Интерферон в лечении хронического гепатита с есть ли шанс у не ответивших на лечение? Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

[КОНЪЮНКТУРА И ИССЛЕДОВАНИЯ]

Н.Д.ЮЩУК, д.м.н., проф., академик РАМН, О.О.ЗНОЙКО, к.м.н., Московский государственный медико-стоматологический университет

Интерферон в лечении

^ В РАЗДЕЛЕ

ВОПРОС ЖИЗНИ ДЛЯ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С: ВЫБОР СХЕМЫ И ДЛИТЕЛЬНОСТИ ПОДДЕРЖИВАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ ИНТЕРФЕРОНАМИ. ВРАЧИ ЖДУТ РЕЗУЛЬТАТОВ КЛИНИЧЕСКИХ И2 СЛЕДОВАНИЙ ■ СТРАТЕГИЧЕСКАЯ МАРШРУТИЗАЦИЯ ФАРМБИЗ-НЕСА В СТРАНАХ СНГ: ОТ ВТОРИЧНО Х БРЭНДОВ К ОРИГИНАЛЬНЫМ БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИМ ПРЕПАРАТАМ

ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С

ЕСТЬ ЛИ ШАНС У НЕ ОТВЕТИВШИХ НА ЛЕЧЕНИЕ?

Система интерферона — один из ключевых факторов неспецифической резистентности организма человека. Интерферон (ИФН) принадлежит к классу индуцибельных белков клеток позвоночных, которые в организме выполняют контрольно-регуляторные функции, направленные на сохранение клеточного гомеостаза. Важнейшие из этих функций - антивирусная, противоопухолевая, иммуномодулирующая и радиопротекторная. Основной биологический эффект ИФН — подавление синтеза вирусных белков.

Интерфероны видоспецифичны: каждый биологический вид продуцирует свои собственные ИФН, похожие по структуре и свойствам, но не проявляющие антивирусное действие в условиях организма другого вида.

Существует 4 типа ИФН: альфа (ИФНа) (в основном продуцируется лейкоцитами), бета (ИФНР) (синтезируется в основном фибробластами), омега (ИФНю) (изучается с недавнего времени) и гамма (ИФНу) (продукт стимулированных лимфоцитов). Различают интерфероны I типа — а, в и ю (синтезируются большинством клеток в ответ на их контакт с вирусами, молекулами двухцепочечной РНК, полинуклеотидами), представляющие собой простую цепь аминокислот, и интерфероны II типа (ИФНу), активирующиеся различными индукторами, продуцируемые Т-лимфоцитами и натуральными киллерами и представляющие собой двойные цепи аминокислотных последо-

КОНЪЮНКТУРА И ИССЛЕДОВАНИЯ: ПРОБЛЕМЫ МЕДИЦИНЫ XXI ВЕКА

47

вательностей. Наиболее изучено семейство альфа-интерферонов. Все известные 13 генов, кодирующие субтипы ИФНа, кластрируются в одном регионе на широком плече 9 хромосомы. Для того чтобы запустился антивирусный каскад биохимических процессов, необходим сигнал от инфицированной клетки, и этим сигналом является образование двухцепочечной РНК в процессе вирусной репликации (рис.). ИФН I типа не проникают в клетки, а взаимодействуют со специфическим мембранным рецептором, этот контакт индуцирует внутриклеточный сигнал, передающий информацию от мембраны клетки на ее ДНК. ИФН активирует гены, некоторые из которых кодируют образование продуктов с прямым антивирусным действием — протеинкиназы (ПК) и 2',5' — олигоаденилатсинтетазы (ОАС). Медицинские препараты ИФН делятся на природные и рекомбинантные (табл. 1). В лечении хронического гепатита С (ХГС) применяются в основном генно-инженерные рекомбинантные альфа-интерфероны, т.к. их эффективность, профиль безопасности и побочные действия наиболее изучены и описаны во многих рандомизированных исследованиях.

