CC BY
7Интерферон а (ИФН-а) в сравнении с ИФН-а + октреотид в лечении больных высокодифференцированными нейроэндокринными опухолями различных локализаций
Г.С.ЕмельяноваН1, А.Е.Кузьминов2, Н.Ф.Орел23, А.А.Маркович2, А.А.Кузнецова2, В.А.Горбунова2
1ФГБОУ ВО «Московский медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова» Минздрава России. 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1;
2ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина» Минздрава России. 115478, Россия, Москва, Каширское ш., д. 23;
3ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России.
125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1
н(оода!1па@таУ.ги
До настоящего времени нет достаточных данных, имеет ли преимущество комбинация аналогов соматостатина (АС) с интерфероном а (ИФН-а) по сравнению с монотерапией АС в лечении больных высокодифференцированными нейроэндокринными опухолями (НЭО). В нашем исследовании мы сравниваем токсичность и эффективность монотерапии АС и в сочетании с ИФН-а у больных высокодифференцированными НЭО различных локализаций. Выявлена тенденция к увеличению медианы времени до прогрессирования у больных с НЭО легких по сравнению с больными с НЭО желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. Токсичность значимо не различалась. Ключевые слова: нейроэндокринные опухоли, интерферон а.
Для цитирования: Емельянова Г.С., Кузьминов А.Е., Орел Н.Ф. и др. Интерферон а (ИФН-а) в сравнении с ИФН-а + октреотид в лечении больных высокодифференцированными нейроэндокринными опухолями различных локализаций. Современная Онкология. 2017; 19 (2): 61-65.
Original article
Interferon a (IFN-a) vs. the combination IFN-a and octreotide LAR in the treatment of patients with well differentiated neuroendocrine tumors (NET) of various localizations
G.S.Yemelyanova^1, A.E.Kuzminov2, N.F.Orel2'3, A.A.Markovich2, A.A.Kuznetsova2, V.A.Gorbunova2
1A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation. 127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1;
2N.N.Blokhin Russian Cancer Reseach Center of the Ministry of Health of the Russian Federation. 115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23;
3Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation. 125993, Russian
Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1
Hdocgalina@mail.ru
Abstract
It is still unknown whether the combination of IFN-a with octreotide has benefit compared with IFN-a alone. We compared efficacy and toxicyty of IFN-a and IFN-a plus octreotide in first line of therapy of patients with NETs. There was trend to longer TTP in lung NETs pts comparing with GEP NETs pts treated with IFN-a. IFN-a may be a therapy of choice in pts with well differentiated lung NETs as first line treatment. IFN-a have a similar toxicity profile comparing with IFN-a combined with octreotide. Key words: neuroendocrine tumors, interferon a.
For citation: Yemelyanova G.S., Kuzminov A.E., Orel N.F. et al. Interferon a (IFN-a) vs. the combination IFN-a and octreotide LAR in the treatment of patients with well differentiated neuroendocrine tumors (NET) of various localizations. Journal of Modern Oncology. 2017; 19 (2): 61-65.
Интерфероны (ИФН) представляют большой класс агентов с противовирусной и противоопухолевой активностью [1]. Противоопухолевый эффект ИФН связан с их способностью замедлять или подавлять количественный рост клеток и активировать противоопухолевые механизмы иммунной системы. Это свойство ИФН было обнаружено давно и широко используется в терапевтических целях. Повод для проведения иммунной терапии
связан со способностью ИФН-а стимулировать естественные клетки-киллеры (КК-клетки), а также с прямым анти-ангиогенным эффектом. Исследования показали, что ИФН способны стимулировать функцию КК-клеток, вызывать интратуморальный фиброз, ингибировать синтез белков и гормонов, блокировать клеточное деление в 01- и 5-фазах клеточного цикла, влиять на ангиогенез за счет ингибиро-вания эндотелиального фактора роста (УЕОР).
КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ / CLINICAL ONCOLOGY
Таблица 1. Эффективность ИФН-a при НЭО различных локализаций (обзор)
Интерфероны Число больных Частичный эффект Стабилизация Авторы
ИФН-a 14 - 9 C.Doberaner, 1991
ИФН-a 20 - 15 J.Tienss, 1992
ИФН-a 15 3 10 L.Dirix, 1996
Г-ИФН-a 20 4 13 C.Moertel, 1989
Г-ИФН-a 12 2 9 E.Janson, 1992
г-ИФН^2в 17 - 16 K.Oberg, 1989
г-ИФН^2в 14 - 10 D.Smith, 1987
г-ИФН^2в 26 4 17 C.Schober, 1992
г-ИФН^2в 25 - 16 M.Jacobsen, 1995
И-ИФН^-ИФН^ 111 16 74 K.Oberg, 1991
Всего 274 11% 70%
Рис. 1. Типичный и атипичный карциноид легкого: контроль симптомов и роста опухоли.
