CC BY
149
Лекарственное обеспечение
Инновационные лекарственные средства и их место в системе лекарственного обеспечения
А. С. Колбин1, А. Б. Иванюк2
1 Региональный центр мониторинга безопасности лекарственных средств в Северо-Западном Федеральном округе РФ и Санкт-Петербурге, Санкт-Петербург, Россия
2 Отделение клинической фармакологии и токсикологии, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Швейцария
В статье обсуждаются понятия инновационного лекарственного средства (ЛС) и добавленного терапевтического эффекта. Даются соответствующие определения, принятые в России, Евросоюзе и США. Отражены основные современные технологии создания инновационного продукта и его последующего одобрения на различных уровнях. Рассматриваются методы оценки эффективности нового ЛС. Обсуждаются возможности фармацевтических компаний влиять на принятие решений, какой и когда лекарственный препарат считать инновационным. Особо выделены рекомендации для экспертов, на основании которых они могут делать выводы об инновационности ЛС.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: инновационные лекарственные средства.
Мировая фармакология предлагает все новые лекарственные средства (ЛС) для лечения и профилактики заболеваний. Их разработка требует больших ресурсов, а цены на новые препараты бьют все новые рекорды. В то же время зачастую превосходство современных ЛС над уже существующими вовсе не очевидно, равно как и сама оправданность их применения с учетом ожидаемой пользы и риска нежелательных побочных реакций (НПР). Согласно выводам International Society of Drug Bulletins (ISDB), около 80 % ежегодно получающих одобрение новых ЛС или лечебных методов не обладают преимуществом над существующими [1]. Что же такое «инновация», понятие, прочно вошедшее в современную медицину, и все ли участники и потребители медицинских услуг четко понимают, что стоит за этим понятием?
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ИННОВАЦИИ
Что же кроется под словом «инновация»? Инновация может быть определена как технологический прогресс, приводящий к созданию нового продукта или снижению затрат на создание или повышающий ценности уже имеющегося продукта. Существует несколько альтернативных оценок иннова-ционности, которые могут отражать разные точки зрения. Понятие инновации включает три концепции. Коммерческая концепция подразумевает любое новое ЛС, новое показание к его применению, новую форму выпуска, новый метод лечения.
Технологическая концепция подразумевает любую производственную инновацию: использование биотехнологии, новую систему доставки препарата (спрей, накожный патч и т.д.) либо отбор изомера или метаболита препарата. Однако единственная концепция, затрагивающая непосредственно врача, — терапевтическая инновация, то есть новый метод лечения, обеспечивающий преимущество для пациента по сравнению с существующими способами: более эффективный, более безопасный или более удобный. На практике часто сложно отделить инновационность продукта (в нашем случае ЛС) и процесса его создания.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ИННОВАЦИОННОГО ЛС
Все ЛС, то есть химические или биологические субстанции, применяемые для лечения, диагностики и профилактики заболеваний, подразделяются на несколько групп. Согласно определению, принятому Европейским агентством по медицинским изделиям (ЕМЕА), инновационный препарат — это ЛС, представляющее собой новую активную субстанцию или уже известную субстанцию, применяемую по новым показаниям, в противоположность генерикам [2]. В США трактовка инновационного средства несколько отличается — новое активное вещество (химическая субстанция), ранее не используемое, или известное активное вещество, которое применяют в другой дозе, либо имеет
57
<
а.
х о о
0Q <
а.
el
со
0Q
CQ <
О.
<
О
58
CL
О ш -0 ш
О
О с; О х X ш
О X
а
ш
иной путь введения [3]. В Российской Федерации определения инновационного средства нет, хотя есть определение оригинального ЛС. Согласно новой редакции Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» (2010 г.), оригинальный препарат — это лекарственный препарат, который отличается от всех, ранее зарегистрированных, действующим веществом или комбинацией действующих веществ, эффективность и безопасность которого подтверждены результатами доклинических и клинических исследований [4]. Таким образом, понятие инновационного препарата близко понятию оригинального препарата, хотя и не совпадает с ним.
СОВРЕМЕННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ СОЗДАНИЯ ИННОВАЦИОННОГО ПРОДУКТА
При создании инновационного продукта преследуют следующие цели. Это либо создание нового химического/биологического средства с уникальным действием на «болезнь», либо получение новых химических веществ, либо синтез фармакологически активных метаболитов или их изомеров, либо создание новых лекарственных форм с улучшенными фармакокинетическими свойствами, либо разработка новых средств доставки лекарств к клеткам-мишеням, либо создание средств, получаемых биотехнологическим и биоинженерным путем. Основным инструментом реализации поставленных целей является Research & Development (R&D). В российской практике это словосочетание переводят как научно-исследовательские и опытно-конструкторские работы, и подразумевает под собой комплекс мероприятий, включающих как научные исследования, так и производство опытных и мелкосерийных образцов продукции, предшествующих запуску нового лекарства в промышленное производство. Особенно важен, но в то же время непредсказуем для компании — организатора исследований, именно I этап, цель которого — найти новые субстанции или вещества, способные излечить, облегчить или предотвратить болезнь. Этот этап состоит из ряда последовательных действий: понимание механизмов развития заболевания; идентификация терапевтической цели (геноми-ка/протеомика/биоинформатика); разработка модели болезни in vitro (in silico); химический синтез субстанций или природных молекул; их химическое тестирование in vitro (высокоскоростной скрининг). Этап занимает от двух до четырех лет, в процессе которых анализируются до 500 тыс. субстанций. При этом до II этапа — доклинических исследований и до III этапа — клинических исследований доходит от 30 до 10 веществ-кандидатов, а общие затраты достигают 1 млрд долл. Весь процесс продолжается около 10 лет.
Как показывает опыт, в интересах фармацевтических компаний размыть границу между настоящей терапевтической инновацией и просто новым ЛС. Однако чтобы понять, в самом ли деле современный препарат предлагает преимущество по сравнению с существующими, необходима объективная оценка его эффективности, безопасности и удобства применения. Кроме того требуется повторная оценка всех этих показателей по мере поступления новых данных о препарате, как и переоценка существующих методов лечения.
Терапевтические преимущества медицинских технологий определяются их инновационностью для пациента. В то же время несмотря на разные точки зрения считается признанным оценивать ин-новационность, исходя из добавленного терапевтического эффекта нового продукта по сравнению с существующими. Тем не менее, есть определенные сложности с формулированием концепции терапевтического преимущества: добавленная терапевтическая эффективность продукта может зависеть от особенностей медицинской практики и клинической культуры. Оценка добавленной терапевтической эффективности может сравнивать существенность улучшения состояния больного с точки зрения анализа добавленных лет жизни или с позиции повышения безопасности и уменьшения числа НПР, вызываемых лекарственным препаратом. Для определения терапевтической ценности продукта и его инновационности следует также оценить:
— степень новизны препарата — наличие возможностей лечения заболевания до появления нового продукта;
— выраженность влияния на продолжительность жизни пациентов;
— влияние на вероятность инвалидности;
— улучшения профиля безопасности;
- облегчение логистики назначения препарата и удобства приема.
Несмотря на очевидные трудности с классификацией терапевтической ценности продукта, такие подходы есть, хотя они и носят в основном национальный характер: подходы, используемые Национальным центром медицинской информации Ирландии, Информационным агенством о лекарственных средствах Швеции, Транспарентной комиссией Франции.
Основным методом оценки эффективности нового ЛС являются контролируемые исследования (III этап R&D). Масштабные клинические исследования проводят с препаратами, показавшими удовлетворительную переносимость у здоровых добровольцев. К сожалению, дизайн и масштаб контролируемых исследований по-прежнему часто не соответствуют требованиям надлежащей клинической практики, либо они заведомо ориентированы на получение положительного результата, что
приводит к ненадежным или ошибочным выводам. Группа контроля порой получает неадекватное лечение, в результате чего разница между ней и исследуемой группой оказывается преувеличенной. Нельзя забывать, что плацебо-контролируемые исследования этически неприемлемы в ситуациях, когда уже существуют методы лечения с положительным соотношением эффективность/риск. Чтобы достичь статистической значимости отличий, исследователи иногда прибегают к сравнению второстепенных показателей, не влияющих прямо на прогноз, либо же подверженных значительным колебаниям. Только внимательный и обученный основам доказательной медицины врач порой способен обнаружить тщательно замаскированные изъяны в структуре исследования и подвергнуть его результаты объективной критической оценке.