К 1997 г. были разработаны и начали проходить клинические испытания ре-комбинантные пэгИФН — альфа-интер-фероны, молекулы которых фиксированы на матрице из полиэтиленгликоля. Данные препараты, помимо удобства введения (1 раз в неделю), показали еще и большую эффективность в лечении

Академик РАМН, профессор Н.Д.Ющук.

ХГС в комбинации с рибавирином и такой же профиль безопасности, как стандартные интерфероны. В настоящее время в России зарегистрировано два таких интерферона: ПегИнтрон (пэ-гИФН а2У) и Пегасис (пэгИФН а2а). Более чем 20 лет назад, в 1983 г., началось первое исследование возможностей терапии ХГС интерфероном альфа. Вирус гепатита С (ВГС) тогда не был еще идентифицирован, диагноз ставился методом исключения гепатита А и гепатита В и звучал как «вирусный гепатит ни А ни В». Постепенно были разработаны оптимальная схема терапии интерфероном — 3 млн. МЕ 3 раза в неделю в течение 24—48 недель. Идентификация ВГС и внедрение в клиническую практику определения рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВГС методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) позволили оценить эффективность терапии и показать, что

таблица 1| Медицинские препараты интерферона

Типы ИФН Препараты

Природные ИФН

ИФНа Лейкоцитарный ИФН человека, Эгиферон, Вэллферон, Лейкинферон

ИФНР Фибробластный ИФН человека, Ферон

ИФНg Иммунный ИФН человека — ИФНу

Рекомбинантные ИФН

ИФНа2А Реаферон, Роферон А, Виферон, Реальдирон

ИФНа2В Интрон А, Инрек

ИФНа2С Берофор

ИФНР Рекомбинантные р-фероны (бета-фероны)

ИФНу Рекомбинантные у-фероны (гамма-фероны)

Источник: Медицинская микробиология, под ред. В.И.Покровского и О.К.Поздеева, 1999 г.

РШШи и М 2004 сентябрь

оптимальной является терапия в течение года (48 недель). Однако противовирусный эффект лечения регистрировался только у 30% больных на фоне лечения и далее у 50% из числа ответивших на лечение развивалось обострение в течение 6 мес. наблюдения после отмены терапии. Таким образом, устойчивый вирусологический ответ регистрировался только у 15% пациентов. Начиная с 1995 г. стала применяться комбинированная терапия ИФН и нуклеозидным аналогом рибавирином, которая значительно повысила частоту устойчивого вирусологического ответа у больных ХГС (38—43% в среднем, 28—31% при генотипе ВГС 1 и 64— 69% при генотипах ВГС 2 и 3). Дальнейший прогресс в эффективности лечения был достигнут с началом применения пегилированных интер-феронов, которые показали преимущество в лечении как в виде моно-терпии, так и в комбинации с рибавирином перед стандартными ко-роткоживущими интер-феронами (эффективность 42—46% при генотипе ВГС1 и 76-80% при генотипах 2 и 3). Таким образом, через 20 лет от первых шагов в лечении интерфероном достигнуты значительные успехи в лечении ХГС, позволившие в среднем повысить эффективность терапии с 15 до 54—61%. Известно, что применение пэгинтерферона с рибавири-ном позволяет добиться эффекта у 34— 40% больных, не ответивших на стандартный ИФН с рибавирином. Однако значительное число больных по-прежнему не отвечают на современную терапию, в то время как альтернативы интерферону в лечения ХГС пока нет.

ВИРУС ГЕПАТИТА С И ФИБРОЗ ПЕЧЕНИ

Известно, что в основе повреждающего действия ВГС на печень лежит формирование фиброза печени. Вирус гепатита С, вызывая хроническое воспаление печени, в течение нескольких лет или

