CC BY
21© Коллектив авторов, 2014
Интерстициальный фиброз легких: роль факторов ангиогенеза, пути торможения прогрессирования
Е.Н. ПОПОВА, М.В. ЛЕБЕДЕВА, А.Б. ПОНОМАРЁВ, И.А. ПОПОВА, В.В. ФОМИН
Кафедра внутренних, профболезней и пульмонологии ГБУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Interstitial pulmonary fibrosis: The role of angiogenic factors, the inhibitory pathways of progression
E.N. POPOVA, M.V. LEBEDEVA, A.B. PONOMAREV, I.A. POPOVA, V.V. FOMIN
Department of Internal Medicine, Occupational Diseases, and Pulmonology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia
Резюме
Цель исследования. Оценка роли факторов ангиогенеза (фактор роста эндотелия сосудов — VEGF и эндотелина-1 — ЕТ-1) при интерстициальных болезнях легких (ИБЛ): фиброзирующем альвеолите, саркоидозе.
Материалы и методы. У 96 больных с различными клиническими формами ИБЛ на разных стадиях изучено содержание в крови маркеров дисфункции эндотелия и неоангиогенеза ET-1, VEGF, проведено сопоставление выявленных изменений с клинико-морфологическими проявлениями болезни.
Результаты. Установлено, что независимо от клинической формы ИБЛ имеется корреляция между уровнем VEGF, ЕТ-1 в крови и интенсивностью неоангиогенеза в легких, экспрессией VEGF эндотелием новообразованных сосудов, продукцией факторов ангиогенеза, выраженностью дисфункции эндотелия и распространенностью фиброза легких, степенью ремоделирования сосудов малого круга кровообращения и тяжестью легочной гипертонии. Полученные данные свидетельствуют о важной роли изученных маркеров неоангиогенеза в механизмах прогрессирования ИБЛ. Заключение. Исследование этих показателей в крови может быть использовано для уточнения активности, прогноза при ИБЛ.
Ключевые слова: интерстициальные болезни легких, факторы ангиогенеза, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), эндо-телин-1 (ЕТ-1), фиброз легких.
Aim. To assess the role of angiogenic factors (vascular endothelial growth factor (VEGF) and endothelin-1 (ET-1) in interstitial lung diseases (ILD), such as fibrosing alveolitis, sarcoidosis.
Subjects and methods. The blood levels of endothelial dysfunction and neoangiogenesis markers (ET-1 and VEGF) were investigated in 96 patients with different clinical forms of ILD at it different stages; the found changes were compared with the clinical and morphological manifestations of the disease.
Results. It has been ascertained that regardless of the clinical type of ILD, there is a correlation between the blood levels of VEGF and ET-1 and the intensity of lung neoangiogenesis, the expression of VEGF by the endothelium of newly formed blood vessels, the production of angiogenic factors, the degree of endothelial dysfunction, the extent of pulmonary fibrosis, the degree of pulmonary vascular remodeling, and the severity of pulmonary hypertension. The findings suggest that the markers of neoangiogenesis play an important role in the mechanisms of ILD progression.
Conclusion. The study of these parameters in the blood may be used to clarify the activity and prognosis of ILD.
Key words: interstitial lung diseases, angiogenic factors, vascular endothelial growth factor, endothelin-1, pulmonary fibrosis.
ВГЛУ — внутригрудные лимфатические узлы
ГМКС — гладкие мышечные клетки сосудов
ДЗСТ — диффузные заболевания соединительной ткани
ЕТ-1 — эндотелин-1
ЖЕЛ — жизненная емкость легких
ИБЛ — интерстициальные болезни легких
ИГХИ — иммуногистохимическое исследование
ИТЛ — интерстициальная ткань легких
ИФА — идиопатический фиброзирующий альвеолит
КТ — компьютерная томография
ЛА — легочная артерия
ЛГ — легочная гипертония
МСКТ — мультиспиральная КТ
ОФВ1/ФЖЕЛ — индекс Тиффно
ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду
СДЛА — систолическое давление в легочной артерии
ФА — фиброзирующий альвеолит
ФЖЕЛ — форсированная ЖЕЛ
ФЛ — фиброз легких
1Ь — интерлейкин
ЮТ-а — а-фактор некроза опухоли
УБОР — фактор роста эндотелия сосудов
Диагностика и лечение заболеваний легких с преимущественным поражением респираторных отделов, по-прежнему остается серьезной проблемой в практике специалистов из-за тяжелого прогноза и низкой эффективности лечения. В результате длительного наблюдения за больными с различными вариантами интерстициальных
болезней легких (ИБЛ) установлено, что темпы нарастания дыхательной недостаточности зависят от активности реакций фиброза на территории аэрогематического барьера.