Карциноид легкого
Контроль гормонально-связанных симптомов (см. рис. 2)
Типичный карциноид: остаточная опухоль или медленное прогрессирование
Атипичный карциноид или активное прогрессирование
Операция (если возможно) Наблюдение АС
Локорегиональная терапия
АС ИФН Эверолимус Полихимиотерапия PRRT
Примечание. PRRT - Peptide Radiolabeled Receptor Radiotherapy [Neuroendocrinology, 2015].
Рис. 2. Типичный и атипичный карциноид легкого: контроль симптомов.
Гормонально-связанные симптомы
Синдром Иценко-Кушинга
Контроль секреции кортизола (металирон) Билатеральная адреналэктомия
Противоопухолевые эффекты ИФН могут быть как прямыми (блокировка клеточного деления опухолевой клетки в О1 /8 фазе, ингибирование синтеза белков и гормонов, снижение ангиогенеза за счет ингибирования ангиогенных факторов р-БОБ и УЕОБ), так и непрямыми (стимуляция иммунной системы, особенно Т- и Ж-клеток) [2-4].
ИФН-а используется для лечения больных с карциноид-ным синдромом более 30 лет.
К.ОЬе^ в 1982 г. впервые начал исследование эффективности ИФН-а при лечении нейроэндокринных опухолей (НЭО) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и получил объективный положительный результат у 15% пациентов [5].
Анализ сводных данных лечения 274 больных ИФН-а показал, что симптоматический эффект наблюдался в 40-60% случаев, биохимический - 30-60%, стабилизация опухоли (более 36 мес) достигнута приблизительно у 70% больных, редукция - примерно у 11%. Доза ИФН-а колебалась от 3 до 9 млн МЕ 3 раза в неделю, в среднем - 5 млн МЕ в неделю. Корреляции между дозой и объективным эффектом не отмечено, использование высоких доз не привело к улучшению результатов, вызывая гораздо более серьезные побочные эффекты, требующие снижение дозы или даже отмены препарата. По данным К.ОЬещ комбинация ИФН-а с химиотерапией не улучшила результатов лечения [6, 7].
Имеются немногочисленные исследования 1980-90-х годов по изучению эффективности ИФН-a при диссеминиро-ванных НЭО различных локализаций (табл. 1).
R.Arnold и соавт. в 2005 г. изучали эффективность октрео-тида с ИФН-a по сравнению с монотерапией октреотидом у больных с прогрессирующими метастатическими НЭО поджелудочной железы (ПЖ) и тонкой кишки. Были рандоми-зированы 109 пациентов. Эффективность лечения и время до прогрессирования (ВДП) не различались в обеих группах. Тенденция к более длительной выживаемости была показана для пациентов с медленным ростом опухоли до рандомизации. Пациенты, ответившие на терапию, жили дольше, чем не ответившие на лечение [8].
Другое многоцентровое проспективное исследование по сравнению монотерапии октреотидом LAR или в комбинации с ИФН-a среди 68 больных дало более обнадеживающие результаты. Показана тенденция к улучшению общей выживаемости у пациентов в группе комбинированного лечения. Так, 5-летняя выживаемость у больных, получавших только октреотид, составила 36,6%, а у получавших октреотид в сочетании с ИФН-a - 56,8% (р=0,132). Кроме того, у пациентов, получавших ИФН-a, был значительно меньший риск развития опухоли в течение периода наблюдения (р=0,008) [9].
В настоящее время продолжается изучение антипролифе-ративного действия ИФН-a на НЭО; в основном в исследования включены больные с НЭО ЖКТ.
ИФН-a был изучен в сравнении с бевацизумабом в большом рандомизированном исследовании (n=400) у больных с НЭО ЖКТ, которые одновременно получали октреотид LAR (исследование проводилось Southwest Oncology Group, SWOG). Медианы ВДП у ИФН-a и бевацизумаба не отличались [10]. Это исследование подтверждает антипролифера-тивную активность ИФН-a при распространенных НЭО G1 /G2 с прогрессированием заболевания или другими плохими прогностическими признаками.