десятилетий может привести к конечной стадии фиброза печени (циррозу) и гепатоцеллюлярной карциноме. Скорость прогрессии фиброза печени при ХГС индивидуальна у каждого человека и зависит от множества факторов (возраст на момент заражения, ожирение, злоупотребление алкоголем, ко-инфек-ция ВИЧ и ГВ, пол и т.д.). В настоящее время не существует надежных методов, кроме биопсии печени, позволяющих оценить и предсказать скорость перехода фиброза печени из одной стадии в другую. В связи с этим, согласно рекомендациям консенсуса 2002 г., принятого в Париже, противовирусное лечение должно назначаться пациентам ХГС с наличием РНК ВГС в крови и с признаками гистологического поражения печени, выявленного при морфологическом исследовании пунктата. В случае выявления фиброза 2-й или 3-й стадии и 4-й стадии фиброза (цирроза) лечение показано вне зависимости от степени активности некротических и воспалительных процессов в печени. В консенсусе обсуждается вопрос о том, как далее осуществлять лечение больного с выраженным фиброзом 3—4-й стадии, если не получено ответа на современную противовирусную терапию: «После первичного курса лечения при отсутствии вирусологического ответа может быть назначена поддерживающая терапия ИФН для замедления прогрессии заболевания (во Франции это не является показанием для назначения лечения). Вопрос о проведении поддерживающего лечения может быть рассмотрен только у пациентов с наличием биохимических маркеров ответа (нормализация или значительное снижение уровня трансаминаз) на первичный курс терапии. Однако эффективность этой стратегии лечения еще нуждается в подтверждении, и пациенты, которым проводится такого рода терапия, должны, по возможности, участвовать в клинических испытаниях». Также обсуждается вопрос о повторном курсе терапии в целом: «В настоящее время данных для того, чтобы у пациентов с рецидивом заболевания после комбинированной терапии применять стандартный ИФН или пэгИФН, недостаточно».

Таким образом, оптимальная дальнейшая терапия у такой сложной категории пациентов, как «неответившие на лечение», к настоящему моменту не разработана.

МЕХАНИЗМ АНТИВИРУСНОГО ДЕЙСТВИЯ ИФНа ПРИ ХГСД

Точный механизм антивирусного эффекта лечебных препаратов ИФНа при хроническом гепатите С не совсем ясен.

Известно, что он усиливает и интенсифицирует транскрипцию генов, отвечающих за продукцию протеинов с антивирусной активностью (интерферо-ниндуцированные ПК и ОАС), которые, в свою очередь, регулируют продукцию и активность других цитокинов и хемо-кинов, таких как интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-а). Сигналы, запускающие антивирусное действие ИФНа, представляют собой каскад событий, следующих за контактом молекулы интерферона-а с рецептором на мембране клетки: активация сигнального трансдьюсера и активатора транскрипционного фактора (СТАТ протеины), перемещение СТАТ-протеинов в ядро клетки, где они запускают экспрессию множества генных продуктов, которые осуществляют антивирусное действие — блокирование синтеза вирусных белков (рис.). Прямой антифиб-ротический эффект интерферона в случае получения стойкого вирусологического ответа связан с элиминацией вируса из организма и блокированием всех запускающих воспаление и фиб-рогенез процессов.

Интерферониндуцированная протеин-киназа (ПК) — ключевой компонент, определяющий антивирусный эффект интерферона, но уязвимость этого фермента определяет в то же время и один из факторов резистентности ВГС к действию ИФН.

Для того чтобы существовала продуктивная хроническая инфекция, вирус должен установить блок интерферо-ниндуцированного каскада, влияющего на вирусную репликацию, и блокировать функцию ПК. Ограниченная эффективность интерферона в борьбе с вирусом гепатита С может быть объяс-

нена способностью ВГС подавлять функцию ПК. Оболочечный белок ВГС Е2 содержит последовательность, идентичную фосфориляционному сайту ПК. Е2 ингибирует киназную активность ПК и тем самым блокирует синтез антивирусных протеинов, запущенный интерфероном альфа.

