CC BY
22DOI:10.24412/1999-6780-2019-4-17-23
УДК 616.594.171.2:616-053.3
ИНВАЗИВНЫЙ КАНДИДОЗ У НОВОРОЖДЕННЫХ В САНКТ-ПЕТЕРБУРГЕ: ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ И РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
1Шагдилеева Е.В. (доцент)*, 1Файзуллина Р.Р. (студентка), 2Белова О.А. (анестезиолог-реаниматолог), 3Кузнецова Т.Н. (врач-реаниматолог), 2Воронович С.Э. (анестезиолог-реаниматолог), 2Рубин Г.В. (зав. отд.), 3Воробьева С.К. (врач-неонатолог), 3Хонько В.С. (анестезиолог-реаниматолог), 3Котина Н.З. (зав. отд.), 1Богомолова Т.С. (зав. лаб.), 1Выборнова И.В. (н.с.), 4,5Колбин А.С. (зав. кафедрой, профессор кафедры), 1Климко Н.Н. (зав. кафедрой)
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова (НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина и кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии); 2 Детская городская больница № 17 Святителя Николая Чудотворца; 3Детская городская больница №1; 4Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова; Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия
Инвазивный кандидоз (ИК) - тяжелое осложнение у новорожденных. В проспективное исследование с января 2015 по июль 2019 гг. включили 31 новорожденного с диагнозом «доказанный» ИК по критериям EORTC/MSG 2008, девочек - 58%. ИК развивался преимущественно у недоношенных новорожденных (87%) с массой тела при рождении от 560 г до 4000 г (медиана - 1280 г) и медианой гестаци-онного возраста при рождении - 29 недель (23-40 недель). Факторы риска ИК: применение антибактериальных препаратов широкого спектра действия (100%), использование центрального венозного катетера (93%), проведение искусственной вентиляции легких (84%), полного парентерального питания (71%) и гемотрансфузий (55%). Основной клинический вариант ИК - кандидемия (97%), реже выявляли хориоретинит (6%), поражение ЦНС (3%) и печени (3%). Основные возбудители - C. albicans - 45%, C. parapsilosis (29%) и C. famata (13%). Определяли чувствительность Candida spp. к флуконазолу и каспофунгину. Выявили резистентность штаммов к флуконазо-лу - 3%, с дозозависимой чувствительностью к флуконазолу - 6%, к каспофунгину все возбудители были чувствительны. Первичную антифунгальную профилактику флуконазолом получали 94% новорожденных. Удаление/замену ЦВК в первые 24 часа после постановки диагноза ИК выполнили у 87% пациентов. Антимикотические препараты в первые сутки получали 100% больных, флуконазол - 93%, микафунгин - 35%. Общая 30-дневная выживаемость составила 80,6%.
Ключевые слова: антифунгальная терапия, инвазивный кандидоз, инвазивный микоз, кандидемия, новорожденные, Candida spp.
INVASIVE CANDIDIASIS IN NEONATES IN SAINT PETERSBURG: CLINICAL CASE AND RESULTS OF THE PROSPECTIVE STUDY
1Shagdileeva E.V. (associate professor of the department), 1Faizullina R.R. (student), 2Belova O.A. (anesthesiologist-resuscitator), 3Kuznetsova T.N. (resuscitator), 2Voronovkh S.E. (anesthesiologist-resuscitator), 2Rubin G.V. (head of the clinical department), 3Vorobeva S.K. (neonatologist), 3Khonko V.S. (anesthesiologist-resuscitator), 3Kotina N.Z. (head of the clinical department), 1Bogomolova TS. (head of laboratory), 1Vybornova I.V. (scientific collaborator), 45Kolbin A.S., 1Klimko N.N. (head of the department)
1 I.I. Mechnikov North-Western State Medical University (Kashkin Research Institute of Medical Mycology and Department of Clinical Mycology, Allergology and Immunology); 2City Children's Hospital № 17; 3City Children's Hospital № 1; 4 I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University; 5 St. Petersburg State University, St. Petersburg, Russia
Invasive candidiasis is a serious complication in newborns. In the prospective study from January 2015 to July 2019 were included 31 neonates with "proven" IC according to the EORTC / MSG 2008 criteria, females -58%. Premature neonates accounted for 87% of patients. Birth weight was from 560 to 4000 g (median - 1280 g), median gestational age at birth -29 weeks (23 - 40). Broad-spectrum antibacterial drugs were prescribed in 100% patients, central venous catheter (CVC) - 93%, mechanical ventilation - 84%, parenteral nutrition - 71 %, blood transfusion - 55%. The main clinical variant of IC was candidemia - 97%, chorioretinitis (6%), meningitis (3%), and hepatitis (3%). The pathogens of IC were C. albicans
- 45%, C. parapsilosis - 29%, and C. famata - 13%. In vitro resistant to fluconazole were 3% pathogens, dose-dependent susceptible to fluconazole
- 6%. Fluconazole prophylaxis received 94% patients. In the first 24 hours after diagnosis, CVC was removed / replaced in 87% patients. In the first 24 hours after diagnosis, antifungal treatment was used in 100% patients: fluconazole (100%), micafungin (35%). The overall 30-day survival rate was 80,6%, the survival of three patients was unknown.
Key words: antifungal treatment, invasive candidiasis, invasive mycosis, candidemia, newborns, neonatas, Candida spp.