Обычно одобрение новых ЛС происходит на основе доказательств их эффективности, тогда как безопасность считают второстепенным качеством. Однако НПР препаратов могут быть как частыми, обнаруживаемыми еще в ходе первых клинических испытаний, так и редкими и тяжелыми, которые будут выявлены лишь после введения препарата в клиническую практику. Именно поэтому следует относиться скептически к сведениям о безопасности любого нового ЛС. Единичные осложнения, как правило, обнаруживают лишь после начала массового использования препарата, и подобная информация редко публикуется в открытом доступе для врачей и общественности.
Удобство применения ЛС — также важный фактор. Более простой в приеме препарат или способ введения сам по себе может значительно повысить приверженность пациента терапии и тем самым предоставить преимущество в лечении. Приверженность также зависит от длительности курса, стоимости препарата, условий хранения и сложности мониторинга эффективности и безопасности. Однако удобство применения может оказаться и негативным качеством, если оно ведет к излишнему применению препарата или повышает риск осложнений.
Эффективность нового ЛС должна оцениваться с точки зрения влияния на смертность, заболеваемость и качество жизни пациента. Лечение хронических заболеваний требует долговременных исследований, и преимущество препарата по вторичным показателям не должно затмевать отсутствие преимуществ в главных конечных показателях — смертности, продолжительности жизни и т.д. Известны случаи, когда исследователи находили предлог досрочно прекратить исследование, чтобы зафиксировать благоприятный для нового препарата результат. При наличии должным образом исследованного способа лечения данного заболевания необходимо исследование, доказывающее превосходство нового метода. Это требование проистека-
ет из последней версии Хельсинкской декларации, в которой заявлено, что «польза, риски, нагрузка и эффективность нового метода должны быть сравнены с соответствующими характеристиками лучших существующих методов профилактики, диагностики и лечения» [5].
Препарат, продемонстрировавший большую безопасность по сравнению с существующими методами, может считаться превосходящим их при условии, что в расчет взяты наблюдения как сиюминутных, так и отдаленных осложнений. К сожалению, давление со стороны фармацевтического бизнеса размывает критерии инновационного препарата. Фармацевтические компании стремятся каждое разработанное ими новое ЛС представить как терапевтически инновационное для благополучного продвижения на рынок. Национальные регулирующие органы рассматривают заявку и выносят вердикт, одобряя ЛС или отказывая ему в регистрации по данному показанию. В случае положительного вердикта препарат поступает на национальный рынок и становится доступным для назначения в стационарных и амбулаторных условиях.
Следующий этап еще более деликатен — ЛС поступает в арсенал врачей. Если он обеспечивает значимое преимущество над существующими методами — рано или поздно он займет свою нишу, однако на данный процесс влияет маркетинговая политика, как производителя, так и конкурентов. Безусловно, немалая часть профессионалов способна объективно оценить существующие доказательства и адекватно очертить круг показаний и ситуаций, при которых применение данного ЛС будет оправданным. К сожалению, еще больше врачей подвержено влиянию маркетинговой политики фирм, мнениям так называемых «опинион-лиде-ров» (opinion-leader), личным предпочтениям. И, к сожалению, по-прежнему распространена практика материального стимулирования специалистов при назначении того или иного препарата.
Вся сложность задачи классификации инновационных средств очевидна, прежде всего, по причине трудностей в оценке пользы, которую может принести препарат, до его поступления на рынок. Нет единого европейского подхода к этой проблеме, хотя во многих странах существуют свои регулирующие и контролирующие организации. В результате нередко ЛС, не получивший одобрения в одних странах, проходит регистрацию в других странах, либо его разрешают для применения по иному показанию.
Самым бурно развивающимся классом инновационных препаратов являются человеческие моно-клональные антитела (AT). За прошедшие 25 лет в клиническую практику было введено более 30 иммуноглобулинов и их производных, представляющих собой AT против рецептора, играющего важную роль в патогенезе того или иного заболевания
59
<
о.
X
о о
CQ <
а. с!
со
CQ
CQ <
О.