МЕХАНИЗМ НЕПРЯМОГО АНТИФИБРОТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ИНТЕРФЕРОНА

Основу формирования фиброза печени составляет процесс фиброгенеза — избыточный синтез компонентов внеклеточного матрикса (ВКМ). Фиброге-нез активируется рядом повреждающих факторов: гепатотропными вирусами, алкоголем и т.д., активирующих звездчатые клетки печени, которые, в свою очередь, активируют цепь реакций по выработке цитокинов, стимулирующих фиброгенез — росттрансформирую-щий фактор-в (РТФв), ФНО, ИЛ-1 и т.д. Активированные звездчатые клетки начинают функционировать как фиброб-ласты и синтезировать в большом количестве компоненты ВКМ, основу которого составляет коллаген. Механизм непрямого действия ИФН на процесс фиброгенеза в печени во многом неясен. В экспериментальных моделях на культурах клеток и на животных показано, что ИФНа ингибирует продукцию коллагена и уменьшает уровень матричных РНК, как коллагена I типа, так и РТФр — основного цитокина, стимулирующего синтез как коллагена, так и других компонентов ВКМ. При исследовании сывороточного содержания РТФв у больных ХГС с различными стадиями фиброза показано, что содержание этого цитокина четко коррелирует со степенью выраженности фиброза печени.

РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ^^^ ИССЛЕДОВАНИЙ АНТИФИБРОТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ИНТЕРФЕРОНА

Влияние как монотерапии интерфероном, так и комбинированной терапии ИФН и рибавирином на улучшение гистологической картины в печени описано неоднократно. В основном в ис-

следованиях демонстрируется прямая связь стойкого вирусологического ответа на терапию с уменьшением индекса воспаления и индексом фиброза печени. Только в одном рандомизированном исследовании (Shiffman M.L., 1999) на относительно небольшой группе больных ХГС исследовано антифибро-тическое действие интерферона у лиц без вирусологического ответа на лечение. В изучаемую группу было включено 53 пациента, у которых после 24 недель терапии ИФН продолжала определяться в крови РНК ВГС, но отмечалось улучшение показателей гистологии печени. Затем 27 пациентам лечение было продолжено еще на 24 мес., а 26 пациентов продолжали наблюдаться при отсутствии лечения. Всем пациентам была выполнена пункционная биопсия печени до лечения, через 6 мес. лечения и через каждые 12 мес. после второй биопсии. В группе больных с отменой терапии через 6 мес. было отмечено повышение активности гепатита и возврат к исходному уровню активности на фоне повышения печеночных трансаминаз. Средний индекс фиброза повысился с 2,2 до 2,4, и у 30% больных ухудшилась гистология печени по сравнению с показателями, зарегистрированными через 6 мес. терапии. У больных, получавших терапию в течение 30 мес., несмотря на отсутствие вирусологического ответа, средний индекс фиброза уменьшился с 2,5 до 1,7, и у 80% было зарегистрировано улучшение показателей гистологии печени. Несмотря на большой объем проведенных клинических испытаний различных схем противовирусной терапии, в настоящее время нет четких представлений о том, можно ли рекомендовать какую-либо схему терапии для профилактики развития цирроза печени у лиц, резистентных к противовирусной терапии. Главный же вопрос для клиницистов в отношении этой категории больных стоит так: как вести (наблюдать и лечить) больных c различными стадиями фиброза, у которых современная комбинированная терапия оказалась неэффективной? В этой связи представляет большой интерес уникальное сравнительное исследование T.Poynard, J.McHutchison, M.Manns и

✓

C.Trepo (2002), в котором объединены результаты 4-х рандомизированных исследований по лечению 3010 больных, ранее не получавших терапию интерфероном. Включенным больным проводили биопсию печени до и после терапии. Были сопоставлены 10 схем терапии, включающие как моно-ИФНа2b терапию, так и комбинированную терапию ИФНа2b с рибавирином. Эффект лечения оценивали на основании процента больных, у которых уменьшился некроз и воспаление (шкала METAVIR) по крайней мере на 1 степень и индекс фиброза (METAVIR) на 1 стадию. Эффект терапии анализировался как у больных с элиминацией вируса после лечения, так и у пациентов с отсутствием вирусологического ответа на лечение. Оценивалась скорость прогресси-рования фиброза печени до лечения (отношение индекса фиброза при первой биопсии к расчетной длительности инфекции в годах), а также до и после лечения (отношение между разницей индексов фиброза METAVIR во втором и первом биоптатах печени и интервалом времени между двумя биопсиями в годах).

