CC BY
44УДК 616.594.171.2: 616-006.442
ПЕРВЫЙ СЛУЧАЙ ОСТРОГО
ДИССЕМИНИРОВАННОГО
КАНДИДОЗА,
ОБУСЛОВЛЕННОГО ДВУМЯ ВОЗБУДИТЕЛЯМИ (CANDIDA ALBICANS И CANDIDA GLABRATA), У ПАЦИЕНТКИ С ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗОМ
1Шагдилеева Е.В. (ассистент кафедры)*, 1Шадривова О.В. (доцент), 2Чудиновских Ю.А. (врач-онколог), 2Моталкина М.С. (врач-онколог), 3Зюзгин И.С. (зав. отд.), 1Богомолова Т.С. (зав. лаб.), 1Выборнова И.В. (н.с.), 2Хохлова А.В. (патологоанатом), 2Артемьева А.С. (зав. отд.), 1Климко Н.Н. (зав. кафедрой) Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова: кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии, НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина; Национальный медицинский исследовательский центр онкологии, Санкт-Петербург, Россия
Представлен первый случай острого диссеминированного кан-дидоза, обусловленного двумя возбудителями - Candida albicans и C. glabrata, у больной лимфогранулематозом. У пациентки с крайне тяжелыми, не типичными для обычного течения проявлениями лим-фомы Ходжкина на фоне проводимой цитостатической полихимиотерапии развился инвазивный кандидоз. Антифунгальную профилактику не получала. Факторы риска: использование центрального венозного катетера (ЦВК), применение антибиотиков широкого спектра действия и системных стероидов, длительная нейтропения и тяжелое состояние больной. Клиническим проявлением инвазивно-го кандидоза было рефрактерное к применению антибиотиков повышение температуры тела более 38 °С. Эмпирическую антимико-тическую терапию не проводили. Диагноз установлен на основании высева C. albicans из крови, в первые 24 часа после этого была начата антимикотическая терапия каспофунгином и произведена замена ЦВК. На введение каспофунгина развилась анафилактическая реакция, ангионевротический отек с проявлениями крапивницы, в связи с чем был назначен липосомальный амфотерицин В, затем - флуко-назол. Несмотря на активную антифунгальную терапию, наступил летальный исход от септического шока на фоне инвазивного канди-доза. При посеве аутопсийного материала (ткани легкого, печени и селезенки и содержимого абсцессов кожи) получили рост C. glabrata.
Ключевые слова: инвазивный кандидоз, острый диссеминиро-ванный кандидоз, инвазивные микозы, Candida albicans, Candida glabrata, инвазивный микоз, лимфогранулематоз, лимфома Ходжки-на
Контактное лицо: Шагдилеева Елена Владимировна, e-mail: [email protected]
THE FIRST CASE OF ACUTE DISSEMINATED CANDIDIASIS CAUSED BY TWO PATHOGENS (CANDIDA ALBICANS AND CANDIDA GLABRATA) IN A PATIENT WITH LYMPHOGRANULOMATOSIS
1Shagdileeva E.V. (assistant of the department), 1Shadrivova O.V. (associate professor of the department), 2Chudinovsky J^., (oncologist), 2Motalkina M.S. (oncologist), 3Zuzgin I.S. (head of the clinical department), 1Bogomolova T.S. (head of laboratory), 1Vybornova I.V. (scientific collaborator), 2Hohlova A.V. (pathologist), 2Artemeva A.S. (head of the pathology department), 1Klimko N.N. (head of the department)
1North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov: Department of Medical Microbiology; Department of Clinical Mycology, Allergology and Immunology, Kashkin Research Institute of Medical Mycology; 2N.N. Petrov National Medical Research Centre of Oncology, St. Petersburg, Russia
The first case of acute disseminated candidiasis caused by two pathogens
- Candida albicans and C. glabrata in a patient with lymphogranulomatosis is presented. In a patient with extremely severe, not typical for the usual course of Hodgkin's lymphoma manifestations on the background of cytostatic polychemotherapy developed invasive candidiasis. A patient didn't receive antifungal prophylaxis. Riskfactors: the use of central venous catheter (CVC), the use of broad-spectrum antibiotics and glucocorticosteroids, long-term neutropenia and severe condition of the patient. The clinical manifestation of invasive candidiasis was increase in body temperature, refractory to the antibiotics use, over 38 °C. A patient didn't receive empirical antifungal therapy. The diagnosis of invasive candidiasis was confirmed with blood culture - C. albicans. In the first 24 hours after diagnosis, antifungal therapy was used (caspofungin), central venous catheter was removed. Anaphylactic reaction, angioedema with manifestations of urticaria developed on caspofungin administration, because of which antifungal therapy was corrected - liposomal amphotericin, then fluconazole was used. Death was caused by septic shock on the background adequate antifungal therapy. The autopsies (lungs, liver, spleen, skin abscesses) was examined. Culture from the autopsies was identified as C. glabrata
Key words: invasive candidiasis, acute disseminated candidiasis, invasive mycosis, Candida albicans, Candida glabrata, invasive mycosis, Hodgkin's lymphoma
Инвазивный кандидоз (ИК) - самый частый вну-трибольничный инвазивный микоз. Распространенность ИК в России - 8,3 на 100000 населения в год [1]. Частота ИК в многопрофильном стационаре в России
- 0,3 на 1000 госпитализированных лиц [2].
