CC BY
18Ланреотид в лечении больных c диссеминированными высокодифференцированными нейроэндокринными опухолями: опыт применения при неудовлетворительной переносимости октреотида
Г.С.Емельянова1, А.Е.Кузьминов2, Н.Ф.Орел23, А.С.Одинцова2, А.А.Маркович2, А.А.Кузнецова2, В.А.Горбунова2
1ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России. 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1;
2ФГБУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина Минздрава России. 115478, Россия, Москва, Каширское ш., д. 23;
3ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России. 123995, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1
Аналоги соматостатина играют ключевую роль в лечении диссеминированных высокодифференцированных нейроэндокрин-ных опухолей (НЭО), как функционирующих, так и нефункционирующих. Воздействуя на рецепторы соматостатина, они ин-гибируют гормональную активность НЭО и оказывают прямой антипролиферативный эффект, увеличивая медиану времени до прогрессирования. Примерно у 10% больных имеются выраженные побочные эффекты при применении октреотида. Ок-треотид и ланреотид различаются по структуре и аналогами не являются. Так, при непереносимости одного препарата он может быть заменен на другой.
Ключевые слова: нейроэндокринные опухоли, октреотид, ланреотид. иСосда!1па@та1!.ги
Для цитирования: Емельянова Г.С., Кузьминов А.Е., Орел Н.Ф. Ланреотид в лечении больных с диссеминированными высокодифференцированными нейроэндокринными опухолями: опыт применения при неудовлетворительной переносимости октреотида. Современная Онкология. 2016; 18 (1): 80-83.
Lanreotide for the treatment of patients with disseminated high-grade neuroendocrine tumors: the experience of application in case of unsatisfactory tolerability of octreotide
G.S.EmelyanovaH1, A.E.Kuzminov2, N.F.Orel23, A.S.Odintsova2, A.A.Markovich2, A.A.Kuznetsova2, V.A.Gorbunova2
1A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1;
2N.N.Blokhin Russian Cancer of the Ministry of Health of the Russian Federation. 115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23
3Russian Medical Academy of Postgraduate Education of the Ministry of Health of the Russian Federation. 125993, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1
Somatostatin analogs plays a key role in the treatment of disseminated well-differentiated functioning and nonfunctioning neuroendocrine tumors (NET). Its ingibit hormonal activity of NET by binding to somatostatin receptors, have antiproliferative effect, increase the median time to progression. Approximately 10% of patients have significant side-effects when used octreotide. Octreotide and lanreotide differ in structure. Intolerance to one drug, it may be assigned to another. Key words: neuroendocrine tumors, octreotide, lanreotide. edocgalina@mail.ru
For citation: Emelyanova G.S., Kuzminov A.E., Orel N.F. et al. Lanreotide for the treatment of patients with disseminated high-grade neuroendocrine tumors: the experience of Lanreotide application in case of unsatisfactory tolerability of octreotideJournal of Modern Oncology. 2016; 18 (1): 80-83.
Место аналогов соматостатина в лечении нейроэндокринных опухолей
В 1972 г. был открыт гипоталамический циклический тетрадекапептид, способный подавлять секрецию гормона роста (ГР) и получивший название «соматостатин». Как показали последующие исследования, соматостатин является важнейшим регулятором эндокринных функций, подавляет базальную и стимулированную секрецию ГР, ингибирует секрецию глюкагона, инсулина, гастрина, секретина, холецистокинина, вазоактивного интести-нального пептида. Соматостатин в организме человека
существует в двух формах: SRIF-14, состоящий из 14 аминокислот, и SRIF-28, состоящий из 28 аминокислот (somatotropin release-ingibiting factor). Он связывается с рецепторами соматостатина в органах-мишенях. Всего выделено 5 подтипов соматостатиновых рецепторов (SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 и SSTR5) [1, 2]. Биологические эффекты аналогов соматостатина связаны с их сродством к определенному типу рецепторов. В лечении больных с нейроэндокринными опухолями (НЭО) аналоги природного соматостатина занимают особое место. Исследования показали, что клетки НЭО экспрессируют на своей
80
JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY 2016 I VOL. 18 I NO. 1
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ 2016 I ТОМ 18 I №1
поверхности рецепторы к соматостатину 1-5-го типов ^ТИ 1-5) [3].