В течение последних трех десятилетий заболеваемость грибковыми инфекциями у новорожденных нарастает [1]. Наиболее частый микоз в неонатологии -инвазивный кандидоз (ИК) [2]. В отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) ИК занимает третье место среди инфекций кровотока [3].
Возникновению ИК способствуют недоношенность, низкая масса тела при рождении, наличие ин-вазивных устройств (центрального венозного катетера (ЦВК), других катетеров, дренажей), применение антибактериальных препаратов и длительное пребывание в ОРИТН [1, 4-8]. У новорожденных ИК отличается высокой общей летальностью - 20-54% [8-13]. Однако количество посвященных данной проблеме публикаций в нашей стране ограничено.
Цель данной работы - изучить этиологию, факторы риска, клинические проявления и результаты лечения ИК у новорожденных в Санкт-Петербурге.
Контактное лицо: Шагдилеева Елена Владимировна, e-mail: [email protected]
«
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проспективное исследование было проведено с января 2015 г. по июль 2019 г. Мы обследовали новорожденных с подтвержденным диагнозом ИК. Для постановки диагноза использовали клинические и лабораторные критерии, предлагаемые европейской организацией по изучению и лечению рака (EORTC), и группой, исследующей микозы (MSG), Национального института аллергологии и инфекционных заболеваний (NIAID) NIH США [14].
Чувствительность к антимикотическим препаратам определяли диско-диффузионным методом, применяли бумажные диски диаметром 6 мм, пропитанные вориконазолом, - содержание препарата в диске 1 мкг (Oxoid) и флуконазолом - содержание препарата в диске 25 мкг (Oxoid). Взвеси CMndida spp. готовили из выращиваемых в течение 1 суток при +37 °С (+28 оС - для C. lipolytica) культур на агаре Сабуро в чашках Петри, затем клеточную массу снимали с поверхности агара бактериологической петлей, суспендировали в пробирке с 0,85% стерильным раствором натрия хлорида до густоты рабочих взвесей 0,5 ЕД по Мак Фар-ланду, что соответствует концентрации 1-5-106 клеток/ мл. Инокулюм наносили по всей поверхности чашки с агаром Мюллера-Хинтон с добавлением 2% глюкозы и 0,5 мкг/мл метиленового синего одноразовым стерильным тампоном (хлопок-дерево). Контроль качества исследования проводили с использованием тест-культуры C. parapsilosis ATCC 22019 (РКПГУ-1245). Инкубацию осуществляли при 35 оС 18-24 часа [15]. МИК определяли с помощью микробиологического анализатора BIOMIC Vision (Giles Scientific, США) по образующейся зоне задержки роста.
Также авторы провели анализ данных научной литературы в базах PubMed (октябрь 2019 г.), ClinicalKey (октябрь 2019 г.) и Elibrary (октябрь 2019 г.). При поиске информации использовали следующие ключевые слова: антифунгальная терапия, инвазивный канди-доз, инвазивный микоз, новорожденные, кандидемия, Candida spp.
Описание клинического случая.
Недоношенный мальчик в возрасте двух суток жизни 4 апреля 2015 г. был переведён из родильного дома №18 в ОРИТН детской городской больницы (ДГБ) №17. Ребенок был в тяжелом состоянии, на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) вследствие выраженной дыхательной недостаточности (ДН) 3 степени.
При объективном осмотре общее состояние крайне тяжелое за счёт ДН 3 степени, гемодинамических нарушений, течения инфекционного процесса, метаболических расстройств, на фоне морфофункциональной незрелости.
Анамнез заболевания: ребенок недоношенный -26 недель, масса тела при рождении 680 г, второй из дихориальной диамниотической двойни (ДХДА), по шкале Апгар - 5/6 баллов, асфиксия при рождении. Состояние крайне тяжёлое с рождения, ДН 3 степени, артериальная гипотензия.
По данным лабораторных исследований: метаболический ацидоз, гипергликемия.
Лечение: искусственная вентиляция легких (ИВЛ) с рождения, инотропная поддержка (добутамин, допа-мин), антибактериальные препараты широкого спектра действия: ампициллин сульбактам, гентамицин,
меропенем, ванкомицин. Ребенок получал полное парентеральное питание (ППП), трофическое питание не усваивал.
Мать: 37 лет, в анамнезе хронический аднексит и сальпингит, вегето-сосудистая дистония по кардиаль-ному типу, бесплодие II, вторая беременность, наступившая в результате экстракорпорального оплодотворения с интрацитоплазматической инъекцией сперматозоида. Беременность протекала на фоне угрозы прерывания с ранних сроков, укорочение шейки матки с 18 недель, шва на шейке матки с 20 недель. Роды первые преждевременные на сроке 26 недель.
При поступлении у ребенка: в клиническом анализе крови - лейкопения с нейтрофилезом, в биохимическом анализе крови - гипергликемия, повышение С-реактивного белка (СРБ) - 8 мг/л. По результатам ЭХО-кардиографии от 06.04.15 г. патологии не выявили (без открытого артериального протока, функция выброса сердца 66%). На нейросонографии головного мозга от 06.04.15 г.: сплетения расширены неоднородные, мелкие тромбы в просвете; повышение эхо-плотности в перивентрикулярных зонах. На рентгенограмме органов грудной клетки (04.04.15 г.): снижение пневматизации легких за счёт тяжелого течения синдрома дыхательных расстройств (СДР).
Диагноз при поступлении: внутриамниотическая инфекция (ВАИ), СДР, ДН 3 степени. Асфиксия при рождении. Недоношенность 26 недель, II из ДХДА. Экстремально низкая масса тела (ЭНМТ).
