-
рецепторов легких в ствол мозга и соответствующий сердечно-легочный центр транссинапти-ческим путем. Вирусные антигены были обнаружены в стволе мозга, где инфицированные области включали ядро одиночного тракта и двойное ядро - центры координации и регуляции вдоха и выдоха; на основании этого авторы предположили, что смерть инфицированных животных или пациентов вследствие респираторного дистресс-синдрома могла быть вызвана дисфункцией дыхательного центра ствола мозга [26]. Кроме того, в начале пандемии был отмечен случай с потерей рефлекторного контроля дыхания, и в экспериментальном исследовании прямая инвазия коронавируса в ствол мозга приводила к повышению летальности вследствие дыхательной недостаточности [27].
При анализе различных отделов головного мозга пациентов, умерших от COVID-19, мы в ряде случаев наблюдали наиболее выраженные изменения именно в различных отделах центральной части обонятельного анализатора, особенно в обонятельном тракте, луковице и треугольнике, а также в продолговатом мозге, о чем также сообщалось в ряде других исследований [4]. В этих отделах отмечались резко выраженный отек с формированием зачастую крупноячеистой структуры мозга (спонгиоформные изменения), дистрофические изменения и выпадения нейронов, глиоз, скопления крахмалистых телец. Это может свидетельствовать о вовлечении данных отделов в патологический процесс на ранних этапах поражения головного мозга, что согласуется с возможностью инвазии SARS-CoV-2 в ЦНС нейрональным путем. Что касается выявления вируса в мозге, в том числе в обонятельной системе и продолговатом мозге, то мы систематически наблюдали положительную иммуноги-стохимическую реакцию в этих отделах на S-белок вируса при использовании антител как к Sl-субъединице, так и к S2-субъединице S-белка. Тем не менее результат иммуногистохимической реакции с антителами к N-белку вируса был сомнительным (очень слабая положительная реакция в единичных нейронах) и нуждается в подтверждении другими методами. Во многих работах с подтвержденным присутствием SARS-CoV-2 в мозге иммуногистохимическим методом использовались антитела именно к S-белку коронавируса, тогда как попытки выявить N-белок зачастую были безуспешными,
несмотря на подтверждение присутствия вируса в тех же образцах, хоть и в очень низких титрах, другими методами, в частности ПЦР в режиме реального времени. Обнаружение N-белка в ткани свидетельствует об активной репликации вируса в клетке, поскольку он является ключевым фактором данного процесса [28]. В 3D-модели органоидов мозга исследователи наблюдали преимущественное поражение вирусом нейронов с результирующей гибелью клетки, однако указывали на отсутствие активной репликации вируса в нейроне [9], чем могут отчасти объясняться столь противоречивые данные по обнаружению N-белка вируса в мозге наряду с очень низкой вирусной нагрузкой и, следовательно, низкой концентрацией N-белка.
Особое внимание обращает на себя наличие многочисленных амилоидоподобных (крахмалистых) телец во всех исследованных отделах центральной части обонятельного анализатора -обонятельных луковице, тракте и треугольнике, а также в крючке гиппокампа, где они располагались часто в области микрососудов. Известно, что амилоидоподобные тельца медленно элиминируются из нервной ткани и, скапливаясь в области ГЭБ, могут нарушать его проницаемость и трофику вещества мозга [29]. Нарушение трофики нервной ткани, связанное с накоплением амилоидоподобных телец, может в том числе служить одним из объяснений длительно существующих расстройств обоняния у пациентов с перенесенным COVID-19.