Торможение секреции связано с ЗЗТИ 2 и 5-го типов. Сродством к этому типу рецепторов обладают все синтетические аналоги соматостатина, применяемые в настоящее время. Рецепторы соматостатина представлены и в первичных опухолях, и в их метастазах [4].
В связи с тем, что природный соматостатин имеет короткий период полураспада (3 мин), в клинической практике он не используется [5].
В конце 1980-х годов были созданы аналоги соматостатина: октреотид и ланреотид, обладавшие, в отличие от природного соматостатина, значительной резистентностью к ферментативному расщеплению, а следовательно, более выраженным и продолжительным терапевтическим действием - около 2 ч. Позже были созданы пролонгированные формы этих препаратов, которые вводились в 7-28 дней. Кроме удобства применения, депо-форма имеет преимущества за счет поддержания непрерывной концентрации препарата в организме, что увеличивает симптоматический и противоопухолевый эффекты.
Рис. 2. Выживаемость пациентов с НЭО в периоды 1973-1987 и 1988-2004 гг.
1,0 Distant Медиана выживаемости
0,8 8 0,6 s Ф со § 0,4 1973-1987 18 мес 1988-2004 39 мес
03 0,2
0
12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Мес
Первым препаратом, который применялся у больных с НЭО, стал октреотид с периодом полувыведения 2 ч. С 1987 г. этот препарат показал обнадеживающие результаты у пациентов с карциноидным синдромом, облегчая клинические проявления болезни и снижая уровень 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК) в моче [6].
Чуть позже появился еще один аналог соматостатина -ланреотид, который обладал сходными свойствами [7]. Октреотид и ланреотид сравнимы по связыванию с рецепторами sst2 и sst5, низкое сродство с ^3, нет сродства с sst1 и sst4 [8].
Однако октреотид и ланреотид различаются по структуре и аналогами не являются. Так, при непереносимости одного препарата он может быть заменен на другой [9]; рис. 1.
В середине 2000-х годов некоторые исследователи отметили увеличение медианы 5-летней выживаемости
больных с распространенными формами НЭО [10, 11]. На основании анализа 35 825 случаев НЭО желудочно-кишечного тракта, найденных в регистрах базы данных SEER (США), видно, что выживаемость пациентов достоверно улучшилась в период 1988-2004 гг., когда аналоги соматостатина были введены в практику, по сравнению с 1973-1987 гг. до их внедрения. Это позволило предположить наличие у данных препаратов противоопухолевого действия (рис. 2).
Дальнейшие исследования показали, что аналоги соматостатина могут оказывать прямой и опосредованный анти-пролиферативный эффект за счет следующих механизмов: подавление клеточного цикла, индукция апоптоза, ингиби-рование ангиогенеза, ингибирование ростовых факторов и трофических гормонов, модуляция иммунного ответа.
Для подтверждения выдвинутой гипотезы проводились многоцентровые рандомизированные плацебо-контро-лируемые исследования (PROMID, CLARINET - Controlled Study of Lanreotide Antiproliferative Response in patients with GEP-NET), продемонстрировавшие достоверное увеличение медианы времени до прогрессирования у больных с высокодифференцированными НЭО, получавших лечение аналогами соматостатина пролонгированного действия.
Октреотид
Октреотид - октапептид, синтетический аналог сома-тостатина. Он стал первым синтетическим аналогом со-матостатина, применяемым в клинической практике с 1987 г. для купирования клинических проявлений карци-ноидного синдрома.
Позднее была создана депо-форма октреотида. Заключение лекарственного вещества в специальные микросферы, состоящие из полимера DL молочной и глико-лиевой кислот, обусловливает особенности его фармако-кинетики. Подвергаясь биодеградации в тканях, микросферы медленно высвобождают активный компонент, длительно поддерживая постоянную концентрацию, благодаря чему количество инъекций сокращается с 3 в день до 1 в месяц. Сами микросферы полностью метаболизи-руются до мономеров молочной и гликолевой кислот. В настоящее время для лечения больных применяются пролонгированные формы октреотида.