ИК, как правило, возникает как внутрибольничная инфекция у больных с факторами риска, характеризуется тяжелыми клиническими проявлениями и высокой (30-60%) атрибутивной летальностью [2, 3].
Кандидемия и острый диссеминированный канди-доз (ОДК) составляют 75-90% всех случаев ИК. ОДК возникает в результате гематогенного распространения Candida spp. в организме, при этом возможно поражение практически всех органов и тканей. Наиболее часто кандидемия и ОДК развиваются у пациентов ОРИТ, реже - у гематологических и онкологических больных, а также у пациентов с распространенными глубокими ожогами [1]. Проблема инвазивного кан-дидоза у пациентов с лимфогранулематозами изучена недостаточно, а случаи развития ОДК, обусловленного
двумя возбудителями, у пациентов с лимфогранулематозом не описаны.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Представлен первый случай острого диссемини-рованного кандидоза, обусловленного двумя возбудителями - C. albicans и C. glabrata, у пациентки с лимфогранулематозом. Для постановки диагноза ОДК применяли клинические и лабораторные критерии, предлагаемые европейской организацией по изучению и лечению рака (EORTC), и группой, исследующей микозы, (MSG) Национального института аллергологии и инфекционных заболеваний (NIAID) NIH США [4].
Чувствительность к антимикотическим препаратам определяли диско-диффузионным методом, использовали бумажные диски диаметром 6 мм, пропитанные вориконазолом, - содержание препарата в диске 1 мкг (Oxoid) и флуконазолом - содержание препарата в диске 25 мкг (Oxoid). Взвеси Candida spp. готовили из выращиваемых в течение 1 суток при +37 °С (+28 оС - для C. lipolytica) культур на агаре Сабуро в чашках Петри, затем клеточную массу снимали с поверхности агара бактериологической петлей, суспендировали в пробирке с 0,85% стерильным раствором натрия хлорида до густоты рабочих взвесей 0,5 ЕД по Мак Фар-ланду, что соответствует концентрации 1-5-106 клеток/ мл. Инокулюм наносили по всей поверхности чашки с агаром Мюллера-Хинтон с добавлением 2% глюкозы и 0,5 мкг/мл метиленового синего одноразовым стерильным тампоном (хлопок-дерево). Контроль качества исследования проводили с использованием тест-культуры C. parapsilosis ATCC 22019 (PKOTY-1245). Инкубацию осуществляли при 35 оС 18-24 часа [5]. МИК определяли с помощью микробиологического анализатора BIOMIC Vision (Giles Scientific, США) по образующейся зоне задержки роста.
Также авторы проанализировали данные научной литературы в базе PubMed (февраль 2019 г.), ClinicalKey (февраль 2019 г.) и elibrary (февраль 2019 г.). При поиске информации использовали следующие ключевые слова: инвазивный кандидоз, ОДК, Candida albicans и Candida glabrata, инвазивный микоз, лимфогранулематоз, лимфома Ходжкина.
Описание клинического случая.
Больная Л., 32 года, была госпитализирована 23.01.19 г. в отделение гематологии и химиотерапии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова.
При объективном осмотре - общее состояние тяжелое. Сознание ясное. На коже, преимущественно нижних конечностей, расчесы. Дыхание самостоятельное. Выраженная одышка в покое, частота дыхательных движений (ЧДД) - 30 уд/минуту, частота сердечных сокращений (ЧСС) - 140-150 уд/минуту, SpO2 = 90-92%. Тяжесть проявлений была не типична для обычного течения лимфомы Ходжкина.
Анамнез заболевания: считала себя больной с лета 2018 г., когда появились жалобы на кашель, осиплость голоса, зуд кожи, одышку при быстрой ходьбе. Осенью 2018 г. отмечала увеличение лимфатических узлов шеи слева, в связи с чем в октябре 2018 г. была госпитализирована в ЦРБ г. Сосновый Бор Ленинградской области. На компьютерной томографии органов грудной клетки (КТ ОГК) от 10.10.18 г. выявили интерстициальные изменения легких и увеличенные внутригрудные лим-
фатические узлы. Генез лимфоаденопатии установить не удалось. Был заподозрен саркоидоз, получала пред-низолон 120 мг/сут в течение 12 дней. После выписки 24.10.18 г. продолжала принимать преднизолон 30 мг в день, далее с 01.11.18 до 25.12.18 г. - метилпреднизолон 16 мг/сут. Рекомендовали гистологическое исследование периферического лимфоузла в Ленинградской областной клинической больнице (ЛОКБ).