Нет отдельных исследований по изучению ИФН-a только при НЭО легких. Вероятно, это связано с относительной редкостью данного заболевания.
В настоящее время ИФН-a относится к препаратам 2-й линии в лечении функционально активных НЭО ЖКТ, ПЖ и легких. Подтверждена эффективность ИФН-a в лечении карциноидного синдрома, что позволяет его использовать в первую очередь во 2-й линии терапии или в качестве дополнительного препарата при лечении анкилозирующе-го спондилита в случае недостаточного контроля карцино-идного синдрома при НЭО ЖКТ и ПЖ. Кроме того, ИФН-a могут использоваться в качестве терапии 1-й линии при отсутствии экспрессии рецепторов соматостатина (European Neuroendocrine Tumor Society - ENETS, 2016).
Также ИФН-a рекомендован для подавления роста опухоли в терапии НЭО легких (рис. 1, 2)
Наши данные
Цель: сравнить эффективность, токсичность и ВДП ИФН-a по сравнению с ИФН-a + октреотид LAR у больных с НЭО различных локализаций в 1-й линии терапии.
62
JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY 2017 I VOL. 19 I NO. 2
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ 2017 I ТОМ 19 I №2
Таблица 2. Характеристика больных
Параметры ИФН (п=19) ИФН+АС (п=31)
Возраст, лет 55 (19-80)
Пол
абс. %
Женщины 34 68
Мужчины 16 32
Локализация первичного очага
абс. % абс. %
Легкие 11 58 6 19
ЖКТ+ПЖ 8 42 25 81
Степень дифференцировки
G1 8 42 11 35
G2 11 58 20 65
Таблица 3. Эффективность терапии в зависимости от наличия АС
Частичный эффект, % Стабилизация, % Прогрессирование, % Медиана ВДП, мес
ИФН (п=19) 10 85 5 35
р=0,11
ИФН + октреотид (п=31) 6 84 10 24
Рис. 3. Медиана ВДП в группах ИФН и ИФН+АС.
Рис. 4. Распределение больных в группах по локализации первичного очага.
Пациенты и методы
Исследовались 50 больных с морфологически подтвержденным диагнозом распространенных высокодифферен-цированных НЭО (G1 /G2) различных локализаций. По полу распределение было в пользу женщин: 34 (68%) пациентов против 16 (32%) пациентов, медиана возраста 55 лет (от 19 до 80). По локализации первичного очага больные распределились неравномерно - в группе ИФН-a (n=19): карци-ноиды легких - 11 (58%), гастроэнтеропанкреатические (ГЭП) НЭО - 8 (42%); в группе ИФН-a + октреотид LAR (n=31): карциноиды легких - 6 (19%), ГЭП НЭО - 25 (81%). По степени дифференцировки опухоли распределение было более равномерным - в группе ИФН-a (n=19): G1 - 8 (42%), G2 - 11 (58%); в группе ИФН-a + октреотид LAR (n=31): G1 - 11 (35%), G2 - 20 (65%); табл. 2.
Учитывая данные зарубежных исследований о том, что повышение дозы ИФН-a не влияет на эффективность лечения и сопряжено с развитием нежелательных побочных явлений, мы всем пациентам назначали ИФН-a в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю подкожно. Использование этой дозы не привело к развитию токсичности 3-4-й степени, ни одному больному отмены препарата не потребовалось. Аналоги соматостатина (АС) назначались в дозе 20 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней больным с клиническими проявлениями карциноидного синдрома.
Первичная опухоль (ИФН)
Первичная опухоль (ИФН + октреотид LAR)
С Легкие • Печень
Результаты
Эффективность в группе ИФН-a: частичный ответ (Partial Response - PR) - 2 (10%); стабилизация заболевания (Stable Disease - SD) - 16 (85%), прогрессирование заболевания (Progressive Disease - PD) - 1 (5%).
Эффективность в группе ИФН-a + АС: PR - 2 (6%); SD -26 (84%); PD - 3 (10%).
Медиана ВДП - 35 и 24 мес (p=0,11) соответственно (табл. 3; рис. 3).
Притом что эффективность в группе существенно не различалась, разница в медиане ВДП была ощутимой: 35 мес против 24 мес. С учетом того, что в группе с ИФН легкие как первичный очаг составляли в процентном соотношении более 1 /2 случаев (58%), а в группе ИФН+АС - лишь 19% (рис. 4). Учитывая неравномерность этих групп по локализации первичного очага, мы сравнили медианы ВДП в зависимости от локализации первичного очага - в легких и ЖКТ - и установили, что больные с НЭО легких (n=17) при лечении ИФН имели медиану ВДП 35 мес, тогда как пациенты с локализацией первичного очага в ЖКТ (n=33) - 23 мес (рис. 5).