Так, из группы идиопатических интерстициальных пневмоний выделен идиопатический фиброз легких
(ИФЛ), основными клинико-морфологическими признаками которого является высокая активность фибропроли-феративных реакций в легких с замещением легочной ткани соединительной в виде своеобразной картины «сотового легкого», что определяет частоту развития осложнений и выраженное снижение диффузионной способности легких [1—4].
При других вариантах ИБЛ, включая поражения легких при диффузных заболеваниях соединительной ткани (ДЗСТ), саркоидоз, десквамативную интерстициальную пневмонию, в отличие от ИФЛ в целом имеются преимущества по продолжительности жизни больных. Однако вероятность осложнений вследствие необратимого нарушения функций аэрогематического барьера и легочной гипертонии (ЛГ) с последующим формированием хронического легочного сердца остается высокой. Осложнения ИБЛ определяют трудовой и жизненный прогноз пациента (инвалидность, высокая летальность) [5—8]. В связи с этим изучение механизмов прогрессирования ИБЛ представляется актуальным.
Различные повреждающие факторы при ИБЛ (гипоксия, свободные радикалы кислорода, эндотоксины, про-воспалительные цитокины и факторы роста, иммунные комплексы и др.) приводят к нарушению морфофункцио-нальной активности иммунокомпетентных клеток. В результате активируется высвобождение медиаторов широкого спектра, влияющих на тонус и проницаемость сосудов, адгезию и миграцию клеток, пролиферацию эндотелия и новообразование сосудов. Нарушения функциональной активности эндотелия и гемостаза стимулируют ремоделирование сосудов легких, в том числе ангионеоге-нез [9, 10]. В ряде работ показано усиление ангиогенеза и активности ангиогенных факторов (хемокинов и факторов роста) при фиброзе легких (ФЛ) и ЛГ [11, 12].
Данные об участии медиаторов эндотелиального происхождения, обладающих проангиогенными свойствами (фактор роста эндотелия сосудов — УБОР и эндотелина-1 — ЕТ-1), их взаимосвязь с клиническими и морфологическими параметрами прогрессирования заболеваний легких на различных стадиях ИБЛ остается мало изученной.
В нашем исследовании проведена оценка роли УБОБ и ЕТ-1 как маркеров ангиогенеза и функциональной активности эндотелия в прогрессировании ИБЛ.
Материалы и методы
Обследовали 96 пациентов с различными типами ИБЛ: иди-опатическими интерстициальными пневмониями (фиброзирую-щим альвеолитом — ФА) — 22 (22,9%), саркоидозом — 62 (64,6%) и ФА в рамках ДЗСТ — 12 (12,5%). Возраст больных варьировал от 26 до 80 лет и в среднем составил 54,5+1,28 года.
В исследование не включали курильщиков, больных с брон-холегочными инфекциями, онкологическими заболеваниями, врожденными и приобретенными пороками сердца, а также лиц, работающих в условиях повышенных предельно допустимых концентраций вредных веществ. Контрольную группу составили
Сведения об авторах:
Лебедева Марина Валерьевна — к.м.н., доц. каф. внутренних, проф-болезней и пульмонологии
Пономарёв Андрей Борисович — к.м.н., доц. каф. патологической анатомии
Фомин Виктор Викторович — д.м.н., проф. каф. внутренних, проф-болезней и пульмонологии
15 практически здоровых людей без патологии легких и системных заболеваний. Средний возраст в контрольной группе составил 34,3+1,3 года.