Характеристика схем применяемой терапии представлена в таблице 2. Данные о влиянии терапии на прогрес-сирование фиброза печени и активность болезни представлены в таблице 3-У пациентов с устойчивым вирусологическим ответом частота прогрессиро-вания фиброза (7%) была ниже, чем у больных с рецидивом инфекции (17%) или отсутствием ответа на лечение (21%) — р<0,001 для обоих сравнений. При сравнении больных с рецидивом и отсутствием ответа на лечение различия также были статистически значимыми.

Очень важным результатом данного исследования является установление того факта, что у пациентов, ответивших и не ответивших на лечение, скорость прогрессирования фиброза после терапии во всех случаях была ниже, чем исходная (р<0,001), но этот показатель достоверно отличался у больных, ответивших и не ответивших на лечение (р<0,001), и, конечно, скорость про-грессирования была выше у не ответивших на терапию.

✓

Во всех группах выявлена значимая связь между изменениями активности гепатита и индексом фиброза. По сравнению с другими схемами терапии, комбинация ПЭГ 0,5 и рибавирина 48 недель оказывала более выраженное влияние на фиброз и активность гепатита у больных, не ответивших на терапию (табл. 4).

У больных, получавших пэгИФН 0,5 и рибавирин в стандартной дозе в течение 48 недель, частота прогрессирова-ния фиброза была достоверно ниже, чем у больных, получавших 24 или 48-недельную терапию интерфероном (р=0,04 и р<0,0001 соответственно). Эта же схема продемонстрировала наибольшее воздействие на динамику уменьшения активности гепатита у больных без устойчивого ответа на лечение, и степень этого воздействия достоверно отличалась по сравнению с другими схемами лечения. Авторы подчеркивают, что, невзирая на то, что у больных, не ответивших на лечение, обратное развитие фиброза наблюдалось реже, а его прогрессирова-ние встречалось чаще, чем у лиц, ответивших на терапию, было бы неправильно делать вывод о том, что комбинированная терапия или монотерапия интерфероном бесполезна при отсутствии вирусологического ответа. Это подтверждается результатами данного исследования, показавшими, что интерферон замедляет естественное про-грессирование фиброза у больных, не ответивших на терапию (скорость про-грессирования фиброза после лечения ниже расчетной до лечения). В обсуждаемом исследовании авторами приводятся сравнительные данные мета-анализа рандомизированных исследований и исследований с «историческим контролем», демонстрирующие, что даже первая зарегистрированная схема терапии (ИФН 3 МЕ 3 раза в неделю 24 недели) оказывала влияние на естественное течение ХГС. При ретроспективном анализе 70 больных, не получавших лечение (когда ИФН еще не был зарегистрирован), при повторной биопсии печени было отмечено про-грессирование фиброза в большинстве случаев — 65%, в то время как в обсуждаемом исследовании 24-недельная мо-

таблица г| Характеристика схем лечения больных,

рандомизированных в 4-х исследованиях

Характеристика Всего пациентов Число парных биопсий

ИФН 24 недели* 231 176

ИФН 48 недель 806 540

ИФН + рибавирин 24 недели 509 383

ИФН + рибавирин 48 недель 1011 658

пэгИФН 0,5 48 недель 315 198

пэгИФН 1,0 48 недель 297 178

пэгИФН 1,5 48 недель 304 177

ПЭГ 0,5 + рибавирин 48 недель 514 361

ПЭГ 1,5 + рибавирин высокая доза 48 недель 511 339

ПЭГ 1,5-рибавирин низкая доза 48 недель

* Группа больных, получавших данную схему лечения, была принята за контрольную.