Однако статистически значимая достоверность достигнута не была (p=0,2), что, возможно, связано с неравномерным распределением больных в группах. Ввиду создающегося впечатления о большей эффективности ИФН при локализации первичного очага в легких целесообразно продолжить изучение применения ИФН при НЭО легких, увеличив численность групп.
Токсичность значимо не различалась. Не было ни одного случая токсичности 3-4-й степени, потребовавшего отмены препарата (табл. 4).
КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ I CLINICAL ONCOLOGY
Таблица 4. Токсичность в группе ИФН и ИФН+АС
Степень токсичности по Common Toxicity Criteria - CTC ИФН, % ИФН+АС, %
Диарея 1-2-й степени o г
Тромбоцитопения 1-2-й степени i г
Тошнота 6 7
Слабость 1-2-й степени 3 5
Гриппоподобный синдром 4 5
Рис. S. Медиана ВДП в зависимости от первичного очага.
Выводы
При применении ИФН-а медиана ВДП была выше у больных карциноидами легких в сравнении с больными ГЭП НЭО. ИФН-а являются терапией выбора в 1-й линии лечения больных карциноидами легких. Переносимость ИФН-а в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю является приемлемой и не вызывает токсичности 3-4-й степени. Целесообразно продолжить изучение применения ИФН-а при НЭО легких, увеличив численность групп.
Справка
В 2004 г. Всемирная организация здравоохранения на основании сочетания морфологических признаков классифицировала НЭО легких в 4 различные группы - начиная от вы-сокодифференцированного типичного карциноида к низко-дифференцированным нейроэндокринным крупноклеточному раку и мелкоклеточному раку. Между этими видами рака в данной классификации опухоль умеренной дифферен-цировки - атипичный карциноид [11].
В последнее время, по сообщениям разных авторов, заболеваемость НЭО легких возросла до 1,57 случая на 1 млн человек в год [12, 13].
Вероятно, это связано с улучшением морфологической диагностики, а также распространением программ скрининга рака легких во всем мире. Растущая распространенность составляла около 6% в год, независимо от демогра-
фических факторов, таких как возраст, пол, раса и распределения стадий. Мелкоклеточный рак легких является наиболее частой разновидностью НЭО легких, что составляет около 15% всех онкологических заболеваний легких [14], в то время как на крупноклеточный рак приходится около 3% всех первичных хирургически удаленных опухолей легких [15].
Карциноидные опухоли составляют примерно 1-2% опухолей легких, что в целом составляет от 0,1 до 0,2% всех случаев рака легких, и приблизительно 6 тыс. новых случаев в год регистрируется в США [6]; представляют собой от 20 до 25% всех НЭО в человеческом организме [16].
Курение тесно связано с мелкоклеточным и крупноклеточным раком легких. Последние данные подтверждают его роль также в развитии атипичного карциноида легких [17, 18].
Интерес к этой теме неуклонно растет. В 2012 г. Европейское общество торакальных хирургов (European Society of Thoracic Surgeons - ESTS) создало рабочую группу по изучению НЭО, собирая экспертов по всему миру с целью накопления знаний о таких редких новообразованиях и распространению информации в научном сообществе. После разработки базы данных начался сбор ретроспективных сведений, и до июня 2014 г. в нее был включен 2051 пациент европейских и североамериканских учреждений. Несколько научных публикаций по этой теме сделано в ходе ежегодных совещаний ESTS 2013 и 2014 гг.
Из-за редкости этих опухолей, а также отсутствия перспективных рандомизированных клинических исследований подходы к лечению базируются на опыте отдельных центров. Безусловно, лечение этих больных должно основываться на междисциплинарном подходе.
Учитывая рост заболеваемости НЭО в целом и НЭО легких в частности, трудности регистрации пациентов, в настоящее время необходимы рандомизированные клинические испытания для этой группы больных.
Прогноз в основном зависит от степени дифференциров-ки опухоли и ее распространенности. Основным методом лечения является хирургический, когда это возможно, даже в случае поздних стадий заболевания; другие терапевтические возможности в основном призваны контролировать симптомы, так как результаты системной химиотерапии по-прежнему ограничены. Новые противоопухолевые биологические препараты кажутся обнадеживающими, но их реальная эффективность должна быть доказана в ходе клинических исследований.