Ребенку установили ЦВК. Была продолжена антибактериальная терапия препаратами широкого спектра действия (меропенем, ванкомицин) и высокочастотная ИВЛ, параметры жесткие.
С учетом наличия показаний для проведения специфической антимикотической профилактики (ЭНМТ - 680 г, терапия антибактериальными препаратами широкого спектра действия и применение ЦВК), ребенок профилактически получал флуконазол - 3 мг/кг в сутки два раза в неделю.
В первые две недели жизни состояние ребенка было очень тяжелым, за счет прогрессирования ДН до 2 степени (проводили частые санации трахеобронхи-ального дерева) и некротизирующего энтероколита (НЭК). В биохимическом анализе крови - нестабильный уровень глюкозы (до 2,1 ммоль/л). В клиническом анализе крови - прогрессировала анемия (71 г/л) по поводу которой провели гемотрансфузии фильтрованной эритроцитарной взвесью.
Модифицировали антибактериальную терапию (метронидазол и амикацин). Также с учетом клинического состояния и наличия факторов риска ИК: недоношенности (малый гестационный возраст - 26 недель, ЭНМТ - 680 г), интубации трахеи, наличия ЦВК, длительного применения антибиотиков широкого спектра действия, НЭК, проведения ППП и гемотрансфузий, с 15.04.15 г. была назначена эмпирическая противогрибковая терапия (флуконазол - 6 мг/кг сутки).
Спустя три дня проводимого лечения достигли положительной динамики в течении НЭК, ввели искусственное энтеральное питание, еще через два дня добавили грудное вскармливание.
При посевах крови роста микробиоты не было.
При посеве мокроты от 22.04.15 г. выделили Staphylococcus haemolyticus. Антибактериальная тера-
пия изменена (ванкомицин).
С третьей недели жизни у ребенка отмечали эпизоды выраженных бронхоспазмов, в связи с чем назначили системные глюкокортикостероиды (ГКС) (гидрокортизон - 5 мг/кг/сут, 8 дней) и симптоматическое лечение (аминофиллин, сальбутамол). На 27 сутки жизни 29.04.19 г. ребенка удалось перевести на неин-вазивную респираторную поддержку (NCPAP).
К концу первого месяца жизни состояние оставалось тяжёлым за счёт ДН 2 степени, инфекционного процесса и морфофункциональной незрелости. По данным лабораторных исследований: компенсированный метаболический ацидоз, лейкоцитоз со сдвигом влево, тромбоцитопения и нарастающая анемия. Провели повторные заместительные гемотрансфузии.
29.04.19 г. был заменен ЦВК, при посеве дисталь-ного конца удаленного ЦВК 30.04.19 г. получен рост Candida spp. В связи с чем на 25 день жизни установлен диагноз «инвазивный кандидоз». Выделенная культура Candida была идентифицирована в НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина как C. parapsilosis, чувствительный к флуконазолу и вориконазолу и эхи-нокандинам in vitro.
Для выявления очагов диссеминации выполнили:
- рентгенографию органов грудной клетки: снижение пневматизации за счёт вздутия легких;
- ЭХО-кардиографию: умеренно повышенное среднее давление на легочной артерии;
- ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости: без особенностей;
- офтальмоскопический осмотр: ретинопатия недоношенных активная фаза III стадии I-II степени OU. Очаги диссеминации не выявили.
Учитывая неэффективность длительной эмпирической терапии, 04.05.15 г. антимикотик был заменен на микафунгин 4 мг/кг/сут, но в связи с отсутствием эхинокандинов в стационаре с 07.05.15 г. был назначен флуконазол. С 21.05.15. г. к проводимой антимикоти-ческой терапии добавили микафунгин в прежней дозировке.
При посеве дистального конца ЦВК от 26.05.15 г. и посеве крови от 27.05.19 г. повторно получили рост C. parapsilosis. В связи с отсутствием эффекта от антифун-гальной терапии 29.05.15 г. ЦВК был удален, ребенка в дальнейшем вели без ЦВК.
При посеве крови от 01.06.15 г. выделены S. haemolyticus, Entercoccus faecalis, микобиоты не было.
Антибактериальная терапия модифицирована (ванкомицин - 45 мг/кг/сут), на фоне лечения отмечали клинико-лабораторное улучшение, с 09.06.15 г. и в дальнейших посевах крови роста микробиоты не обнаружили.
05.06.15 г. отменили микафунгин, а еще через 7 дней - и флуконазол. Общая длительность антимикотиче-ского лечения составила 39 дней.
К 19.06.19 г. состояние ребенка стабилизировалось, в возрасте 2 месяцев 16 дней пациент переведён для дальнейшего ведения в педиатрическое отделение. При офтальмонологических осмотрах в динамике до 13.07.15 г. данных за кандидозный ретинит не было. В возрасте 3 месяцев 12 дней с массой тела 2480 г в удовлетворительном состоянии ребенок был выписан домой.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В проспективное исследование включили 31 новорожденного с диагнозом «доказанный» ИК. Медиана гестационного возраста при рождении - 29 недель (23 - 40), масса тела при рождении составила от 560 г до 4000 г (медиана - 1280 г). Соотношение пациентов мужского и женского пола - 1:1,5. Отметим, что среди младенцев с ИК 26% были с низкой массой тела при рождении, еще 26% - с очень низкой массой тела (ОНМТ) и 32% - с ЭНМТ. Недоношенные новорожденные составили 87% от общего числа пациентов, а дети, рожденные в результате многоплодной беременности, - 19%.