08.11.18 г. выполнили биопсию лимфатического узла над левой ключицей. При исследовании гистологических препаратов с использованием иммуно-гистохимического анализа в лаборатории ЛОКБ диагностировали классическую лимфому Ходжкина II ст., нодулярный склероз. Пациентку направили в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова для обследования и решения вопроса о терапии.
На амбулаторном этапе в январе 2019 г. больная отмечала прогрессивное ухудшение состояния в виде появления выраженной общей слабости, одышки в покое, тахикардии (ЧСС - до 130 уд/минуту). 18.01.19 г. выполнили позитронно-эмиссионную томографию, совмещенную с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ). При исследовании выявлен высокий уровень накопления радиофармпрепарата (5 по Довиль) в шейных, подмышечных, внутригрудных, абдоминальных, тазовых лимфатических узлах, в очагах легких, в утолщениях плевры, в очагах селезенки, в костном мозге. Также отмечали значительный двусторонний гидроторакс.
23.01.19 г. пациентка была госпитализирована в отделение гематологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, где выполнили дренирование обеих плевральных полостей, катетеризацию верхней полой вены и провели биопсию костного мозга. В клиническом анализе крови обнаружили лейкоцитоз (14,47-109/л), нейтрофилез (11,97-109/л), тромбоцитопению (714 000/ мкл). Начали первый курс ПХТ BEACOPP esc. с минимальным положительным эффектом в виде купирования кожного зуда, однако сохранялись одышка и тахикардия. С 31.01.19 г. в постцитостатическом периоде развилась панцитопения (лейкоциты - 0,06-109/л, тромбоциты - 137 000/мкл, гемоглобин - 71 г/л), температура повысилась до 38 оС. На фоне приема эмпирической антибактериальной (АБ) терапии (меропенем в стандартной дозировке) лихорадка купирована. Также получала профилактическую дозу ко-тримоксазола (960 мг/сут 3 раза в неделю). На КТ ОГК сохранялся гидроторакс; в нижних отделах компрессированного из-за гидроторакса левого легкого появились очаги инфильтрации (Рис.1).
Через двое суток вновь повысилась температура до 38 оС. К АБ дополнительно добавили ванкомицин 2,0/ сут. С 03.02.19 г. прогрессировала анемия (гемоглобин - 60 г/л), в связи с чем провели трансфузию эритроци-тарной взвеси. Выявили нарастание прямого билирубина (до 76 мкмоль/л).
Рис. 1. КТ органов грудной клетки от 31.01.19 г.
С учетом факторов риска развития инвазивного кандидоза (нейтропении, применения антибиотиков широкого спектра действия и системных ГКС, использования ЦВК) 04.02.19 г. выполнили посев крови. Эмпирическую терапию не проводили. 06.02.19 г. получен рост Candida spp. и C. non-albicans. Диагностировали инвазивный кандидоз/кандидемию.
06.02.19 г., в первые 24 часа после постановки диагноза, заменили ЦВК, начали антимикотическую терапию каспофунгином 70 мг/сут. На введение каспо-фунгина развилась анафилактическая реакция, анги-оневротический отек с проявлениями крапивницы. Пациентку перевели в отделение реанимации и интенсивной терапии, аллергическую реакцию купировали, однако сохранялась нестабильность гемодинамики со стойкой гипотензией. Провели коррекцию лечения: вместо каспофунгина назначили липосомальный ам-фотерицин В - 3 мг/кг массы тела; к АБ терапии добавили метронидазол - 1,5 г/сут и ванкомицин - 1,0 г/ сут, меропенем - 6,0/сут и левофлоксацин.
На КТ ОГК в динамике отмечали увеличение гидроторакса, выявили тромбоэмболию сегментарных легочных артерий справа. Повторно дренировали обе плевральные полости. На КТ органов брюшной полости - умеренно выраженный отек стенки толстой и тонкой кишки и околокишечной клетчатки (признаки энтерита и колита). Сохранялась аплазия кроветворения с уровнем лейкоцитов 0,1-109/л, тромбоцитов -9000 /мкл, глубокая анемия (гемоглобин - 67 г/л). Проводили трансфузии тромбоцитарной массы №4. Отмечали повышение С-реактивного белка до 430 мг/л.
С 08.02.19 г. наблюдали восстановление лейкоцитарного состава крови (лейкоциты - 1,8-109/л, ней-трофилы - 1,0-109/л), период агранулоцитоза составил девять дней. На КТ ОГК: в плевральных полостях -жидкость, в верхних и нижних долях правого легкого появились низкоплотные очаги и области инфиль-
трации. На КТ органов брюшной полости: в печени в S2 - очаг пониженной плотности 12 мм, в паренхиме увеличенной селезенки - многочисленные очаги пониженной плотности.
Установлен диагноз: острый диссеминированный кандидоз с поражением печени и селезенки. Гиперби-лирубинемию расценили как проявление ОДК. Терапия прежняя.