Литература/References
1. Hofland LJ, de Herder WW, Lamberts SWJ. Mechanism of action of somatostatin and interferon in gastroenteropancreatic tumours. In The expanding role of octreotide I: advances in oncology. SWJ Lamberts & Dogliotti (eds) 2002;p. 89-102.
2. Funa K Am GV, Ronnblom L, ObergK. Evaluation of the natural killer cell-interferon system in patients with mid-gut carcinoid tumours treated with leucocyte interferon. Clin Exp Immunol 1983;53 (3): 716-24.
3. Aparicio-Pagés MN, Verspaget HW, Pena AS et al. Natural killer cell activity in patients with neuroendocrine tumours of the gastrointestinal tract; relation with circulating gastrointestinal hormones. Neuropeptides 1991; 20 (1): 1-7.
4. Rosewicz S, Detjen K, Scholz A, von Marschall Z. Interferon-alpha: regulatory effects on cell cycle and angiogenesis. Neuroendocrinology; 2004: 80 (1): 85-93.
64 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY 2OI 7 I VOL. i B I NO. г
5. ObergK. Chemotherapy and biotherapy in the treatment of neuroendocrine tumours.Ann Oncol 2001; 12 (S1): 111-4.
6. Eriksson B, Oberg K. Interferon therapy of malignant endocrine pancreatic tumors. Endocrine Tumors of the Pancreas: Recent Advanced in Research and Management, 1995; p. 451-60.
7. Oberg K. Interferon in the management of neuroendocrine GEP_tu-mors. Digest 2000; 62 (Suppl. 1): 92-78. Arnold R, Rinke A, Klose KJ et al. Octreotide versus octreotide plus
interferon-alpha in endocrine gastroenteropancreatic tumors: a randomized trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3 (8): 761-71.
9. Kolby L, Persson G, Franzen S, Ahren B. Randomized clinical trial of the effect of interferon alpha on survival in patients with disseminated midgut carcinoid tumours. BrJ Surg 2003;90:687-93.
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ 2OI7 I ТОМ iB I №й
10. Yao J, Guthrie K, Moran C et al. SWOG S0518: Phase III prospective randomized comparison of depot octreotide plus interferon alpha 2b versus depot octreotide plus bevacizumab (NSC #704865) in advanced, poor prognosis carcinoid patients (NCT00569127). J Clin Oncol 2015; 33 (Suppl.; abstr4004).
11. Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK et al (eds.). Pathology & Genetics tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon: IARC Press, 2004.
12. Modlin IM, Lye KD, KiddM. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer2003;97:934-59.
13. Yao JC, Hassan M, Phan A et al. One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol 2008; 26: 3063-72.
14- Surveillance, Epidemiology, and End Results Program: Lung Cancer histologically confirmed SEER 18 registries research data plus Hurricane Katrina impacted Louisiana cases 1973-2010, November 201215- Sakurai H, Asamura H- Large-cell neuroendocrine carcinoma of the
lung: surgical management- Thorac Surg Clin 2014; 24:305-1116- ObergK, Hellman P, Kwekkeboom D et al- Neuroendocrine bronchial and thymic tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up- Ann Oncol 2010; 21 (Suppl- 5): v220-2-17- Fink G, Krelbaum T, Yellin A et al- Pulmonary carcinoid: presentation, diagnosis, and outcome in 142 cases in Israel and review of640 cases from the literature- Chest 2001; 119:1647-5118- Filosso PL, Oliaro A, Ruffini E et al- Outcome and prognostic factors in bronchial carcinoids: a single-center experience- J Thorac Oncol 2013; 8: 1282-8-
Сведения об авторах
Емельянова Галина Сергеевна - ассистент каф. онкологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова». E-mail: docgalina@mail.ru
Кузьминов Александр Евгеньевич - канд. мед. наук, науч. сотр. хирургического отд-ния №13 (клинических биотехнологий) ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Орел Надежда Федоровна - д-р мед. наук, проф. каф. онкологии ФГБОУ ДПО РМАНПО, проф., вед. науч. сотр. отд-ния химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Маркович Алла Анатольевна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. научно-консультативного отд-ния ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Кузнецова Анна Алексеевна - аспирант отд-ния химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина»
Горбунова Вера Андреевна - д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. отд-ния химиотерапии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина»