ИБЛ диагностировали на основании клинико-лаборатор-ных, рентгенологических данных, а также результатов морфологического исследования биопсии легкого. Среди 96 обследованных диагноз подтвержден морфологически у 60 пациентов: у 19 (31,6%) — методом открытой биопсии легкого, у 29 (48,4%) — то-ракоскопической биопсии легкого, у 12 (20%) выполняли трансбронхиальную биопсию.
Всем больным проводили общепринятое обследование, включавшее сбор жалоб, физический осмотр, общеклинические, биохимические, коагулологические и иммунологические исследования крови, электрокардиографию, спирографию, мульти-спиральную компьютерную томографию (МСКТ) легких и эхо-кардиографию.
Степень выраженности одышки определяли с использованием шкалы Борга [7]. Толерантность к физическим нагрузкам оценивали с помощью пробы с 6-минутной ходьбой, которую проводили всем пациентам в соответствии с рекомендациями Американского торакального общества [5, 13].
Для оценки функции внешнего дыхания исследовали показатели жизненной емкости легких (ЖЕЛ), форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), вычисляли индекс Тиффно (ОФВ1/ ФЖЕЛ), которые выражали в процентах от должных величин.
МСКТ выполняли на компьютерном томографе Asteon 4 («Toshiba», Япония) с режимами реконструкции для улучшения визуализации интерстициальных структур в легких. При исследовании оценивали активность ИБЛ, степень ФЛ, измеряли диаметр легочной артерии (ЛА).
На основании данных компьютерной томографии (КТ) всех пациентов разделили на 2 группы. В 1-ю (ранняя стадия ИБЛ) включили 54 пациентов с внутригрудной лимфаденопатией, очаговыми и инфильтративными изменениями, феноменом «матового стекла» и утолщением междольковых перегородок, занимающие в совокупности не более 25% площади легкого. Во 2-ю группу (поздняя стадия ИБЛ) вошли 42 больных с выраженными изменениями в интерстициальной ткани легких (ИТЛ), занимающими более 25% площади легкого, «сотовые» структуры в совокупности с перечисленными изменениями.
Для определения выраженности ФЛ у пациентов обеих групп использовали полуколичественную систему оценки по 5-балльной шкале: 1 балл — наличие утолщений междольковых и межальвеолярных перегородок, при этом отсутствуют признаки «сотового легкого»; 2 балла — интерстициальный фиброз и «сотовое легкое» составляют менее 25%; 3 балла — изменения составляют 26—50%; 4 балла — изменения составляют 51—75%; 5 баллов — изменения составляют 76—100% площади легкого.
Для анализа картины КТ больных с саркоидозом распределили на 4 группы в соответствии со стадиями рентгенологической классификации внутригрудного саркоидоза [14]: I группа (двусторонняя лимфаденопатия средостения) — 18 (29%), II группа (двусторонняя лимфаденопатия средостения в сочетании с инфильтрацией легочной ткани) — 22 (35,5%), III группа (инфильтрация легочной ткани без лимфаденопатии средостения) — 5 (8,1%), IV группа (ФЛ) — 17 (27,4%).
Состояние сосудов малого круга кровообращения оценивали при помощи трансторакальной эхокардиографии (аппарат Vivid 7, «General Electric», США»). Определяли систолическое давление в легочной артерии (СДЛА). Л Г констатировали при СДЛА больше 30 мм рт.ст. в покое [8].
Помимо стандартного общеклинического обследования проводили изучение маркеров дисфункции эндотелия и ангиоге-неза методом иммуноферментного анализа: уровень VEGF определяли при помощи тест-набора R&D Systems Immunoassay kit
Контактная информация:
Попова Елена Николаевна — д.м.н., проф. каф. внутренних, проф-болезней и пульмонологии; e-mail: ela12@yandex.ru
(США), концентрацию ЕТ-1 в плазме крови — при помощи набора Assay Designs (США).