В 2009 г. было проведено плацебо-контролируемое двойное слепое исследование IIIB фазы (PROMID), в котором участвовали больные с высокодифференцированными НЭО из производных средней кишки (тонкая кишка, аппендикс, слепая и восходящий отдел ободочной кишки). Проверялась гипотеза о том, что Октреотид ЛАР удлиняет время до прогрессирования опухоли и продолжительность жизни. Больных, ранее не получавших лечения, случайным образом распределили на группы плацебо и Октреотида ЛАР в дозе 30 мг внутримышечно; инъекции повторяли ежемесячно до наступления прогрессирования опухоли или смерти пациента. Основным оцениваемым показателем эффективности было время до прогрессирования, дополнительными показателями служили продолжительность жизни и противоопухолевый ответ. В исследовании участвовали 85 пациентов, 42 больных в группе с Октрео-тидом ЛАР и 43 - в группе плацебо. Медиана времени до прогрессирования в группах Октреотида ЛАР и плацебо составила 15,6 и 5,9 мес соответственно (отношение рисков 0,34; 95% доверительный интервал 0,20-0,59; p=0,000072). Через 6 мес лечения стабилизация заболевания отмечена у 66,7% пациентов из группы Октреотида ЛАР и у 37,2% - из группы плацебо. Функционально активные и неактивные опухоли реагировали на терапию сходным образом. Был сделан вывод о том, что октреотид статистически значимо увеличивает время до прогрессирования по сравнению с плацебо у больных с функционально активными и неактивными метастатическими НЭО средней кишки [12].
Ланреотид
Ланреотид - это циклический октапептид, содержащий внутри кольца D-триптофан, стабилизирующий молекулу,
а также N-концевой D-аланин, повышающий избирательность действия препарата. Он стал вторым синтетическим аналогом соматостатина, который был введен в клиническую практику. Впервые он стал доступен в Европе в 1988 г. (lanreotide SC). Пролонгированная форма с длительностью действия 7-14 дней на основе микрочастиц для внутримышечного введения (lanreotide SR, 30 мг) была одобрена для лечения больных с НЭО с карциноидным синдромом в 1995 г.
В 2001 г. создана депо-форма ланреотида - Соматулин® Аутожель® для подкожного введения. Молекулы ланреотида в этом препарате находятся в высокой концентрации в воде, образуя компактные цилиндрические структуры (так называемые нанотрубки), что обеспечивает быстрое начало и стабильное высвобождение препарата. Он выпускается в виде готового раствора в предварительно заполненном шприце, что облегчает выполнение инъекций.
Первым показанием к применению ланреотида при НЭО было купирование симптомов карциноидного синдрома. В исследовании 2004 г. [13] ланреотид для подкожного введения применялся у 71 больного с проявлениями карциноидного синдрома в течение 6 мес. Оценивался симптоматический эффект - снижение частоты приливов и диареи, а также снижение биохимических маркеров НЭО: хромогранина А в крови и 5-ГИУК в моче. Было продемонстрировано 50% снижение частоты приливов у 65% больных, диареи - у 18% больных. Медиана уровня 5-ГИУК и хромогранина А снизилась на 24 и 38% соответственно.
Оценке эффективности пролонгированного ланреоти-да для подкожного введения посвящено многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы CLARINET. В исследование включены 204 пациента с высокодифференцированными (G1/G2, KI67 менее 10%) диссеминированными нефункциони-рующими НЭО энтеропанкреатической системы. Больные не получали лекарственное лечение по поводу НЭО как минимум в течение 6 мес до включения в исследование. Все больные были рандомизированы в группу лан-реотида (Соматулин® Аутожель® 120 мг; n=101) или плацебо (n=103). Оценивалась медиана выживаемости без про-грессирования, а также профиль безопасности. По локализации первичного очага 45% больных имели НЭО поджелудочной железы, 36% - средней кишки, 7% - ободочной и прямой кишки, 13% - без выявленного первичного очага. 81% больных ранее не получали противоопухолевого лечения. 33% имели поражение печени более 25%.
Спустя 2 года от начала исследования медиана выживаемости без прогрессирования в основной группе не была достигнута, в группе плацебо - составила 18 мес (отношение рисков 0,47, p<0,001). В группе ланреотида без прогрессирования оставались 65,1% больных, в группе плацебо - 33%. Переносимость препарата была хорошей, профиль токсичности в группе ланреотида и в группе плацебо был схожим. Наиболее распространенным побочным эффектом была диарея (26% - в группе ланреотида и 9% -в группе плацебо) [14].