На фоне проводимого лечения состояние пациентки стабилизировалось: через три дня на КТ ОГК в динамике - уменьшились низкоплотные очаги в правом легком и отеки стенок толстой и тонкой кишки и околокишечной клетчатки, снизились гипербилирубинемия (общий билирубин - 26 мкмоль/л) и С-реактивный белок (166 мг/л).
11.02.19 г. выделенная культура Candida была идентифицирована в НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина как C. albicans, чувствительная к флуко-назолу и вориконазолу in vitro. На следующий день, с учетом чувствительности выделенного изолята к анти-микотическим препаратам, была проведена деэскала-ционная терапия флуконазолом в первые сутки - 12 мг/кг/сут, затем - 6 мг/кг/сут.
Спустя два дня общее состояние вновь значительно ухудшилось: выраженная дыхательная недостаточность, тахикардия (ЧСС - до 150 уд/минуту). На КТ ОГК: в плевральных полостях - жидкость; значительно увеличилось количество жидкости в правой плевральной полости, легкие компрессированы, в нижних долях и S6 правого легкого низкоплотные очаги и области инфильтрации увеличились; в S1-2 правого и левого легких утолщение междольковых перегородок и снижение пневматизации (признаки отека). Появившиеся изменения характерны для вирусных пневмоний, пневмоцистоза. На КТ органов брюшной полости: печень и селезенка увеличены, в селезенке сохранялись очаги пониженной плотности, и появилось множество милиарных очагов (Рис. 2).
Рис 2. КТ органов грудной клетки и брюшной полости от 31.01.19 г.
Появление очагов в паренхимальных органах на фоне восстановления лейкоцитарного состава крови расценили как проявление гепатолиенального канди-доза. С учетом установленной чувствительности выделенной культуры Candida spp. к флуконазолу коррекцию антимикотической терапии не проводили. Выполнили коррекцию антибактериальной терапии (ти-гециклин, цефтазидим, авибактам, азтреонам). В связи с наличием гидроторакса осуществили многократные пункции плевральной полости. В клиническом анализе крови выявляли тромбоцитопению (47 000/мкл) и анемию (гемоглобин - 72-76 г/л), по поводу которых провели трансфузии тромбоцитарной массы и эритро-цитарной взвеси.
14.02.19 г. развилась выраженная дыхательная недостаточность, пациентке выполнили ИВЛ. Эмпирически увеличили дозу ко-тримоксазола до терапевтической (15 мг/кг/сут по триметоприму).
ПЦР исследование промывной жидкости из бронхов от 14.02.19 г.: на цитомегаловирус (ЦМВ), вирус герпеса человека 6-го типа (ВГЧ-6) и пневмоцисту -отрицательные.
На следующий день вновь отмечали повышение температуры до 38 оС на фоне сохраняющейся дыхательной недостаточности с SpO2 = 88%. Модифицировали АБ терапию: дозу тигециклин увеличили до 200 мг/сут, фосфомицин, дорипенем и тобрамицин; антимикотическая терапия прежняя.
При исследовании мазка из носоглотки получили положительный результат на респираторный синци-
тиальный вирус (РСВ), коронавирус и риновирус. Допустили возможное присоединение вирусной инфекции (РСВ и/или коронавирусом и/или риновирусом). С учетом нарастания прокальцитонина > 10 мкг/л диагностировали сепсис смешанной этиологии (бактериальной, микотической, вирусной), септический шок.
На фоне проводимого лечения температура снизилась до 37,3 оС, но состояние оставалось тяжелым, прогрессировала тромбоцитопения (19-109/л), С-реактивный белок - 211 мг/л, в коагулограмме - дефицит факторов свертывания (протромбина по Кви-ку - 35%, протромбиновый индекс - 26%). Проводили трансфузии свежезамороженной плазмы. На рентгенограмме легких выявили ателектаз левого легкого, неоднородную инфильтрацию во всех легочных полях правого легкого, двусторонний гидроторакс.
18.02.19 г. провели коррекцию антимикотической терапии: амфотерицин В дезоксихолат - 1 мг/кг/сут. Данных за пневмоцистную пневмонию не получили, ко-тримоксазол отменили. 19.02.19 г. выполнили плановую пункционно-дилатационную - трахеотомию, продолжали дренировать обе плевральные полости.
После коррекции антимикотической терапии дыхание улучшилось (SpO2 - 98%), снизился СРБ (126 мг/л), но нарастали билирубинемия (121 мкмоль/л), гипер-натриемия (185 ммоль/л). Рентгенологически отрицательная динамика: в легких - неоднородные инфильтрации, местами сливного характера, при этом в правом легком - нарастание выраженности данных изменений. Проводили гемодиафильтрацию с положительным эффектом. Постепенно развивалась гипотен-зия (90/60 мм рт. ст.).