ИК развивался на 5-88 день госпитализации, медиана - 22 дня. В большинстве случаев ИК был вну-трибольничной инфекцией (94%), реже - врожденной (6%).
Оценку частоты ИК провели в ДГБ Санкт-Петербурга: за период с 2015 г. по 2018 г. в ДГБ она составила 3,7 на 1000 госпитализированных (27 пациентов ИК из 7264 госпитализированных), а в ОРИТН - в пять раз выше - 18,7 на 1000 госпитализированных (27 пациентов ИК из 1489 госпитализированных).
Выявлены основные фоновые состояния, способствующие развитию ИК у новорожденных: недоношенность - 87%, внутриамниотические инфекции - 74%, оперативные вмешательства - 10%, ВИЧ-инфекция -6%.
Установлено, что ИК развивался преимущественно у недоношенных новорожденных, получающих антибактериальные препараты широкого спектра действия, ИВЛ, ППП и гемотрансфузии, которым был установлен ЦВК (табл.).
Таблица
Факторы риска ИКу новорожденных
Факторы риска абсолютные %
Антибактериальные препаратов широкого спектра действия 31 100
ЦВК 29 93
Недоношенность 27 87
- масса тела при рождении меньше 10 37 из недоношенных
1000 г 7 32 из всех новорожденных
- гестационный возраст менее 27 26 из недоношенных
недель 23 из всех новорожденных
ИВЛ 26 84
ППП 22 71
Гемотрансфузии 17 55
ГКС 4 13
Оперативные вмешательства 3 10
ВИЧ-инфекция 2 6
Основной клинический вариант ИК - кандидемия (97%), реже выявляли хориоретинит (6%), поражение центральной нервной системы (3%) и печени (3%).
У большинства новорожденных диагноз был подтвержден посевом крови и дистального конца ЦВК (97%), у одного пациента - посевом спинномозговой жидкости (3%).
Возбудителями ИК были: C. albicans - 45%, C. parapsilosis - 29%, C. famata - 13%, С. pelliculosa - 6%, C. tropicalis - 6%, C. guiliermondii - 3%, идентифицированы только до рода были 3% штаммов. При определении этиологии установили, что ИК был обусловлен двумя видами Candida spp. у 6% пациентов, а также у 6% детей выявили микст-микозы, которые были обусловлены Candida spp. в сочетании с Exophiala dermatitidis -3% и с Aspergillus flavus - 3%.
Определили чувствительность возбудителей ИК к флуконазолу и каспофунгину. Выделенные культуры были чувствительны к каспофунгину; к флуконазолу были чувствительны - 91% изолятов, с дозозависимой чувствительностью - 6%, резистентны - 3%.
Первичную антифунгальную профилактику флуко-назолом получали 94% новорожденных.
Удаление или замену ЦВК в первые 24 часа после постановки диагноза ИК выполнили у 87% пациентов.
Антимикотики в первые 24 часа после постановки диагноза назначены 100% больных. Наиболее часто использовали флуконазол (94%), микафунгин (35%), реже - амфотерицин В (19%), вориконазол (13%) и ли-посомальный амфотерицин В (3%).
Продолжительность лечения составила от 1 до 54 дней (медиана - 20). Общая 30-дневная выживаемость - 80,6% (Рис.).
Survival Г unction о СлтрНе f Censored
О
/âtt--------:
70% ----
0 10 20 30 40 М> 60 70 00
Suivival (ати, clayv
Рис. Общая 30-дневная выживаемость новорожденных с инвазивным кандидозом.
ОБСУЖДЕНИЕ И ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Инвазивный кандидоз может проявляться канди-демией и/или вовлечением в процесс любых органов и систем ребенка [16, 17].
По сведениям экспертной группы Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины, частота ИК у новорожденных в структуре инфекционно-воспалительных заболеваний составляет от 15% до 30% [2, 9, 11, 18]. Данные нашего исследования показывают, что заболеваемость ИК в ОРИТН в Санкт-Петербурге составила 1,8% (18,7 на 1000 госпитализированных), что сопоставимо с результатами исследований в Европе (частота ИК - от 1,1% до 3,0%) [10, 19], в Северной и Южной Америке (от 0,5% до 1,6%) [10, 20] и значительно ниже показателей распространенности этого микоза среди новорожденных в Азии (от 4% до 7,7%) [10, 20]. Частота ИК у новорожденных имеет четкую связь со сроком гестации и массой тела при рождении, которая варьирует от 2,6% до 3,1% у новорожденных с ОНМТ и от 10% до 16% - у новорожденных с ЭНМТ [5, 7, 8, 11, 18, 21]. В нашем исследовании больше половины больных ИК было с ОНМТ и ЭНМТ.