О долгосрочных последствиях COVID-19 со стороны нервной системы, наблюдаемых через 6 мес и более от момента острой инфекции, пишут многие авторы, обозначая это состояние (наряду с прочими неневрологическими симптомами) как "длительный" (long haul) COVID-19 или пост-COVID-19-синдром [3]. По некоторым данным, более чем у половины пациентов, перенесших COVID-19, неврологические и/или ней-ропсихологические симптомы сохранялись на протяжении нескольких месяцев после выздоровления [30]. В метаанализе данных более 11 000 пациентов, описанных в 19 опубликованных исследованиях, наиболее распространенными симптомами неврологического/нейропсихиа-трического пост-COVID-19-синдрома являлись усталость, когнитивные нарушения ("туман в голове", нарушения памяти и расстройства внимания) и нарушения сна, которые почти у 1/3 паци-
ентов выявлялись через 3 мес после перенесенной инфекции и сохранялись до 6 мес и более. При этом частота выявления депрессии, тревоги, "тумана в голове", усталости и бессонницы даже увеличивалась со временем [3]. Среди возможных механизмов развития пост-COVID-19-синдрома рассматриваются продолжающееся нейровоспа-ление, аутоиммунные реакции, латентная вирусная инфекция и стимуляция нейродегенерации.
При обычных условиях церебральные сосуды являются непроницаемыми и служат барьером для инвазии вирусов, но в то же время барьером для элиминации вирусов в случае уже произошедшей инвазии в мозг. С учетом отсутствия антигена основного комплекса гистосовместимо-сти в нервных клетках, элиминация вирусов ограничена и зависит от роли цитотоксических Т-клеток, а также от апоптоза инфицированных нейронов [19]. Данные особенности нервной ткани способствуют хронической персистенции вирусов. В исследованиях in vitro показано, что коронавирусы способны долговременно перси-стировать в ЦНС, даже спустя 1 год после выздоровления от острого энцефалита [27, 31]. Дополнительным фактором, способствующим перси-стенции вируса в ЦНС, является отмеченное при COVID-19 подавление иммунного ответа и его дисрегуляция [2, 32].
Мы проанализировали изменения в головном мозге 3 пациентов, умерших в период до 6 мес после перенесенного COVID-19, и обнаружили отек, дистрофические изменения нейронов, са-теллитоз, нейронофагию, пролиферацию и активацию МГ, астроглиоз, многочисленные скопления амилоидоподобных телец, немногочисленные Т-лимфоциты и расстройства кровообращения (эритростазы, тромбозы в отдельных сосудах микроциркуляторного русла) - картина, сходная с таковой у пациентов в остром периоде COVID-19. Выявленные изменения свидетельствуют о продолжающемся нейровоспалении и нейродегенеративных изменениях головного мозга.
При иммуногистохимической окраске на различные белки SARS-CoV-2 в головном мозге мы обнаружили S-белок (S1- и S2-субъединицы с преобладанием S1-субъединицы), но не N-белок. Как было указано выше, S-белок вируса, особенно его S1-субъединица с доменсвязывающим участком, может запускать каскад SARS-CoV-2-связанных патогенетических реакций в отсут-
ствие самого вируса, в том числе опосредуемую каспазой-3 гибель клетки, активацию комплемента с результирующим повышением продукции цитокинов/белков, ассоциированных с тяжелым течением COVID-19, включая фактор некроза опухоли а, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-ф и р38 [18]. При введении S1-белкa в гиппокамп у мышей развивались когнитивные расстройства и повышение тревожности, при этом отмечалась гибель нейронов и активация глиальных клеток (астроцитов и микроглиоцитов) с повышением экспрессии ИЛ-1 [33]. Кроме того, в различных экспериментальных исследованиях показана возможность связывания S1-белкa с амилоидо-генными белками нейронов, включая амило-ид-р1, а-синуклеин, тау-белок, прион и TDP-43, с последующей их агрегацией, а также способность пептида из S-белкa образовывать токсические агрегаты в клетках [9, 34]. В совокупности отмеченные эффекты S-белкa могут приводить к долгосрочным неврологическим последствиям COVID-19, особенно у предрасположенных к развитию нейродегенеративных заболеваний лиц.