нотерапия ИФН сопровождалась про-грессированием фиброза лишь у 24% больных. Исследователи подчеркивают, что, учитывая клиническое значение ИФН-терапии в предупреждении нарастания фиброза и осложнений цирроза даже на фоне сохраняющейся виремии, прежде чем завершить лечение, необходимо тщательно оценить его анти-фибротический и гистологический эффекты, особенно у больных со значительным фиброзом. Понятны возражения авторов против слишком быстрого прекращения ИФН-терапии у больных без устойчивого ответа на нее. Ретроспективный анализ результатов 4-х рандомизированных исследований позволил авторам рекомендовать две схемы поддерживающей терапии: монотерапию ПЭГ 1,0, которая была самой простой и хорошо переносимой схемой, и комбинацию ПЭГ 0,5 и рибави-рина, которая оказывала наибольшее влияние на некротические, воспалительные и фибротические изменения в печени у пациентов, не ответивших на лечение. Однако эти схемы требуют дальнейшего изучения в проспективных исследованиях. Существенным недостатком обсуждаемого выше исследования является невозможность оценить длительность благотворного влияния ИФН-терапии на гистологию печени, т.к. биопсии выполнялись только до начала терапии и после окончания лечения, поэтому остается неясным, как долго сохраняется антифибротическое действие ИФН-те-рапии у не ответивших на лечение. Безусловно, значительным сдерживающим фактором оценки длительности антифибротического действия противовирусной терапии является необходимость выполнения нескольких биопсий печени пациенту в течение какого-то количества лет. В последние 10 лет активно изучается возможность не-инвазивного мониторинга фиброза печени с помощью тест-систем, в основу которых положены антитела к компонентам внеклеточного матрикса (гиа-луроновая кислота, коллаген IV типа, N терминальный пептид коллагена III типа (P-Ш-P), матричные металлопротеи-назы, ингибиторы матричных металло-протеиназ), или факторам, активирую-

щим фиброгенез (ространсформирую-щий фактор в). Продемонстрирована высокая диагностическая значимость данных маркеров как в диагностике фиброза печени (корреляция степени повышения активности указанных маркеров со степенью фиброза), так и в оценке атифибротического эффекта противовирусного лечения. В этой связи очень актуальна работа, выполненная японскими авторами (Abe S., 2003), в которой оценивается антифиброти-ческий эффект высоких доз интерферона a2b (10 МЕ ежедневно в течение 14 дней, затем 3 раза в неделю в течение 24 недель) у 80 больных ХГС за 5-летний период наблюдения после отмены терапии. Параллельно с биопсией печени до и после лечения у больных исследовали содержание в крови P-III-P и коллагена IV типа. Биопсию выполняли до лечения, через 6 мес. после начала терапии, через год после окончания терапии и через 5 лет и более после отмены терапии. В исследовании продемонстрирована четкая корреляция между степенью повышения сывороточных маркеров фиброза и индексом фиброза и стойкое уменьшение выраженности фиброза печени в течение 5 лет у больных как с устойчивым ответом, так и с частичным ответом (биохимическим) и у категории больных, не ответивших на лечение ИФН. Авторы предлагают пересмотреть показания к монотерапии интерфероном и рекомендуют применять ИФН-терапию у больных ХГС независимо от вирусоло-

гического ответа для предотвращения прогрессии ХГС в цирроз печени, однако воздержались от рекомендаций определенных схем длительности и дозирования ИФН. Безусловно, необходимо дальнейшее изучение оптимального режима ИФН-терапии у лиц, не ответивших на различные схемы терапии, и значительно обнадеживает возможность неинвазивного мониторинга ан-тифибротического эффекта интерферона без применения многократных биопсий печени у пациента. Это особенно важно для той категории больных, у которой, несмотря на проводимую терапию, идет прогрессия фиброза. Конечно, такой мониторинг оправдан с экономической точки зрения, т.к. исследование маркеров фиброза в динамике позволит понять, когда терапию следует прервать и когда возобновить, и тем самым избежать необоснованных экономических затрат и осложнений ИФН-терапии. Результаты, сходные с полученными S.Abe, были опубликованы ранее S.Guer-ret в 1999 г. в работе, посвященной изучению эволюции фиброза печени у 24 больных ХГС, не ответивших на лечение интерфероном или давших обострение в течение 6 мес. после отмены лечения. Больным трижды выполняли биопсию печени: до лечения, через 1 год и через 5 лет от первой биопсии. Курс терапии составлял 6 мес. у 13 пациентов и 12 мес. у 11 пациентов (применение ИФНa2b 3 раза в неделю). В гистологии печени оценивался не толь-