В соответствии с опубликованным отечественными клиническим рекомендациям, факторами риска ИК у новорожденных являются: недоношенность (малая масса тела при рождении менее 1000 г и малый гестационный возраст менее 27 недель); наличие
ЦВК; интубация трахеи; наличие других инвазивных устройств (дренажей, катетеров); терапия антимикробными препаратами широкого спектра действия, особенно цефалоспоринами III поколения и карбапе-немами; проведение ППП; оперативные вмешательства на органах брюшной полости; течение НЭК; использование в терапии антацидов и Н2-блокаторов; наличие кандидозной инфекции у матери во время настоящей беременности и родов; наличие поверхностного (неинвазивного) кандидоза [8]. Мы выявили, что основным фактором риска, характерным для всех новорожденных, был прием антибактериальных препаратов широкого спектра действия, такие же результаты были получены в недавних исследованиям наших зарубежных коллег [22-25]. Использование в рутинной практике неонатологов ОРИТН ЦВК неизменно остается одним из ключевых факторов, способствующих развитию инвазивного микоза, обусловленного CMndida spp., все проведенные исследования, включая наше, это подтверждают [1, 3, 6-11, 17-19, 24-27]. Это связано с тем, что дрожжеподобные грибы рода Candida способны прилипать к тромбоцитам и фибриногену на поверхности катетеров и образовывать биопленки, которые могут стать источником системного распространения [24, 28-30]. По полученным данным, недоношенные младенцы составили 87% случаев ИК, медиана гестационного возраста - 29 недель, а массы тела при рождении - 1280 г, в аналогичных исследованиях были получены схожие результаты [10, 24, 28, 29]. ИВЛ и ППП также оказались частыми причинами развития этого микоза. Кроме того, мы установили, что немаловажным фактором риска могут быть заместительные гемотрансфузии (55%). Остальные факторы риска встречались реже. В описанном нами случае, у мальчика выявили шесть известных факторов риска ИК, при этом мы не знаем, была ли у его матери канди-дозная инфекция во время настоящей беременности и родов, а вот у его брата, I из ДХДА, были проявления поверхностного неинвазивного кандидоза.
В настоящее время по результатам проведенных исследований, включая наше, основным клиническим вариантом ИК остается кандидемия [9, 19-22, 25, 27, 31-36]. Другие варианты развиваются редко. Согласно опубликованным рекомендациям [8, 11], при выявлении кандидемии следует исключить поражение почек и ЦНС. При подозрении на развитие ИК ЦНС необходимо проведение люмбальной пункции с последующим культуральным исследованием СМЖ. Для выявления очагов диссеминации требуются дополнительные обследования: компьютерная томография головного мозга, легких и/или органов брюшной полости высокого разрешения, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости и почек, офтальмоскопия с расширением зрачка.
В последние годы наблюдают сдвиг в этиологии ИК от C. albicans к другим видам Candida, вероятно, связанный с широким использование азольных анти-микотиков, и с явной тенденцией к увеличению количества резистентных к противогрибковым препаратам штаммов [37-38]. В неонатологии происходят те же изменения. Мы установили, что не-albicans виды Candida составили 55% всех выделенных изолятов, подобный сдвиг продемонстрировали и другие исследователи
[10, 16, 26, 39, 40]. Но все же, согласно полученным данным, C. albicans сохраняет свои лидирующие позиции и остается основным возбудителем ИК, так же как и в Европе, Китае, США, Канаде, Индии, Иране, Нигерии [25, 27, 32-36, 40-43], и в целом в России [16, 39]. Среди не-albicans видов Candida преобладал C. parapsilosis, который часто выявляют у новорожденных, его чаще других обнаруживают на руках медицинского персонала, медицинском оборудовании, умывальниках и прочем. C. parapsilosis - второй по частоте возбудитель ИК и в аналогичных исследованиях [10, 11, 16, 18]. Необычно, что третье место в спектре изолятов у наших новорожденных занял C. famata - 13%. В доступной литературе мы не нашли подобных результатов. Остальные возбудители встречаются редко. Во многих последних исследованиях возбудители были чувствительны к флуконазолу [10, 19, 35, 40, 41, 44], а наши данные свидетельствуют о том, что к флуконазолу 9% штаммов были устойчивы или обладали дозозависи-мой чувствительностью, что следует учитывать при назначении стартовой антимикотической терапии. Все выделенные нами культуры Candida spp. были чувствительны к каспофунгину.
В соответствии с клиническими рекомендациями [16] стартовая эмпирическая антимикотическая терапия должна быть назначена не позднее первых 12 ч. от момента подозрения на наличие ИК и/или выявления Candida spp. при посеве крови и/или материала из иных стерильных локусов (СМЖ, плевральной жидкости и др.). Максимально раннее начало эмпирической антимикотической терапии улучшает последующий прогноз в плане выживаемости и снижения инвали-дизации у новорожденных. После получения результатов микробиологических исследований крови и/или материала из иных стерильных локусов необходимо выполнить коррекцию эмпирической антимикотиче-ской терапии. Целенаправленная антимикотическая терапия должна быть назначена с учетом чувствительности выявленного возбудителя к антимикотическим препаратам и, наряду с ней, необходимо осуществлять замену всех сосудистых и иных катетеров, эндотрахе-альной трубки, любых видов дренажей с момента постановки диагноза ИК. Отсроченное удаление катетеров при кандидемии может быть связано с увеличением показателей летальности у новорожденных.
В ходе нашего исследования мы установили, что большинство новорожденных получали антимико-тическую профилактику флуконазолом, что может быть связано с возникновением резистентности [10]. Удаление или замену ЦВК в первые 24 часа после постановки диагноза ИК выполнили 87% пациентов. Авторы [45] сообщают, что раннее удаление/замена ЦВК значительно улучшают выживаемость данной когорты пациентов. А в представленном нами клиническом случае, несмотря на адекватную антимикотическую терапию и смену ЦВК, в первые 24 часа после постановки диагноза, кандидемия плохо поддавалась лечению, и получить отрицательные результаты посева удалось только после полного удаления ЦВК.