Для изучения ангиогенеза проводили иммуногистохимиче-ское исследование (ИГХИ) ткани легкого с использованием антител к VEGF («DakoCytomation», Дания). Выборка составила 36 больных ИБЛ (у 18 пациентов имелась морфологическая картина обычной интерстициальной пневмонии и у 18 — саркоидоз).
Выраженность ангиогенеза рассчитывали по средней плотности новообразованных сосудов на единицу площади и по экспрессии VEGF. У больных саркоидозом оценивали интенсивность экспрессии VEGF клетками гранулем в легких.
Результаты ИГХИ оценивали полуколичественно по 3-балльной шкале: 0 — экспрессия отсутствует, 1 — слабое окрашивание, 2 — умеренное окрашивание, 3 — интенсивное окрашивание.
Морфометрическое исследование выполняли на срезах, окрашенных по Пикро—Малори, о ремоделировании сосудов малого круга кровообращения судили по толщине их стенки.
Статистический анализ полученных данных проводили с применением пакета программы SPSS, версия 11.5. При описании данных обследования больных рассчитывали средние показатели и стандартное квадратичное отклонение. При сравнении средних величин признаков, имеющих распределение, отличное от нормального, использовали непараметрические методы (критерий Манна—Уитни). Корреляционный анализ проводили методом ранговой корреляции Спирмена. Различия считали достоверными при p<0,05.
Результаты
При сравнении 2 групп больных выявлено нарастание степени дыхательной недостаточности и гемодинамиче-ских нарушений на поздних стадиях ИБЛ (см. таблицу).
Во 2-й группе ЛГ выявлялась чаще (p=0,001), а СДЛА было выше, чем в 1-й группе (49,3±2,9 и 40,4±2,7 мм рт.ст. соответственно; p=0,003). СДЛА во 2-й группе положительно коррелировало со степенью ФЛ по данным МСКТ (r=0,61; p=0,007). У больных с идиопатическим ФА и ФА в рамках ДЗСТ ЛГ встречалась чаще, чем у больных с саркоидозом (р<0,001; ^=0,003).
Концентрации VEGF и ЕТ-1 у всех больных ИБЛ в крови оказались достоверно выше, чем в контроле (р<0,001) (см. таблицу). Различий по уровню этих медиаторов у пациентов в зависимости от нозологической принадлежности не получено. Отмечено, что во 2-й группе концентрации VEGF и ЕТ-1 достоверно превышали таковые в 1-й группе (рис. 1).
Выявлена положительная корреляция уровней VEGF и ЕТ-1 со степенью ФЛ по данным МСКТ (r=0,47, p=0,001 и r=0,44, p=0,002 соответственно) (рис. 2).
У пациентов с выраженным ФЛ концентрации УБОБ и ЕТ-1 отрицательно коррелировали с ФЖЕЛ, отражающей степень дыхательной недостаточности (г=—0,588, р=0,001 и г=—0,377, р=0,02 соответственно) (рис. 3).
При морфологическом исследовании ткани легкого фиброзные изменения выявлены у 28 из 36 больных, главным образом, в случаях с обычной интерстициальной пневмонией («=18); у пациентов с саркоидозом фиброзные изменения встречались реже («=10). У всех больных с ФЛ обращали внимание изменения стенок сосудов (утолщение интимы и гипертрофия медии) и явления ангиоге-неза (см. рис. 3, а). По данным эхокардиографии все они имели признаки ЛГ. Экспрессия УБОБ выявлялась в цитоплазме эндотелия и гладких мышечных клеток сосудов — ГМКС (в том числе новообразованных), альвеолоцитов II типа, эпителии бронхиол, макрофагах, клетках гранулем (см. рис. 3, б). Выраженность ангиогенеза коррелировала с концентрациями УБОБ и ЕТ-1 в крови, а также со степенью ФЛ по данным МСКТ (г=0,57; р=0,001 и г=0,43; р=0,03 и г=0,39; р=0,004 соответственно). Кроме того, получена положительная корреляция между толщиной стенки ремоделированных сосудов и уровнями УБОБ и ЕТ-1 в крови (г=0,48; р=0,01 и г=0,46; р=0,014 соответственно).