КОНЪЮНКТУРА И ИССЛЕДОВАНИЯ: ПРОБЛЕМЫ МЕДИЦИНЫ XXI ВЕКА

51

Р£МШи и М 2004 сентябрь

таблица з| Влияние противовирусной терапии на показатели гистологии печени

Группы Число больных Влияние терапии на прогрессирование фиброза Влияние терапии на активность болезни

улучшение стабилизация ухудшение улучшение стабилизация ухудшение

Все больные 3010 590 (20%) 1955 (65%) 465 (15%) 1660 (55%) 924 (31%) 426 (14%)

Устойчивый ответ 1094 277 (25%) 740 (68%) 77 (7%) 944 (86%) 131 (12%) 19 (2%)

Рецидив 464 74 (16%) 311 (67%) 79 (17%) 200 (43%) 168 (36%) 96 (21%)

Отсутствие ответа 1452 239 (17%) 904 (62%) 309 (21%) 516 (36%) 625 (43%) 311 (21%)

таблица 4

Влияние комбинации пэгинтерферона и рибавирина на прогрессирование фиброза (между двумя биопсиями) у больных без устойчивого вирусологического ответа или с рецидивом

Группы Число больных Улучшение Без изменений Ухудшение

ПЭГ 1,5 + рибавирин 140 25 (18%) 77 (55%) 38 (27%)

высокая доза 48 нед. 43 8 (19%) 27 (62%) 8 (19%)

низкая доза 48 нед. 97 17 (17%) 50 (52%) 30 (31%)

ПЭГ 0,5 + рибавирин 48 нед. 167 35 (21%) 107 (64%) 25 (15%)

ИФН + рибавирин 48 нед. 324 54 (17%) 207 (64%) 63 (19%)

ИФН + рибавирин 24 нед. 252 42 (16%) 163 (65%) 47 (19%)

пэгИФН 1,5 48 нед. 125 18 (14%) 80 (64%) 27 (22%)

пэгИФН 1,0 48 нед. 130 22 (17%) 79 (61%) 29 (22%)

пэгИФН 0,5 48 нед. 157 27 (17%) 98 (62%) 32 (20%)

ИФН 48 нед. 454 69 (15%) 298 (66%) 87 (19%)

ИФН 24 нед. 167 21 (12%) 106 (64%) 40 (24%)

ко индекс фиброза, но и концентрация коллагена морфометрическим методом. В результате авторами было показано, что у 67% пациентов изучаемой группы через 5 лет после отмены терапии наблюдалась регрессия фиброза по показателям индекса фиброза, а содержание коллагена в биоптате достоверно уменьшилось у всех пациентов. Однако более выраженным эффект оказался в группе пациентов, получивших терапию ИФН в течение 12 мес. Примечательно, что авторами подчеркивается отсутствие зависимости анти-фибротического эффекта ИФН от начальной стадии фиброза до лечения. Поскольку в настоящее время нет результатов рандомизированных исследований по антифибротическому эффекту ИФН-терапии у повторно леченных больных, ранее не ответивших на первый курс противовирусной терапии, нет и официально рекомендуемых схем терапии этой категории больных. Главные вопросы, которые предстоит решить в таких исследованиях, — это схема выбора (монотерапия или комбинированная терапия) и длительность курсового поддерживающего лечения. Предварительные результаты всех проведенных ранее исследований говорят о том, что, очевидно, наиболее эффективной будет поддерживающая терапия пегилиро-ванными интерферонами или в виде монотерапии, или в комбинации с ри-бавирином. Однако нельзя сбрасывать