При подтверждении диагноза всем нашим младенцам антимикотическая терапия была назначена в первые сутки. Флуконазол остается наиболее часто используемым препаратом как в нашем исследовании, так и во многих других [25, 32, 35], в то время как мика-фунгин применяли только у 35% пациентов. Медиана длительности антимикотической терапии составила 20 дней.
Согласно нашим данным, 30-дневная выживаемость у новорожденных с ИК в г. Санкт-Петербург составила 80,6%, в других исследованиях - от 46% до 80% [6, 8-13].
ВЫВОДЫ
Инвазивный кандидоз развивается преимущественно у недоношенных новорожденных (87%), средний гестационный возраст при рождении - 29 недель с медианой массы тела при рождении 1280 г.
Факторы риска развития инвазивного кандидоза: применение антибактериальных препаратов широкого спектра действия (100%), ЦВК (93%), ИВЛ (84%), гемо-трансфузии (55%).
Основные возбудители - C. albicans (45%), C. parapsilosis (29%), C. famata (13%)
Основной клинический вариант ИК - кандидемия (97%).
Удаление или замену ЦВК в первые 24 часа после постановки диагноза ИК выполнили 87% пациентов.
Антимикотические препараты получали 100% больных, флуконазол - 100%, микафунгин - 35%
Общая 30-дневная выживаемость составила 80,6%.
ЛИТЕРАТУРА
1. Chermont A.G., Rodrigues R.A., Praxedes F.B., et al. Candidemia in a reference center for maternal and infant health: clinical and epidemiological features and risk factors in premature infants weighing less than 1,500 g. J. Rev. Pan-Amaz Saude. 2015; 6 (4): 35-38. doi.org/10.5123/S2176-62232015000400005
2. Guillermo Quindos. Epidemiology of invasive mycoses: A landscape in continuous change. J. Rev. Iberoam. Micol. 2018; 35(4):171-178. doi.org/10.1016/j.riam.2018.07.002
3. Zaoutis T.E., Prasad P.A., Localio A.R., et al. Risk factors and predictors for candidemia in pediatric inten-sive care unit patients: implications for prevention. J. Clin. Infect. Dis. 2010; 51: 38-45. doi.org/10.1086/655698
4. Никитина И.В., Ионов О.В., Приходько Н.А. Современные подходы к диагностике, терапии и профилактике инва-зивных микозов у новорожденных. Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014; 4: 64-72. [Nikitina I.V., Ionov O.V, Prikhod'ko N.A. Sovremennyye podkhody k diagnostike, terapii i profil-aktike invazivnykh mikozov u novorozhdennykh. Neonatologiya: novosti, mneniya, obucheniye. 2014; 4: 64-72 ( In Russ)].
5. Любасовская Л.А., Припутневич Т.В., Анкирская А.С. и др. Особенности микробной колонизации новорожденных в отделении реанимации и интенсивной терапии. Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2013; 3: 87-91. [Lyubasovskaya L.A., Priputnevich T.V., Ankirskaya A.S. i dr. Osobennosti mikrobnoj kolonizatsii novorozhdennykh v otdelenii reanimatsii i intensivnoj terapii. Ros. vestn. perinatologii i pediatrii. 2013; 3: 87-91 (In Russ)].
6. Aliaga S., Clark R., Laughon M. et al. Changes in the incidence of candidiasis in neonatal intensive care units. Pediatrics. 2014; 133 (2): 236-242. doi.org/10.1542/peds.2013-0671
7. Greenberg R.G., Benjamin D.K. Neonatal candidiasis: diagnosis, prevention, and treatment. J. Infect. 2014; 69: 19-22. doi.
org/10.1016/j.jinf.2014.07.012
8. Антонов А.А. Байбарина Е.Н Балашова Е.Н. и др. Инвазивный кандидоз у новорожденных (клинические рекомендации). Неонатология: новости, мнения, обучение. 2017; 4: 122-132. [Antonov A.A. Baybarina Y.N Balashova Y.N. i dr. Invazivnyy kandidoz u novorozhdennykh (klinicheskiye rekomendatsii). Neonatalogiya: novosti, mneniya, obucheniye. 2017; 4: 122-132 (In Russ)].
9. Pappas P.G., Kauffman C.A., Andes D.R., et al. Clinical practice guideline for the management of candidi-asis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America. J. Clin. Infect. Dis. 2016; 62 (4): 1-50. doi.org/10.1093/cid/civ1194
10. Caggiano G., Lovero G., De Giglio O., et al. Candidemia in the neonatal intensive care unit: a retrospec-tive, observational survey and analysis of literature data. Biomed Res. Int. 2017; (1): 1-12. doi.org/10.1155/2017/7901763
11. Климко Н.Н. Диагностика и лечение микозов в отделениях реанимации и интенсивной терапии: Российские рекомендации. 2-е изд. доп. и перераб. М.: Фармтек, 2015: 96 с. [Klimko N.N. Diagnostika i lechenie mikozov v otdeleniyah reanimacii i intensivnoj terapii: Rossijskie rekomendacii. 2-e izd. dop. i pererab. M.: Farmtek, 2015: 96 s. (In Russ)].