Исследование CLARINET было продолжено (CLARINET OLE), где в группе больных, получавших ланреотид, медиана времени до прогрессирования составила 32,8 мес. Больным с прогрессированием болезни в группе плацебо был назначен ланреотид. Медиана времени до прогресси-рования в этой группе составила 14 мес [15].
Таким образом, исследование CLARINET подтвердило достоверное улучшение выживаемости без прогрессиро-вания у больных с высокодифференцированными НЭО энтеропанкреатической локализации при использовании ланреотида.
Наш опыт применения ланреотида (Соматулин® Аутожель ® 120 мг) у больных с выраженными побочными действиями на октреотид
Всего под нашим наблюдением в этой группе находятся 5 больных.
82 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY 2016 | VOL. 18 | NO. 1
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ 2016 | ТОМ 18 | №1
Больной Б., 57 лет, НЭО тонкой кишки, 02 (К1-67=10%), метастазы в брыжейку тонкой кишки, печень, канцероматоз брюшины. Карциноидный синдром.
Получал октреотид пролонгированного действия в дозе 30 мг в течение 8 мес. На фоне введения препарата у больного отмечены учащение жидкого стула, метеоризм, боли в животе.
По данным компьютерной томографии у больного развился колит: имеются утолщение и отечность стенок толстой кишки на всем протяжении. Больному был отменен октреотид и назначен ланреотид 120 мг. Самочувствие больного улучшилось, прекратились боли в животе, кратность жидкого стула сократилась. Получает ланреотид в течение 4 мес, сохраняется симптоматический эффект на фоне стабилизации заболевания.
Больная К., 28 лет, НЭО поджелудочной железы, метастазы в печени, забрюшинных лимфоузлах, АКТГ-эктопи-рованный синдром (К1-б7=5%).
Получала пролонгированный октреотид 30-60 мг в течение 18 мес. На этом фоне в течение первых 5 дней после инъекции беспокоили выраженная тошнота, рвота до 4-6 раз в сутки. Октреотид был заменен на ланреотид 120 мг, введения которого больная переносит без побочных эффектов. В течение 1,5 года попеременно получала октреотид и ланреотид в зависимости от наличия препарата. Стабилизация на этом фоне сохраняется 18 мес.
Больная А., 57 лет, НЭО тонкой кишки, метастазы в печени. Состояние после резекции тонкой кишки, геми-гепатэктомии справа и удаления метастаза из левой доли печени. К1-б7=1%. Карциноидный синдром: диарея 3-4 раза в сутки. Получала пролонгированный октрео-тид в дозе 30 мг в течение года. На этом фоне отмечались выраженный метеоризм, боли в животе. С января
Литература/References
1. Patel YC, Murthy KK, Escher EE et al. Mechanism of action of somatostatin: an overview of receptor function and studies of the molecular characterization and purification of somatostatin receptor proteins. Metabolism 1990; 39 (9 Suppl. 2): 63 -9.
2. Lahlou H, GuillermetJ, Hortala M et al. Molecular signaling of somatostatin receptors. Ann N YAcad Sci 2004; 1014:121-31.
3. Rorstad O. Prognostic indicators for carcinoid neuroendocrine tumors of the gastrointestinal tract. J Surg Oncol 2005; 89:151-60.
4. Bajetta E, Carnagi С, Ferrari L et al. The role of somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic endocrine tumors. Digest 1996;57 (Suppl. 1): 72-7.
5. Battershill PE, Clissold SP. Octreotide: a review of its pharmacodyna-mic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in conditions associated with excessive peptide secretion. Drugs 1989; 38: 658-702.
6. Kvols LK, Moertel CG, O'ConnellMJ et al. Treatment of the malignant carcinoid syndrome. Evaluation of a long-acting somatostatin analogue. N EnglJ Med 1986; 315 (11): 663-6.
7. Lightman S. Somatuline autogel: An extended release lanreotide formulation. Hosp 2002; 315:246-548. ObergK, Kvols LK, CaplinM et al. Consensus report on the se of soma-
tostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system. Ann Oncol 2004; 15 (6): 966-73.