К 24.02.19 г. общее состояние значительно ухудшилось, в динамике прогрессировала полиорганная недостаточность: появились глубокая дыхательная недостаточность, анурия, гипотония, лактацидоз, кровоточивость слизистых оболочек.
24.02.19 г. в 10:00 развилась фибрилляция желудочков с переходом в асистолию. Реанимационные мероприятия - без эффекта, 24.02.19 г. в 10:30 констатирована биологическая смерть.
При наружном патологоанатомическом осмотре на коже трупа, преимущественно нижних конечностей, наблюдали множественные изъязвления округлой формы, покрытые корочками. При проведении патологоанатомического вскрытия на разрезе легких субплеврально и в паренхиме, преимущественно в прикорневых областях выявили множество округлых очагов бело-желтого цвета плотной консистенции, размерами до 3 см. На капсуле и на разрезе в ткани печени обнаружили множественные милиарные округлые очаги бело-желтого цвета, плотной консистенции. В преддверии сальниковой сумки на брюшине малого сальника наблюдали очаги аналогичного вида. На капсуле и на разрезе селезенки субкапсулярно и в паренхиме отмечали множество округлых очагов бело-желтого цвета, мягкой консистенции (Рис. 3).
Рис 3. Множество округлых очагов бело-желтого цвета плотной консистенции в печени и селезенке.
При гистологическом исследовании аутопсийного материала в печени, в малом сальнике и в селезенке выявили множественные микроабсцессы с колониями грибов Candida, в легких - резко выраженное полнокровие сосудов, в терминальных бронхиолах - эпите-лиоциты слущены, образуют симпласты, характерные для поражения РСВ; массивные зоны некроза с колониями бактерий; прикорневые отделы поражены лим-фомой Ходжкина, выраженный лечебный патоморфоз в виде некроза и фиброзирования паренхимы легких; на плевре - очаговые массивные наложения фибрина.
При посеве аутопсийного материала (ткани легкого, печени, селезенки и содержимого изъязвлений кожи) - рост C. glabrata; культура обладала дозозави-симой чувствительностью к флуконазолу.
Клинико-патологоанатомический эпикриз: летальный исход пациентки, страдавшей лимфомой Ходжки-на, наступил от септического шока на фоне острого диссеминированного кандидоза.
ОБСУЖДЕНИЕ И ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
ИК у пациентов с лимфогранулематозом изучен недостаточно. В результате литературного поиска мы не обнаружили крупных клинических исследований, посвященных данной проблеме. В основном лимфогра-нулематозы входят в состав когорты гематологических больных и количество данных, посвященных ИК у этих пациентов, ограничено. В литературных источниках у больных лимфогранулематозом описаны случаи кандидемии/ОДК, обусловленные одним возбудителем. Нами представлен первый случай острого дис-семинированного кандидоза, обусловленного двумя возбудителями - C. albicans и C. glabrata, у пациентки с лимфогранулематозом. Публикаций, посвященных данной проблеме, не найдено.
В последние годы отмечен сдвиг в этиологии ин-вазивного кандидоза от C. albicans к другим видам Candida, вероятно, связанный с широким использованием азольных антимикотиков, с явной тенденцией к увеличению количества резистентных к противогрибковым препаратам штаммов. Во всем мире наблюдают рост мультирезистентных Candida spp., таких как C. auris или C. glabrata, которые являются серьезной угрозой для лечения и выживаемости пациентов [6]. В описанном нами случае возбудителями ОДК были C. albicans и C. glabrata. C. albicans чувствительны in vitro к применяемым в настоящее время антимикоти-кам [7], как и выделенный нами изолят. В то же время C. glabrata обладает сниженной чувствительностью к флуконазолу, вориконазолу и амфотерицину В [1]. Изолят, выделенный нами, обладал дозозависимой чувствительностью к флуконазолу. Обусловленный этим возбудителем инвазивный кандидоз отличается высокой летальностью [7].
Во многих странах C. glabrata занимает второе место в этиологии ИК. Этот возбудитель постепенно пытается заменить C. albicans. В США он уже составляет 33% [8, 9], в Австралии - 27% [10], в Дании - 26% [11], в Бельгии - 27% [12], в Шотландии - 21% [13], в Испании - 13% [14], в Норвегии - 15% [15]. В России C. glabrata составляет 14% и занимает третье место среди возбудителей ИК [16]. А в популяции гематологических пациентов доля этого штамма еще выше [14, 17-18].
Факторы риска инвазивного кандидоза у взрослых: использование ЦВК, применение антибиотиков широкого спектра действия, ИВЛ, тяжелое состояние больного (медиана APACHE II - 13, SOFA - 6), хирургическое лечение или перфорация ЖКТ, панкреатит, полное парентеральное питание, сахарный диабет, новообразования, хроническая почечная недостаточность [1, 7, 16, 19]. Применение в-лактамных антибиотиков и ванкомицина повышают рост и протеолитическую активность Candida spp. [20]. В описанном нами случае были выявлены три фактора риска ИК; кроме того, больная принимала меропенем и ванкомицин.