В 1-й группе концентрация ЕТ-1 у больных с ЛГ была выше, чем в отсутствие ЛГ (3,9±0,5 и 2,8±0,3пг/мл соответственно; р=0,01). Во 2-й группе достоверные различия между пациентами с ЛГ и в ее отсутствие выявлены только для УБОБ (509,3+36,1 и 258,6+48,4 пг/мл соответственно; р=0,001).
У всех пациентов с ЛГ концентрации УБОБ и ЕТ-1 также положительно коррелировали с СДЛА (г=0,46; р=0,001 и г=0,34; р=0,016 соответственно). Между концентрациями УБОБ и ЕТ-1 выявлена положительная корреляция (г=0,49; р=0,001).
При сравнении концентраций УБОБ и ЕТ-1 у всех больных ИБЛ с признаками активности заболевания и без таковых получены достоверные различия между этими группами (для УБОБ 385,7+31,8 пг/мл против 249,3+30,3 пг/мл соответственно; р=0,016; для ЕТ-1 4,63+0,42 пг/мл против 3,04+0,26 пг/мл соответственно; р=0,004).
Нами выделены особенности продукции УБОБ у больных саркоидозом. Концентрации УБОБ возрастали по мере прогрессирования заболевания и коррелировали со стадиями саркоидоза (г=0,33; ^=0,015). Наиболее высокие уровни зарегистрированы у больных с 1У стадией, т.е. при наличии выраженных изменений в легких.
Сравнительная характеристика обследованных больных ИБЛ
Параметр 1-я группа 2-я группа Контроль
Число больных 54 42 15
Возраст, годы 50,8+1,5 58,3+1,6 34,3+1,3
Пол (м/ж) 15/39 11/31 6/9
Одышка (оценка по шкале Borg, баллы) 1,89+0,8 3,78+1,2 —
ФЖЕЛ, % 90,7+2,9* 62,5+2,2 —
ОФВ1, % 90,7+2,9* 74,2+2,6 —
Расстояние, пройденное в ТШХ, м 476,4+18,4* 327,3+22,9 —
Наличие ЛГ 22 (40,7%) 31 (73,8%) —
СДЛА, мм рт.ст. 40,4+2,7** 49,3+2,9 —
VEGF, пг/мл 211,0 (88,5—330,8)* 405,2 (240,9—611,6) 53,9 (38,1—71,2)
ЕТ-1, пг/м^^ 2,8 (2,2—4,2)*** 3,95 (2,9—6,15) 1,48 (1,22—1,86)
Примечание. * — p=0,001;** — p=0,003; *** — p=0,02 по сравнению со 2-й группой.
i-ипр^чпз группа Ноигроль
б
Рис. 1. Концентрация VEGF (а) и ЕТ-1 (б) у обследованных больных ИБЛ.
* — р<0,001 по сравнению со 2-й группой, ** — р<0,001 по сравнению с контролем, *** — р=0,02 по сравнению со 2-й группой.
Рис. 2. Корреляция между концентрацией VEGF в сыворотке крови и степенью ФЛ по данным МСКТ (а) и ФЖЕЛ (б).
а — г=0,47,^=0,001; б — г=-0,588,^=0,001.
а
При проведении корреляционного анализа VEGF с распространенностью КТ-изменений у пациентов без выраженного интерстициального фиброза и «сотового легкого» («=45) выявили положительную взаимосвязь (/=0,45; р=0,02). Кроме того, сравнивая уровни VEGF у этих больных в зависимости от наличия внелегочных проявлений, обнаружили, что у пациентов с внелегочными проявлениями («=28) концентрации VEGF были выше, чем у больных с вовлечением в патологический процесс только легких и внутригрудных лимфатических узлов — ВГЛУ («=17) (308,01+41 и 156,7±35 пг/мл соответственно; _р=0,045) (рис. 4).