12. Oeser C., Lamagni T., Heath P.T., et al. The epidemiology of neonatal and pediatric candidemia in Eng-land and Wales, 20002009. J. Pediatr. Infect. Dis. 2013; 32: 23-26. doi.org/10.1097/INF.0b013e318275612e
13. Karadag-Oncel E., Kara A., Ozsurekci Y., et al. Candidemia in a paediatric centre and importance of cen-tral venous catheter removal. Mycoses. 2014; 58: 140-148. doi.org/10.1111/myc.12288
14. De Pauw B., Walsh T.J., Donnely J.P., et al. Revised definitions of invasive fungal from the European Or-ganization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the Na-tional Institute of Allergy and Infectious. Disease Mycoses Study Group. 2017; 31 (3): 475-487. doi: 10.1086/588660.
15. Рауш Е.Р., Выборнова И.В., Шагдилеева Е.В. и др. Определение чувствительности возбудителей инвазивного кандидо-за к флуконазолу и вориконазолу по международным стандартам. Проблемы медицинской микологии. 2013; 15 (1): 60-63. [Raush Е^., Vybornova I.V., Shagdileeva Е.У. i dr. Opredelenie chuvstvitel'nosti vozbuditelej invazivnogo kandidoza k flukonazolu i vorikonazolu po mezhdunarodnym standartam. Problemy medicinskoj mikologii. 2013; 15 (1): 60-63 (In Russ)]. mycology.szgmu.ru/files/MAPO_1_2013.pdf
16. Приходько Н.А., Припутневич Т.В., Никитина И.В. и др. Применение препарата микафунгин при лечении инвазивных кандидозов у недоношенных детей в условия отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных. Неонатология: новости, мнения, обучение. 2015; 4: 84-90. [Prikhod'ko N.A., Priputnevich T.V., Nikitina I.V. i dr. Primeneniye preparata mikafungin pri lechenii invazivnykh kandidozov u nedonoshennykh detey v usloviya otdeleniya reanimatsii i intensivnoy terapii novorozhdennykh. Neonatologiya: novosti, mneniya, obucheniye. 2015; 4: 84-90 (In Russ)].
17. Hope W.W., Castagnola E., Groll A.H., et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: prevention and management of invasive infections in neonates and children caused by Candida spp. J. Clin. Microbiol. Infect. 2012; 18 (7): 38-52. doi.org/10.1111/1469-0691.12040
18. Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение. Руководство для врачей. 3-е изд. перераб. и доп. М: Фармтек, 2017: 272 с. [Klimko N.N. Mikozy: diagnostika i lechenie. Rukovodstvo dlya vrachej. 3-e izd. pere-rab. i dop. M: Farmtek, 2017: 272 s. (In Russ)].
19. Montagna M. T., Lovero G., De Giglio O., et al. Invasive fungal infections in neonatal intensive care units of Southern Italy: a multicentre regional active surveillance (AURORA project). Journal of Preventive Medicine and Hygiene. 2010; 51 (3): 125-130. PMID: 21361118
20. Robinson J. A., Pham H. D., Bloom B. T., et al. Risk factors for persistent candidemia infection in a neonatal intensive care unit and its effect on mortality and length of hospitalization. Journal of Perinatology. 2012; 32 (8): 621-625. doi.org/10.1038/ jp.2011.162
21. Barton M, Shen A, O'Brien K, et al. Early onset of invasive candidiasis in extremely low birth weight infants: perinatal acquisition predicts poor outcome. Clin. Infect. Dis. 2017; 64 (7): 921-927. doi: 10.1186 / 1471-2334-14-327
22. Blyth C.C., Chen S.C., Slavin M.A., et al. Australian candidemia study. Not just little adults: candidemia epidemiology, molecular characterization, and antifungal susceptibility in neonatal and pediatric patients. Pediatrics. 2009; 123: 1360-1368. doi. org/10.1542/peds.2008-2055
23. Liu M., Huang S., Guo L., et al. Clinical features and risk factors for blood stream infections of Candida in neonates. Exp. Ther. Med. 2015; 10: 1139-1144. doi.org/10.3892/etm.2015.2626
24. Kelly M.S., Benjamin D.K., Smith P.B. The epidemiology and diagnosis of invasive candidiasis among premature infants. Clin. Perinatol. 2015; 42: 105-117. doi.org/10.1016/j.clp.2014.10.008
25. Jinjian Fu, Yan Ling Ding, Yongjiang Jiang, et al. Persistent candidemia in very low birth weight neonates: risk factors and clinical significance. BMC Infect. Dis. 2018; 18: 558. doi.org/10.1186/s12879-018-3487-9
26. Celebi S., Hacimustafaoglu M., Koksal N., et al. Neonatal candidiasis: results of an 8 year study. Pediatr. Int. 2012; 54: 341-349. doi.org/10.1111/j.1442-200X.2012.03574.x
27. Benjamin D.K., Jr.Stool B.J., GantzM.G., et al. Neonatal candidiasis: epidemiology, risk factors, and clinical judgment. Pediatrics. 2010; 126: 865-73. doi.org/10.1542/peds.2009-3412
28. Testoni D., Hayashi M., Cohen-Wolkowiez M., et al. Late-onset bloodstream infections in hospitalized term infants. Pediatric Infect. Dis. J. 2014; 33 (9): 920-923. doi.org/10.1097/INF.0000000000000322
29. Leibovitz E. Strategies for the prevention of neonatal candidiasis. Pediatrics and Neonatology. 2012; 53(2): 83-89. doi. org/10.1016/j.pedneo.2012.01.004
30. Елинов Н.П., Васильева Н.В., Степанова А.А., Чилина Г.А. Candida. Кандидозы. Лабораторная диагностика. СПб., 2010: 224 с. [Elinov N.P., Vasil'eva N.V, Stepanova A.A., Chilina G.A. Candida. Kandidozy. Laboratornaya diagnostika. SPb., 2010: 224 s. (In Russ)].