Дополнительными факторами риска развития ин-вазивных микозов у гематологических пациентов, кроме использования ЦВК, являются нейтропения, мукозит и применение ГКС [1, 7, 14, 21-22]. У нашей пациентки была длительная панцитопения (9 дней), она получала ГКС, ей проводили многочисленные ге-мотрансфузии, а также постоянные пункции плевральной полости, что могло провоцировать развитие кандидозной пневмонии. На коже больной, преимущественно нижних конечностей, выявляли множественные изъязвления округлой формы, покрытые корочками, возникшие вследствие длительных расчесов, при посеве содержимого которых получили рост C. glabrata.
Клинические проявления ИК неспецифичны и не отличаются от симптомов бактериального сепсиса: рефрактерное к применению антибиотиков повышение температуры тела более 38 °С, синдром полиорганной недостаточности [1, 7]. Мы наблюдали классические проявления клинической картины ИК.
ОДК возникает в результате гематогенного распространения Candida spp. в организме. При ОДК возможно поражение практически всех органов и тканей, но наиболее часто в патологический процесс вовлекаются кожа и подкожная клетчатка, головной мозг, органы зрения, почки, сердце, а также легкие [1, 7]. У больной лимфогранулематозом были выявлены очаги диссеми-нации в печени, селезенке, легких и коже, что существенно осложнило клиническую ситуацию.
Лечение ИК должно быть начато незамедлительно, не позднее 24 часов после выявления Candida spp. в крови и других стерильных в норме субстратах. Основными препаратами для лечения инвазивного кан-дидоза являются эхинокандины (анидулафунгин, ка-спофунгин и микафунгин), преимущество которых, по сравнению с триазолами (вориконазол, флуконазол) и полиенами (амфотерицин В, липидный комплекс ам-фотерицина В), доказано в рандомизированных клинических исследованиях. Итраконазол и позаконазол не используют в связи с вариабельной биодоступностью при приеме внутрь. В течение первых 24 ч с момента выявления кандидемии необходимо удалить или заменить (не по проводнику) все внутрисосуди-стые катетеры [1, 2, 7]. Установлено, что общая летальность достоверно снижается при начатой в первые 24 ч антифунгальной терапии и удалении (замене) ЦВК [16]. Если это сделать невозможно, следует использовать активные против Candida в составе биопленки эхинокандины, а не азольные антимикотики. Важным компонентом лечения является устранение или уменьшение выраженности факторов риска (отмена или снижение дозы ГКС и иммуносупрессоров, компенса-
ция сахарного диабета и др.). У взрослых препаратами выбора являются эхинокандины, при назначении которых следует учитывать особенности фармакоки-нетики и лекарственные взаимодействия, также наличие печеночной недостаточности. После стабилизации состояния больного, определения вида возбудителя возможно пероральное назначение флуконазола или вориконазола в зависимости от чувствительности возбудителя [1, 2, 7]. При выборе тактики лечения нашей пациентки были соблюдены все современные рекомендации: ЦВК был заменен в первые 24 часа после постановки диагноза, антимикотическая терапия эхи-нокандином также была назначена в первые 24 часа, но в связи с развитием анафилактической реакции, анги-оневротического отека с проявлениями крапивницы каспофунгин был заменен на препарат полиенового ряда. Деэскалационная терапия была проведена после стабилизации состояния и получения результатов чувствительности выделенного изолята.
Каспофунгин применяют у детей старше трех месяцев и взрослых для лечения инвазивного кандидоза в качестве препарата первой линии, эмпирической терапии фебрильной нейтропении, а также для лечения инвазивного аспергиллеза, резистентного к стандартной терапии [1, 7]. При применении каспофунгина тяжелые осложнения встречаются редко [23-29]. В доступной литературе нами обнаружен лишь один случай анафилактической реакции на каспофунгин [30].
Установлено, что при возникновении кандидемии и ОДК вероятность летального исхода у больных во время госпитализации увеличивается в 1,8-2,5 раза [1, 7]. В России общая летальность взрослых пациентов в течение 30 суток после выявления кандидемии и ОДК составляет 57% [16]. Также C. albicans и C. glabrata имеют более высокие показатели летальности с высоким уровнем доказательности (69,1% и 45,0% соответственно, как Р < 0,05) [31], а наличие очагов диссеминации еще более усугубляет прогноз ОДК [1, 7, 32]. Прогноз пациентки с лимфогранулематозом был отягощен всеми перечисленными факторами.
В представленном клиническом случае удалось своевременно диагностировать острый диссеминиро-ванный кандидоз, обусловленный C. albicans. Назначена адекватная антимикотическая терапия препаратом выбора - эхинокандином, которая в связи с непереносимостью была изменена на липосомальный амфо-терицин В. Выполнены дополнительные диагностические тесты для исключения диссеминации инвазивно-го микоза - выявлены очаги в печени, селезенки. После стабилизации состояния проведена деэслакационная терапия флуконазолом. Далее - ухудшение состояния и летальный исход. C. glabrata была выделена уже при посеве аутопсийного материала и обладала дозозави-симой чувствительностью к флуконазолу.