Следует отметить, что уровень VEGF в крови был достоверно выше при наличии морфологических признаков васкулита (p=0,034).
Обсуждение
В результате исследования получены данные, убедительно свидетельствующие об усилении продукции VEGF и ЕТ-1 по мере прогрессирования ИБЛ. Как известно, эти медиаторы обладают широким спектром биологического воздействия.
VEGF относится к сильным активаторам ангиогенеза, стимулируя выработку вазодилататоров (NO и проста-
циклин), вызывает расширение сосудов и повышает их проницаемость. УБОБ может индуцировать увеличение экспрессии протеиназ и рецепторов, играющих важную роль в клеточной инвазии и перестройке тканей [15]. УБОБ предотвращает апоптоз эндотелиоцитов, являясь фактором их выживания [16].
ЕТ-1 — полипептид, сильный вазоконстриктор, оказывающий прямое (усиливает пролиферацию эндотели-альных клеток и ГМКС) и опосредованное (вызывает высвобождение ангиогенных цитокинов (интерлейкин —
Рис. 3. Интерстициальный ФЛ с изменениями по типу «сотового легкого».
а — неравномерная гипертрофия мышечной оболочки стенок ветви ЛА с утолщением интимы (окраска гематоксилином и эозином); б — неоангиогенез, экспрессия УБОР в эндотелии новообразованных сосудов легких в ИТЛ (ИГХИ, ув. 400).
300 ■
I ■
[=
11? .03 -
о ■
С^ртД!:-.-. ::К-|::Р С ЯГОДИН- .ЧйТп'Н
■■ 6ГГТ:г I- + гщ-.ичт'жьи
г^пцгцш ■
Рис. 4. Концентрация VEGF у больных с саркоидозом.
* — ^=0,045.
1Б-8, СХСБ8 и УБОР) ангиогенное действие [10, 17]. Кроме того, ЕТ-1 стимулирует пролиферацию и миграцию фибробластов, синтез ими проколлагена.
Появляется все больше данных об участии этих медиаторов в развитии ЛГ. Так, при первичной ЛГ и ЛГ, обусловленной заболеваниями сердца, отмечалось повышение концентрации ЕТ-1 в плазме крови и ткани легкого [18]. Уровни БТ-1 коррелировали с тяжестью ЛГ и прогнозом [19, 20]. Повышение экспрессии УБОР в сосудах выявлено у пациентов с первичной ЛГ и тяжелой ЛГ, обусловленной врожденными пороками сердца, циррозом печени и склеродермией [21, 22].
По нашим данным, у всех пациентов с ИБЛ отмечалось повышение концентраций УБОР и ЕТ-1 в крови по сравнению с контролем. Причем у больных с выраженными изменениями в ИТЛ при формировании «сотовых легких» обнаружены более высокие концентрации этих медиаторов, нарастающие по мере прогрессирования заболевания. Полученные результаты подтверждают экспериментальные данные об участии УБОР и ЭТ-1 в развитии фиброза [13, 23]. ЛГ выявлялась чаще у этих больных и была обусловлена преимущественно необратимым ремо-делированием сосудов. В то же время на ранних стадиях ИБЛ в отсутствие выраженного ремоделирования легочной ткани развитие ЛГ обусловлено преимущественно ва-зоконстрикцией, в которой участвует ЕТ-1, а у пациентов с саркоидозом — еще и гранулематозным васкулитом.
Полученные нами результаты свидетельствуют, что концентрация УБОР и ЕТ-1 увеличивается по мере снижения ФЖЕЛ, которая отражает степень дыхательной недостаточности. В эксперименте у животных при гипоксии регистрировалось усиление секреции УБОР и ЕТ-1 под влиянием цитокинов. Установлено также, что интенсивность накопления медиаторов ангиогенеза находится в прямой зависимости от экспрессии факторов повреждения (1Б-1Р, 2, 6, а-фактор некроза опухоли — ТОТ-а и др.) и пролиферации (трансформирующий в-фактор роста, эпидермальный фактор роста, тромбоцитарный фактор роста и др.), регулирующих воспаление и ФЛ при ИБЛ [14, 23].