В экспериментальном исследовании продемонстрирована возможность накопления S1-белкa в мозге после его внутривенного и ин-траназального введения [35]. Белок проходил через ГЭБ путем трансцитоза, связываясь с гли-копротеинами на поверхности клеток, содержащими сиаловую кислоту и ^ацетилгликозамин. Спайковые белки коронавируса, как правило, отделяются от вируса протеазами клетки-хозяина, после чего S1- и S2-субъединицы теряют ко-валентную связь с вирионами и могут попасть в системный кровоток [35]. Так, при аутопсийном исследовании 26 участков головного мозга от 13 пациентов, умерших от COVID-19, РНК вируса обнаружена в 2 из 26 участков, тогда как S-белок - во всех исследованных областях [18].
Таким образом, вопрос нейроинвазивного потенциала и латентной персистенции SARS-CoV-2 в ЦНС остается открытым и нуждается в дальнейшем изучении. Высокая частота выявления S-белкa по сравнению с РНК вируса, а также данные, свидетельствующие о возможности запуска S1-субъединицей S-белкa сходных с вирусом реакций, склоняют в пользу ведущей роли "псевдовирионов" в патологии ЦНС при COVID-19, а не вируса как такового. Наиболее вероятными путями проникновения вируса или
"псевдовирусных" частиц являются гематогенный и, в меньшей степени, нейрональный. При этом особое значение с точки зрения неврологических проявлений как в остром, так и в отдаленном периоде приобретают вирусная нагрузка в острой фазе инфекции, тяжесть системных проявлений, состояние иммунитета, предрасположенность к различным нейродегенеративным и демиелинизирующим заболеваниям ЦНС, а также регенеративный потенциал пациента по удалению продуктов распада и различных метаболитов (включая агрегированные белки и амилоидо-подобные тельца) из ЦНС.
Список литературы
1. Abboud H et al. COVID-19 and SARS-Cov-2 infection: pathophysiology and clinical effects on the nervous system. World Neurosurg. 2020;140:49-53.
2. Koralnik IJ, Tyler KL. COVID-19: a global threat to the nervous system. Ann. Neurol. 2020;88(1):1-11.
3. Premraj L et al. Mid and long-term neurological and neuropsychiatry manifestations of post-COVID-19 syndrome: a meta-analysis. J. Neurol. Sci. 2022;434:120162.
4. Sieracka J et al. COVID-19 — neuropathological point of view, pathobiology, and dilemmas after the first year of the pandemic struggle. Folia Neuropathol. 2021;59(1):1-16.
5. Gustine JN, Jones D. Immunopathology of hyperinflam-mation in COVID-19. Am. J. Pathol. 2021;191(1):4-17.
6. Meneses G et al. Sepsis: developing new alternatives to reduce neuroinflammation and attenuate brain injury. Ann. NY Acad. Sci. 2019;1437(1):43-56.
7. Deigendesch N et al. Correlates of critical illness-related encephalopathy predominate postmortem COVID-19 neuropathology. Acta Neuropathol. 2020;140(4):583-6.
8. Krasemann S et al. The blood-brain barrier is dysregulated in COVID-19 and serves as a CNS entry route for SARS-CoV-2. Stem Cell Reports. 2022;17(2):307-20.
9. Ramani A et al. SARS-CoV-2 targets neurons of 3D human brain organoids. EMBO J. 2020;39(20):e106230.
10. Crunfli F et al. Morphological, cellular and molecular basis of brain infection in COVID-19 patients. MedRxiv. Posted 2022 Jan 20. https://doi.org/10.1101/ 2020.10.09.20207464 Preprint.
11. Wenzel J et al. The SARS-CoV-2 main protease Mpro causes microvascular brain pathology by cleaving NEMO in brain endothelial cells. Nat.Neurosci. 2021;24(11):1522-33.
12. Paniz-Mondolfi A et al. Central nervous system involvement by severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2). J. Med. Virol. 2020;92(7):699-702.