31. Al-Sweih N., Khan Z., Khan S., et al. Neonatal candidemia in Kuwait: A 12-year study of risk factors, spe-cies spectrum and antifungal susceptibility. Mycoses. 2009; 52 (6): 518-523. doi.org/10.1111/j.1439-0507.2008.01637.x
32. Ezenwa B.N., Oladele R.O., Akintan P.E., et al. Invasive candidiasis in a neonatal intensive care unit in Lagos, Nigeria. Niger Postgrad Med. J. 2017; 24: 150-4. doi.org/10.4103/npmj.npmj_104_17
33. Wadile R.G., Bhate V.M. Study of clinical spectrum and risk factors of neonatal candidemia. Indian J. Pathol. Microbiol. 2015; 58 (4): 472-4. doi.org/10.4103/0377-4929.168888
34. Mahieu L.M., Van Gasse N., Wildemeersch D., et al. Number of sites of perinatal Candida colonization and neutropenia are associated with nosocomial candidemia in the neonatal intensive care unit patient. Pediatr. Crit. Care Med. 2010; 11: 240-245. doi.org/10.1097/PCC.0b013e3181b808fb
35. Kooshki P., Rezaei-Matehkolaei A., Mahmoudabadi A.Z. The patterns of colonization and antifungal susceptibility of Candida, isolated from preterm neonates in Khorramabad, South West of Iran. J. Mycol. Med. 2018; 28 (2): 340-344. doi.org/10.1016/j. mycmed.2018.02.010
36. Barton M., O'Brien Karel, Robinson Joan L., et al. Invasive candidiasis in low birth weight preterm infants: risk factors, clinical course and outcome in a prospective multicenter study of cases and their matched controls. BMC Infect. Dis. 2014; 14: 327. doi. org/10.1186/1471-2334-14-327
37. Quindós G., Marcos-Arias C., San-Millán R., et al. The continuous changes in the aetiology and epidemiology of invasive candidiasis: from familiar Candida albicans to multiresistant Candida auris. Int. Microbiol. 2018; 21(3): 107-119. doi. org/10.1007/s10123-018-0014-1
38. Шагдилеева Е.В., Шадривова О.В., Чудиновских Ю.А. и др. Первый случай острого диссеминированного кандидоза, обусловленного двумя возбудителями (Candida albicans и Candida glabrata), у пациентки с лимфогранулематозом. Проблемы медицинской микологии. 2019; 21 (2):15-22. [Shagdileeva E.V., Shadrivova O.V., Chudinovskih Y.A. i dr. Pervyj sluchaj ostrogo disseminirovannogo kandidoza, obuslovlennogo dvumya vozbuditelyami (Candida albicans i Candida glabrata), u pacientki s limfogranulematozom. Problemy medicinskoj mikologii. 2019; 21 (2):15-22 (In Russ)]. mycology.szgmu.ru/ images/2_2019.pdf
39. Климко Н.Н., Рубинчик В.Е., Соболь М.М. и др. Результаты проспективного многоцентрового исследования применения анидулафунгина - ЭРА (Эраксис в Российской Федерации). Проблемы медицинской микологии. 2018; 21 (2): 1522. [Klimko N.N., Rubinchik V.E., Sobol' M.M. i dr. Rezul'taty prospektivnogo mnogocentrovogo issledovaniya primeneniya anidulafungina - ERA (Eraksis v Rossijskoj Federacii). Problemy medicinskoj mikologii. 2018; 21 (2): 15-22 (In Russ)]. mycology.szgmu.ru/files/MAP0_2_2018.pdf
40. Spiliopoulou A., Dimitriou G., Jelastopulu E., et al. Neonatal intensive care unit candidemia: epidemiology, risk factors, outcome, and critical review of published case series. Mycopathologia. 2012; 173 (4): 219-228. doi.org/10.1007/s11046-011-9498-3
41. Lovero G., De Giglio O., Montagna O., et al. Epidemiology of candidemia in neonatal intensive care units: A persistent public health problem. Annali di Igiene. 2016; 28 (4): 282-287. doi: 10.7416/ai.2016.2107.
42. Tortorano A. M., Prigitano A., Lazzarini C., et al. A 1-year prospective survey of candidemia in Italy and changing epidemiology over one decade. Infection. 2013; 41 (3): 655-662. doi.org/10.1007/s15010-013-0455-6
43. Vergnano S., Menson E., Kennea N., et al. Neonatal infections in England: The neon in surveillance net-work. Archives of Disease in Childhood: Fetal and Neonatal Edition. 2011; 96 (1): 9-14. doi.org/10.1136/adc.2009.178798
44. Pemán J., Cantón E., Linares-Sicilia M.J., et al. Epidemiology and antifungal susceptibility of bloodstream fungal isolates in pediatric patients: A Spanish multicenter prospective survey. Journal of Clinical Microbiology. 2011; 49 (12): 4158-4163. doi. org/10.1128/JCM.05474-11
45. Fisher B.T., Vendetti N., Bryan M., et al. Central venous catheter retention and mortality in children with candidemia: a retrospective cohort analysis. J. Pediatric Infect. Dis. Soc. 2015; 8: 1-6. doi.org/10.1093/jpids/piv048
Поступила в редакцию журнала 19.11.19
Рецензент: А.В. Соболев