Общая продолжительность антимикотической терапии составила 18 дней, выживаемость - 20 дней.
Исход данного клинического случая обусловлен несколькими обстоятельствами: крайне тяжелыми, не типичными для обычного течения проявлениями лим-фомы Ходжкина; тяжелой опухолевой интоксикацией; пациентка с факторами риска ИК не получала анти-фунгальную профилактику; не назначали эмпирическую терапию при классической клинической картине ИК; возбудителями ИК были два возбудителя - C.
albicans и C. glabrata; несмотря на адекватное лечение (замена ЦВК и антимикотическая терапия препаратом выбора в первые 24 часа после постановки диагноза), диссеминацией процесса (очаги в печени, селезенке, легких и коже); развитием анафилактической реакции на каспофунгин; при проведении деэскалационной терапии еще не был выделен второй возбудитель, обладавший дозозависимой чувствительностью к флу-коназолу, а также присоединением РСВ. Летальный исход у пациентки, страдавшей лимфомой Ходжкина, наступил от септического шока на фоне инвазивного кандидоза.
ВЫВОДЫ
Больным с факторами риска инвазивного канди-доза показано назначение эмпирической терапии до лабораторного подтверждения диагноза, а после подтверждения - в первые 24 часа удаление/замена ЦВК.
Также следует учитывать возможность развития у пациентов с лимфогранулематозом инвазивного кан-дидоза, обусловленного двумя возбудителями, поэтому необходимы ежедневные посевы крови не только для оценки эффективности антифунгальной терапии, но и для контроля этиологии инвазивного кандидоза, т.к. второй возбудитель может оказаться с дозозависи-мой чувствительностью или даже резистентным к используемому антимикотику. По нашему мнению, если после проведения деэскалационной терапии возникло ухудшение состояния, следует как можно раньше изменить тактику лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение. Руководство для врачей. 3-е изд. перераб. и доп. М: Фармтек, 2017: 272 с. [Klimko N.N. Mikozy: diagnostika i lechenie. Rukovodstvo dlya vrachej. 3-e izd. pererab. i dop. M: Farmtek, 2017: 272 s. (In Russ)].
2. Шагдилеева Е.В. Клинико-лабораторные особенности внутрибольничного инвазивного кандидоза: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - СПб., 2014: 23 с. [Shagdileeva E.V. Kliniko-laboratornye osobennosti vnutribol'nichnogo invazivnogo kandidoza: Avtoref. dis. ... kand. med. nauk. - SPb., 2014: 23 s. (In Russ)].
3. Ostrosky-Zeichner L.1., Al-Obaidi M. Invasive Fungal Infections in the Intensive Care. Unit. Infect. Dis. Clin. North Am. 2017; 31 (3): 475-487.
4. De Pauw B., Walsh T.J., Donnely J.P., at al. Revised definitions of invasive fungal from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious. Disease Mycoses Study Group. 2017; 31 (3): 475-487.
5. Рауш Е.Р., Выборнова И.В., Шагдилеева Е.В. и др. Определение чувствительности возбудителей инвазивного кандидоза к флуконазолу и вориконазолу по международным стандартам. Проблемы медицинской микологии. 2013; 15 (1): 60-63. [Raush E.R., Vybornova I.V., Shagdileeva E.V. i dr. Opredelenie chuvstvitel'nosti vozbuditelej invazivnogo kandidoza k flukonazolu i vorikonazolu po mezhdunarodnym standartam. Problemy me-dicinskoj mikologii. 2013; 15 (1): 60-63 (In Russ)].
6. Quindós G., Marcos-Arias C., San-Millán R., at al. The continuous changes in the aetiology and epidemiology of invasive candidiasis: from familiar Candida albicans to multiresistant Candida auris. Int. Microbiol. 2018; 21 (3): 107-119.
7. Диагностика и лечение микозов в отделениях реанимации и интенсивной терапии: Российские рекомендации / Отв. ред. Н.Н. Климко. - 2-е изд. доп. и перераб. М.: Фармтек, 2015: 96 с. [Diagnostika i lechenie mikozov v otdeleniyah reanimacii i intensivnoj terapii: Rossijskie re-komendacii / Otv. red. N.N. Klimko. - 2-e izd. dop. i pererab. M.: Farmtek, 2015: 96 s. (In Russ)].
8. Lockhart S.R., Iqbal N., Cleveland A.A., et al. Species identification and antifungal susceptibility testing of Candida bloodstream isolates from population-based surveillance studies in two U.S. cities from 2008 to 2011. J. Clin. Microbiol. 2012; 50: 3435-3442.
9. Matsumoto E., Boyken L., Tendolkar S., et al. Candidemia surveillance in Iowa: emergence of echinocandin resistance. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2014; 79: 205-208.