<
О
60
CL
О ш -О ш
3
о
О с; О х X ш
О X
а
ш
[6]. Если в начале мишенью служили распространенные заболевания (рак, системные воспалительные заболевания), немалая часть проходящих сейчас испытания III этапа препаратов предназначена для лечения болезней-«сирот». В настоящее время в группе иммуноглобулинов можно выделить ряд «блокбастеров», навсегда изменивших лечение ряда заболеваний, — ритуксимаб (АТ против CD20), инфликсимаб (АТ против TNF), трастузу-маб (АТ против HER2), цетуксимаб (АТ против EGFR). Они значительно увеличили сроки ремиссии при таких заболеваниях, как хронический лим-фолейкоз, ревматоидный артрит, рак молочной железы, болезнь Крона. Правда, ряд ЛС не смог доказать свою терапевтическую инновационность. Следует отметить, что препараты данной группы дороги в производстве и характеризуются весьма высокой ценой. В последнее время из-за истечения сроков патентной защиты начинают появляться копии препаратов этой группы. Причем их относят не к генерикам, а к так называемым биоподобным ЛС (biosimilar drugs), поскольку характеристики высокомолекулярных препаратов в значительной степени зависят от условий производства и почти не воспроизводимы, а исследования биоэквивалентности подобных препаратов в сравнении с оригинальными не дают представления об их терапевтической эквивалентности. Если американский рынок для таких препаратов в настоящее время закрыт, EMEA сформировало специальную стратегию по их допуску на европейский рынок, содержащую требования доказательств их терапевтического превосходства над обычными методами, безопасности и терапевтической эквивалентности оригинальным препаратам [7, 8].
Появившееся в последнее время большое число препаратов для лечения рака, в частности, ингибиторов тирозинкиназы (иматиниб и пр.), заставило пересмотреть подход к лечению многих онкологических заболеваний. Однако так ли однозначна польза от новых препаратов? Ответ на этот вопрос не всегда очевиден, если инновационный препарат увеличивает продолжительность жизни больных в среднем на несколько месяцев ценой огромных материальных затрат и серьезных НПР [9, 10]. К сожалению, в онкологии, как нигде, трудно предсказать, продлит ли лечение жизнь больному или, наоборот, сделает его последние дни более мучительными. Есть немало врачей, искренне заблуждающихся относительно объективных свойств препарата, ослепленных выступлениями медицинских представителей и результатами ангажированных исследований. Порой, увы, фирма-производитель обеспечивает материальную заинтересованность врачей в назначении того или иного препарата. В то же время существуют достаточно объективные методы, направленные на повышение эффективности и безопасности лечения, например, использование
биомаркеров в качестве предикторов положительного эффекта и проведение терапевтического лекарственного мониторинга ингибиторов тирозинкиназы в целях индивидуализации лечения.
Инновационные препараты для лечения болез-ней-«сирот» позволили дать возможность полноценно жить многим людям, страдающим наследственными заболеваниями. Однако из-за узости рынка цена этих препаратов огромна и редко соответствует себестоимости производства. Так, стоимость лечения препаратом Церезим® (имиглюце-раза) при болезни Гоше составляет около 200 тыс долларов в год. Подобные особенности ставят новые задачи перед национальными органами управления здравоохранением и страховыми компаниями.
В целом необходимо признать, что бурное развитие инновационных ЛС обеспечило спасение жизни и продление трудоспособности многим больным онкологическими и аутоиммунными заболеваниями, и в то же время значительно увеличило финансовую нагрузку на компании медицинского страхования и пациентов. Годовая стоимость лечения биофармацевтическими препаратами (например, моноклональными АТ) или ингибиторами тирозинкиназы приближается и даже превышает средний годовой доход жителей самых благополучных и обеспеченных стран, таких, как Швейцария. Месяц лечения препаратом Гливеком® (иматиниб) обходится приблизительно в 2500 евро, и в странах, где этот препарат не обеспечен в рамках обязательного страхования, подавляющее большинство больных лишено доступа к этому эффективному ЛС. При решении вопроса о включении препарата в программу медицинского страхования соответствующие органы руководствуются зачастую таким показателем, как стоимость продления жизни на один год. Как правило, приемлемым считают препарат, позволяющий продлить жизнь на один год в среднем не более чем за 300 тыс. - 1 млн долл. Какой бы циничной ни казалась непосвященному читателю подобная попытка оценить жизнь в денежном эквиваленте, данная мера представляется необходимой для поддержания доступности медицинской помощи для всех остальных пациентов.