2015 г. ей назначен ланреотид 120 мг. Самочувствие улучшилось, отметила уменьшение абдоминальных болей. Продолжает получать ланреотид без побочных эффектов в течение 11 мес. Сохраняется клинический эффект на фоне стабилизации заболевания.
Больной Т., 61 год, НЭО слепой кишки, метастазы в печени, G2 (К1-67=4%). Карциноидный синдром: диарея 3 раза в сутки, приливы 3-4 раза в сутки. После инъекции пролонгированного октреотида 30 мг внутримышечно отмечалось усиление диареи с 3 до 6-7 раз в сутки. Отмечаются также учащение приливов и усиление слабости. Получил 5 введений, после чего октреотид заменен на ланреотид 120 мг. На этом фоне количество эпизодов жидкого стула сократилось до 3 раз в сутки, самочувствие улучшилось. Сохраняется стабилизация в течение 6 мес.
Больная Н., 66 лет, НЭО поджелудочной железы (К1-67=14%), метастазы в печени. Карциноидный синдром: диарея 5 раз в сутки, приливы 4-5 раз в сутки. Получала октреотид пролонгированного действия 20-30 мг в течение года с клиническим эффектом в виде уменьшения числа приливов и диареи, однако на фоне внутримышечных введений возникли двусторонние абсцессы в мягких тканях ягодичных областей. Больная находилась на лечении в отделении гнойной хирургии. С января 2015 г. была начата терапия ланреотидом 120 мг подкожно. Клинический эффект на фоне стабилизации болезни сохранялся в течение 12 мес.
Выводы
Наряду с тем, что ланреотид является альтернативой выбору терапии 1-й линии у больных с высокодифференци-рованными НЭО, он может применяться в случае плохой переносимости больными октреотида.
9. Ricci S, Antonuzzo A, Galli L et al. Long-acting depot lanreotide in the treatment of patients with advanced neuroendocrine tumors. Am J Clin Oncol 2000; 23 (4): 412-510. Kaltsas GA, Stefanidou Z, Papadogfas D, Grossman AB. Treatmentof advanced neuroendocrine tumors with the radiolabelled somatostatin analogue octreotide. Hormones (Athens). 2002; 1 (3): 149-56.
11. Grozinssky-GlasbergS, ShimovI, KorbonitsM, GrossvanAB. Somatosta-tin analogues in control of the control of neuroendocrine tumors: efficacy and mechanisms. EndocrRelat Cancer 2008; 15 (3): 701-20.
12. Rinke A, Muller H, Schade-Brittinger C et al. R Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol 2009; 27:4656-63.
13. Ruszniewski P, Ish-Shalom S, Wymenga M et al. Rapid and sustained relief from the symptoms of carcinoid syndrome: results from an open 6-month study of the 28-day prolonged-release formulation of lanreotide. Neuroendocrinology 2004; 80 (4): 244-51.
14. Caplin ME, Pavel M, Cwikta JB et al. N Lanreotide in metastatic ente-ropancreatic neuroendocrine tumors. CLARINET Investigators. EnglJ Med2014;371 (3): 224-33.
15. 12th Annual Conferensfor the Diagnosis and Treatment of Neuroendocrine Tumor Disease 11-13 March 2015, Barcelona, Spain, ENETS abstractbook.
Сведения об авторах
Емельянова Галина Сергеевна - канд. мед. наук, ассистент каф. онкологии ФДПО ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова. E-mail: docgalina@mail.ru Кузьминов Александр Евгеньевич - канд. мед. наук, науч. сотр. отд-ния химиотерапии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина
Орел Надежда Федоровна - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд-ния химиотерапии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина, проф каф. онкологии ГБОУ ДПО РМАПО Одинцова Анастасия Сергеевна - канд. мед. наук, врач отд-ния химиотерапии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина
Маркович Алла Анатольевна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния амбулаторных методов диагностики и лечения ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина
Кузнецова Анна Алексеевна - аспирант отд-ния химиотерапии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина
Горбунова Вера Андреевна - д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием химиотерапии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ 2016 I ТОМ 18 I №1
JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY 2016 I VOL. 18 I NO. 1 83