/

со счетов и терапию короткоживущи-ми интерферонами, т.к. они существенно дешевле, а профиль безопасности у них не уступает пегилированным интерферонам. В связи с назревшей необходимостью стандартизировать «поддерживающую» терапию больных, не ответивших на первый курс комбинированной противовирусной терапии, в последние годы активно изучается возможность «поддерживающей» терапии интерфероном в низких дозах у больных, не ответивших на лечение, с целью профилактики прогрес-сирования заболевания в цирроз печени. В настоящее время проводятся два крупных рандомизированных исследования III фазы, в которых изучается эффективность длительной (4 года) поддерживающей терапии пэгин-терфероном. В исследовании HALT-C (Hepatitis C Antiviral Long Term Treatment Against Cirrhosis), спонсором которого является Национальный институт здоровья США, изучается пэ-гинтерферон альфа-2а, а в исследовании EPIC-3-пэгинтерферон альфа-2^ Целью обоих исследований является определение переносимости и эффективности длительного применения пэгинтерферона по отдельности или в комбинации с рибавирином у больных с отсутствием вирусологического ответа на предыдущий курс терапии. В исследование HALT-C, начатое в июне 2000 г., планируется включить 1350 ВГС РНК-позитивных взрослых боль-

ных ХГС с выраженным фиброзом или циррозом печени, не ответивших на терапию интерфероном, интерфероном в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном. Больные ХГС будут получать пэгинтерферон альфа 2а 180 мкг и рибавирин 1000— 1200 мг в сутки в течение 6 мес.; если будет получен ответ, лечение будет продолжено еще в течение 6 мес. Пациенты, у которых не удастся получить ответ через 6 мес. терапии, будут рандомизированы, и первая группа начнет поддерживающую терапию пэ-гинтерфероном альфа-2а в течение 3,5 лет, а вторая группа останется без лечения. Важной задачей, которую предстоит решить в этом исследовании, является оценка эффективности «поддерживающей» терапии в профилактике развития цирроза, гепатоцеллюляр-ной карциномы и необходимости трансплантации печени. Предварительные результаты этого исследования показали, что на повторное лечение пэгинтерфероном и рибавирином часть больных отвечает с развитием вирусологического ответа. Во второй части HALT-C будет изучено влияние поддерживающей терапии пэгинтер-фероном альфа-2а на течение болезни печени у больных, у которых не удается добиться элиминации HCV РНК.

Список использованной литературы Вы можете запросить в редакции.

«Наятокс» - мазь на основе яда кобры

Mti'fb "ElanruKC» - ЩкШКЕШН fui рйСйН&Юы рынке Л£Н(№тв£Ш№£ средства, гшиын денстяушцны айщрггввм (алирипи яшинвя яд коири. Препарат ибшидег нбсгнй-рВДщНжЬйщеы il оЕкиии.чииаюшнн

(ПКПСШЩИ)!) ДСЙиГВИСМ. Mll'Jb 4Лш{ЛС» ПртНЕШЕГГ наружно прн артритах ртзпнишй этножэппц вшршик, мналпш, радикулиту nui пасс и других шфолсваннга острно-дрнгатсльнвгг) nmtpaTR, сопроводдяющкхи бшипн синдромом .

CngBIi яд HCKjpi.i обнгааинпй, сулои 12 МЁД, мсгилсалкцинат 4 г. гсэмфпрэ 3 масло здшншяос 2 г. БсоонргатмькЧ! WMWTHмаслин Ml i', век:к пчелиный ]() г.

riUUCI|UIJidHûïlihi^

(in chTv

Энсмио швн I.Iii дрстрнбио гор ЗАО «ДОМ [ [НЛ] ITÀ-Œ РЙ HtV i ал. 101-2S-84-Ü3

lliii ailmílti: мриийрогги irpriiupti г у .1кК"п<1кЧ|1гki|iok: -hCIIA-Min\."piiLÍ«iiiruiH'. IIIS -чГ v-. «Миртчпо, «Кигримю, «Xuil M», «ирФфн [Mtn^, iiAfM I [лшн-.^Цйлгофй^и, «I '¿.ифчнн^, п.ФК Пульс», «АС-ЕЮМЬь

Т1рпн IIIKIti Hl1" I риьПРЧ А'армчц'нт'игсжиы Ь~м1|вр||им .Vit* NLI'V-f 1ФЛ P (t|.n