10. Chapman B., Slavin M., Marriott D., et al. Changing epidemiology of candidaemia in Australia. J. Antimicrob. Chemother. 2017; 72: 1103-1108.
11. Arendrup M.C., Bruun B., Christensen J.J., et al. National surveillance of fungemia in Denmark (2004 to 2009). J. Clin. Microbiol. 2011; 49: 325-334.
12. Trouve C., Blot S., Hayette M.P., et al. Epidemiology and reporting of candidaemia in Belgium: a multi-centre study. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2017; 36: 649-655.
13. Puig-Asensio M., Padilla B., Garnacho-Montero J., et al. Epidemiology and predictive factors for early and late mortality in Candida bloodstream infections: a population-based surveillance in Spain. Clin. Microbiol. Infect. 2014; 20: 245-254.
14. Lamoth F., Lockhart S.R., Berkow E.L., et al. Thierry Calandra Changes in the epidemiological landscape of invasive candidiasis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2018; 73 (l): i4-i13.
15. HesstvedtL., Gaustad P., Andersen C.T., et al. Twenty-two years of candidaemia surveillance: results from a Norwegian national study. Clin. Microbiol. Infect. 2015; 21: 938-945.
16. Klimko N., Vasilyeva N., Chernenkaya T., et al. Invasive candidiasis in intensive care units: results of prospective multicenter study in Russia. ECCMID. 2015; EV 0944.
17. Schuster M.G., Meibohm A., Lloyd L., et al. Risk factors and outcomes of bloodstream infection: a matched, case-control study. J. Infect. 2013; 66: 278-284.
18. Lockhart S.R., Wagner D., Iqbal N., et al. Comparison of in vitro susceptibility characteristics of Candida species from cases of invasive candidiasis in solid organ and stem cell transplant recipients: Transplant-Associated Infections Surveillance Network (TRANSNET), 2001 to 2006. J. Clin. Microbiol. 2011; 49: 2404- 2410.
19. Aljeboori Z., Gorelik A., Jenkins E., et al. Factors for candidaemia and their cumulative effect over time in a cohort of critically ill, non-neutropenic patients. Crit. Care. Resusc. 2018; 20 (4): 313-319.
20. Aguiar Cordeiro R., de Jesus Evangelista A., Serpa R., et al. ß-lactam antibiotics & vancomycin increase the growth & virulence
of Candida spp. Future. Microbiol. 2018; 1 (13): 869-875.
21. Bergamasco M.D., Garnica M.., Colombo A.L., et al. Epidemiology of candidemia in patients with hematologic malignancies and solid tumours in Brazil. Mycoses. 2013; 56: 256-263.
22. Puig-Asensio M., Ruiz-Camps I., Fernandez-Ruiz M., et al. Epidemiology and outcome of candidaemia in patients with oncological and haematological malignancies: results from a population-based surveillance in Spain. Clin. Microbiol. Infect. 2015; 21 (491) e1-10.
23. Patil A., Majumdar S. Echinocandins in antifungal pharmacotherapy. J. Pharm Pharmacol. 2017; 69 (12): 1635-1660.
24. Villanueva A.E.G. Arathoon, E. Gotuzzo, et al. A randomized double-blind study of caspofungin versus amphotericin for the treatment of candidal esophagitis. Clinical Infectious Diseases. 2001; 33 (9): 1529-1535.
25. Betts R., Nucci M., Talwar D., et al. A Multicenter, double-blind trial of a high-dose caspofungin treatment regimen versus a standard caspofungin treatment regimen for adult patients with invasive candidiasis. Clinical Infectious Diseases. 2009; 12: 1676-1684.
26. Groll A., Silling G., Young C., et al. Randomized comparison of safety and pharmacokinetics of caspofungin, liposomal amphotericin B, and the combination of both in allogeneic hematopoietic stem cell recipients. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2010; 54: 4143-4149.
27. Maertens J., Egere G., Shik Shin W., et al. Caspofungin use in daily clinical practice for treatment of invasive aspergillosis: results of a prospective observational registry. BMC Infectious Diseases. 2010; 1: 182.
28. Döring M., Hartmann U., Erbacher A., et al. Caspofungin as antifungal prophylaxis in pediatric patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a retrospective analysis BMC Infectious Diseases. 2012; 12: 151.
29. Devrim 1. tpgüder R., Agin H., et al. Outcome of Candida parapsilosis complex infections treated with caspofungin in children. Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases 2016; 8 (1): e2016042.
30. Sasmita Biswal. Complete heart block in a neutropenic patient with aspergillosis: An unusual adverse effect of caspofungins. Journal of Pharmacology & Pharmacotherapeutics. 2012; 3 (4): 342-344.
31. Zhao H., Wang Q., Wu P., et al. Clinical characteristics and predictors of mortality in patients with candidemia in intensive care unit. Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 2018; 30 (10): 929-932.
Поступила в редакцию журнала 23.03.2019
Рецензент: А.В. Соболев