Подтверждением того, что ангиогенез способствует прогрессированию пневмосклероза, служат увеличенная плотность капилляров легкого и повышенная экспрессии УБОР, выявленная нами при ИГХИ у пациентов на поздней стадии ИБЛ, а также положительная корреляция между выраженностью ангиогенеза и степенью фиброза по данным МСКТ.
Выявлено также повышение экспрессии УБОР в эн-дотелиоцитах и ГМКС мелкого калибра, которые играют основную роль в регуляции тонуса сосудов малого круга кровообращения. Корреляция уровня УБОР и ЕТ-1 с толщиной стенки сосудов подтверждает их потенциальную роль в ремоделировании, что приводит к прогрессирова-нию ЛГ. Полученные данные согласуются с результатами других исследований, показавших усиление экспрессии УБОР в эндотелии и гладких мышечных клетках ремоде-лированных сосудов у животных с индуцированным в эксперименте повышением давления в ЛА [14, 15].
На поздней стадии заболевания при значительном по площади замещении ФЛ содержание УБОР в крови несколько снижается, вероятно, вследствие быстрого потребления данного медиатора в ткани. Способность УБОР
регулировать давление в ЛА через усиление синтеза вазо-дилататоров при прогрессировании ФЛ практически полностью исчезает, что может быть обусловлено одновременным с VEGF действием медиаторов вазоконстрикции, в первую очередь ЕТ-1, а также редукцией сосудов на поздних стадиях ИБЛ. При этом вновь сформированные сосуды неспособны компенсаторно снизить давление в ЛА, отражая несостоятельность ангиогенеза.
Обнаруженная зависимость между концентрациями VEGF, ЕТ-1 и наличием активности при ИБЛ может быть обусловлена их участием в иммунном воспалении, так как ЕТ-1 индуцирует продукцию моноцитами провоспали-тельных цитокинов (IL-1, 6, 8, TNF-a) [22], а VEGF усиливает проницаемость сосудов и стимулирует хемотаксис макрофагов [12, 17, 18].
На основании изучения содержания VEGF у больных саркоидозом в зависимости от распространения гра-нулематозных изменений по данным КТ можно констатировать участие этого медиатора в прогрессировании не только фиброза, но и гранулематоза. Выявленная нами экспрессия VEGF в альвеолярных макрофагах, играющих ключевую роль в развитии саркоидоза, позволяет утверждать его участие в патогенезе этого заболевания. При этом наиболее высокая экспрессия VEGF отмеча-
лась в зрелых саркоидных гранулемах с высоким содержанием эпителиоидных клеток, но с относительно мягко выраженным ФЛ.
Выявленное повышение уровня УБОБ у пациентов с внелегочными проявлениями саркоидоза подтверждает его участие в прогрессировании заболевания путем вовлечения в гранулематозный процесс органов-мишеней и отражает развитие внелегочных проявлений саркоидоза.
Таким образом, с целью предотвращения прогресси-рования фиброза и ЛГ уже на ранней стадии ИБЛ оправдано применение лекарственных средств, модулирующих функциональную активность эндотелия (например, антагонисты рецепторов ЕТ-1, аналоги простациклина) [24, 24].
Заключение
На основании всего изложенного мы считаем, что УБОБ и ЭТ-1 как маркеры дисфункции эндотелия и ангиогенеза играют важную роль в прогрессировании ИБЛ. Они могут быть использованы в качестве диагностических критериев при определении активности заболевания, риска развития ЛГ, а при саркоидозе еще указывать на наличие внелегочных проявлений.
ЛИТЕРАТУРА
1. Интерстициальные болезни легких: Практическое руководство. Коган Е.А., Корнев Б.М., Попова Е.Н., Фомин В.В. и др. Под ред. Н.А. Мухина. М: Литтерра 2007; 432.