13. Song E et al. Neuroinvasion of SARS-CoV-2 in human and mouse brain. J. Exp. Med. 2021;218(3):e20202135.
14. Bohmwald K et al. Neurologic alterations due to respiratory virus infections. Front. Cell Neurosci. 2018;12:386.
15. Sarubbo F et al. Neurological consequences of COVID-19 and brain related pathogenic mechanisms: a new challenge for neuroscience. Brain Behav. Immun. Health. 2022;19:100399.
16. Tay MZ et al. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention. Nat. Rev. Immunol. 2020;20(6):363-74.
17. Andersson MI et al. SARS-CoV-2 RNA detected in blood products from patients with COVID-19 is not associated with infectious virus. Wellcome Open Res. 2020;5:181.
18. Nuovo GJ et al. Endothelial cell damage is the central part of COVID-19 and a mouse model induced by injection of the S1 subunit of the spike protein. Ann. Diagn. Pathol. 2021;51:151682.
19. Wu Y et al. Nervous system involvement after infection with COVID-19 and other coronaviruses. Brain Behav. Immun. 2020;87:18-22.
20. Netland J et al. Severe acute respiratory syndrome corona-virus infection causes neuronal death in the absence of encephalitis in mice transgenic for human ACE2. J. Virol. 2008;82(15):7264-75.
21. Beltran-Corbellini  et al. Acute-onset smell and taste disorders in the context of COVID-19: a pilot multicentre polymerase chain reaction based case—control study. Eur. J. Neurol. 2020;27(9):1738-41.
22. de Melo GD et al. COVID-19-related anosmia is associated with viral persistence and inflammation in human olfactory epithelium and brain infection in hamsters. Sci. Transl. Med. 2021;13(596):eabf8396.
23. Meinhardt J et al. Olfactory transmucosal SARS-CoV-2 invasion as a port of central nervous system entry in individuals with COVID-19. Nat. Neurosci. 2021;24(2):168-75.
24. Lechien JR et al. Olfactory and gustatory dysfunctions as a clinical presentation of mild-to-moderate forms of the coronavirus disease (COVID-19): a multicenter European study. Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2020;277(8):2251-61.
25. Choi R, Goldstein BJ. Olfactory epithelium: cells, clinical disorders, and insights from an adult stem cell niche. Laryngoscope Investig. Otolaryngol. 2018;3(1):35-42.
26. Machado-Curbelo C. Severe COVID-19 cases: is respiratory distress partially explained by central nervous system involvement? MEDICC Rev. 2020;22(2):38-9.
27. Boziki MK et al. COVID-19 immunopathology and the central nervous system: implication for multiple sclerosis and other autoimmune diseases with associated demyelin-ation. Brain Sci. 2020;10(6):345.
28. Cascarina SM, Ross ED. Phase separation by the SARS-CoV-2 nucleocapsid protein: consensus and open questions. J. Biol. Chem. 2022;298(3):101677.
29. Riba M et al. Corpora amylacea act as containers that remove waste products from the brain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2019;116(51):26038-48.
30. Lu Y et al. Cerebral micro-structural changes in COVID-19 patients — an MRI-based 3-month follow-up study. EClinicalMedicine. 2020;25:100484.
31. Arbour N et al. Neuroinvasion by human respiratory coro-naviruses. J. Virol. 2000;74(19):8913-21.
32. Diao B et al. Reduction and functional exhaustion of T cells in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Front. Immunol. 2020;11:827.
33. Oh J et al. SARS-CoV-2 spike protein induces cognitive deficit and anxiety-like behavior in mouse via non-cell autonomous hippocampal neuronal death. Sci. Rep. 2022;12(1):5496.
34. Idrees D, Kumar V. SARS-CoV-2 spike protein interactions with amyloidogenic proteins: potential clues to neurodegeneration. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2021;554:94-8.
35. Rhea EM et al. The S1 protein of SARS-CoV-2 crosses the blood-brain barrier in mice. Nat. Neurosci. 2021;24(3):368-78.