2. Abraham D. Role of endotthelin in lung fibrosis. Eur Respir Rev 2008; 17: 109, 145—150.
3. Katzenstein A.L., Mukhopadhyay S., Myers J.L. Diagnosis of usual interstitial pneumonia and distinction from other fibrosing interstitial lung diseases. Hum Pathol 2008; 39 (9): 1275—1294.
4. Wells U., Hirani N. Interstitial lung disease guideline. Thorax 2008; 63 (Suppl. 5): 1—58.
5. Чучалин А.Г. Идиопатический легочный фиброз. Тер арх 2000; 3: 5—12.
6. Bikfalvi A. Angiogenesis: molecular mechanisms of activation, promotion and maintenance. J BUON 2007; 12 (Suppl 1): S59—S66.
7. Borg G.A. Psycho-physical bases of perceived exertion. Med Sci Sports Exerc 1982; 14: 377—381.
8. Hamada N, Kuwano K., Yamada M. et al. Anti-vascular endothelial growth factor gene therapy attenuates lung injury and fibrosis in mice. J Immunol 2005; 175: 1224—1123.
9. Попова Е.Н. Идиопатический фиброзирующий альвеолит и интерстициальные пневмонии. Клин мед 2005; 6: 21—27.
10. Katzenstein A.L., Mukhopadhyay S., Myers J.L. Diagnosis of usual interstitial pneumonia and distinction from other fibrosing interstitial lung diseases. Hum. Pathol 2008; 39 (9): 1275—1294.
11. Chan S.Y., Loscalzo J. Pathogenic Mechanisms of Pulmonary Arterial Hypertension J Mol Cell Cardiol 2008; 44 (1): 14—30.
12. Farkas L, Farkas D., Ask K. et al. VEGF ameliorates pulmonary hypertension through inhibition of endothelial apoptosis in experimental lung fibrosis in rats. J Clin Invest 2009; 119 (5): 1298— 1311.
13. Chaudhary N.I., Roth G.J., Hilberg F. et al. Inhibition of PDGF, VEGF and FGF signalling attenuates fibrosis. Eur Respir J 2007; 29: 976—985.
14. Kim R., Meyer K.C. Review: Therapies for interstitial lung disease: past, present and future. Ther Adv Respir Dis 2008; 2: 319—338.
15. Uguccioni M, Pulsatelli L, Grigolo B. et al. Endothelin-1 in idiopathic pulmonary fibrosis. J Clin Pathol 1995; 48: 330—334.
16. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: Basic science and clinical progress. Endocrine Rev 2004; 25 (4): 581—611.
17. Montani D., Souza R., Binkert C. et al. Endothelin-1/Endothe-lin-3 Ratio. A Potential Prognostic Factor of Pulmonary Arterial Hypertension. Chest 2007; 131: 101 — 108.
18. Voelkel N.F., Vandivier R.W., Tuber R.M. Vascular endothelial growth factor in the lung. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2006; 290: L209—L221.
19. Walsh D.A. Pathophysiological mechanisms of angiogenesis. Adv Clin Chem 2007; 44: 187—221.
20. Nakayama S, Mukae H, IshiiH. et al. Comparison of BALF concentrations of ENA-78 and IP10 in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and nonspecific interstitial pneumonia. Respir Med 2005; 99: 1145—1151.
21. Budhiraja R, Tuder R.M., Hassoun P.M. Endothelial dysfunction in pulmonary hypertension. Circulation 2004; 109: 159—165.
22. Cottin V., Nunes H, Brillet P.Y. et al. Groupe d'Etude et de Recherche sur les Maladies Orphelines Pulmonaires (GERM O P). Combined pulmonary fibrosis and emphysema: a distinct under-recognised entity. Eur Respir J 2005; 26 (4): 586—593.
23. Stenmark K.R., Fagan K.A., Frid M.G. Hypoxia-Induced Pulmonary Vascular Remodeling. Cellular and Molecular Mechanisms. Circ Res 2006; 99: 675—691.
24. Takahashi M, Fukuoka J., Nitta N. et al. Imaging of pulmonary emphysema: a pictorial review. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2008; 3 (2): 193—204.
Поступила 13.02.2014