В 2007 г. в структуре EMEA была создана Комиссия по передовым методам лечения (Committee for Advanced Therapies), в обязанности которой была вменена сертификация и допуск в клиническую практику новых медицинских препаратов, основанных на генах (генная терапия), клетках (клеточная терапия) и тканях (тканевая терапия), и в которую вошли ведущие эксперты в области изучения таких препаратов. Данные методы обещают прорыв в лечении ряда заболеваний и травм: ожогов, болезни Альцгеймера, рака, мышечной дистрофии. Генные препараты используют для лечения генети-
ческих заболеваний и, как правило, они действуют благодаря встраиванию генетического кода (ДНК) в клетки. Клеточная терапия представляет собой использование клеток с измененными характеристиками для лечения, диагностики или профилактики заболеваний. Ее используют, в частности, при лечении рака. Примером тканевой терапии может служить применение искусственной кожи при ожогах.
Разработкой передовых методов терапии зачастую занимаются небольшие компании или исследовательские отделения крупных больниц, и принятое ныне законодательство поощряет исследования в этой области и оказывает финансовую, научную и юридическую поддержку исследователям. В то же время ЕМЕА озабочено существованием не прошедших процедуру регистрации препаратов «стволовых клеток», которые предлагают больным самыми разными тяжелыми и жизнеугрожающими заболеваниями. Стволовые клетки — это клетки, способные размножаться и дифференцироваться в различные типы клеток, к примеру, нейроны или инсулин-продуцирующие клетки поджелудочной железы. В настоящее время не существует компаний, получивших разрешение на распространение препаратов стволовых клеток в Европейском союзе, и доступ к ним возможен только в особых контролируемых ситуациях, например в рамках клинических исследований.
Появление новых препаратов предъявляет новые жесткие требования к врачам и фармацевтам. Профессионал в медицинской сфере в настоящее время обязан уметь сравнивать новые методы лечения с уже существующими и трезво оценивать преимущества одних над другими. Врач должен быть обучен использованию принципов доказательной медицины и оценке соотношения выгода/вред и стоимость/эффективность. Врачам должна быть предоставлена вся информация о преимуществах и недостатках новых методов по сравнению с существующими, чтобы пациент мог сделать информированный выбор и быть уверенным, что любое неожиданное или нежелательное явление будет зарегистрировано должным образом.
Наконец, врачи должны критически относиться к информации о препарате, предоставляемой представителями фармацевтических фирм, в которой порой отсутствует сравнение с другими методами лечения, а достоинства препарата часто преувеличены, и помнить о том, что исследование, показывающее преимущество нового препарата, имеет гораздо больше шансов получить одобрение производителя на публикацию, чем исследование, не позволяющее продемонстрировать его превосходство. Важно, чтобы дипломное и последипломное образование были полностью независимы от фармацевтической индустрии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ И РЕКОМЕНДАЦИИ
Инновационные препараты могут оказаться как терапевтическими инновациями, предоставляя новое мощное оружие для борьбы с заболеваниями, так и не более чем технологическими инновациями, чьи достоинства ограничиваются повторением свойств существующих препаратов при более высокой цене и более агрессивном маркетинге. Задача эксперта, клинического фармаколога в этих условиях — уметь выделить те немногие инновации, которые в действительности позволят повысить эффективность лечения, его безопасность и удобство, и внедрить их в свою практику, не забывая учитывать стоимость нового метода по сравнению с существующими.
ЛИТЕРАТУРА
1. Kopp C. What is a truly innovative drug? New definition from the International Society of Drug Bulletins. Can Fam Physicia 2002;48: 1413-1415.
2. Innovative drug development approaches. Final report from the EMEA/CHMP-Think-Tank group on innovative drug development. EMEA, 2007.
3. http://www.fda.com
4. Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». http://www.rg.ru/ 2010/04/14/lekarstva-dok.html
5. World Medical Association. Declaration of Helsinki. Seoul, October 2008: World Medical Association; 6th revision, 22.10.2008.
6. Beck A et al. Strategies and challenges for the next generation of therapeutic antibodies. Nature reviews: Immunology 2010;10:345-352.
7. Schellekens H. Biosimilar therapeutics — what do we need to consider? NDT Plus 2009;2(Suppl 1):i27-i36.
8. Misra A. Are biosimilars really generics? Expert Opin Biol Ther 2010; 10(4):489-494.
9. Vincent MD, Dranitsaris G. The price function of toxicity. Lancet Oncol 2009;10(3):299-303.
10. Mileshkin L, et al. To tell or not to tell: the community wants to know about expensive anticancer drugs as a potential treatment option. J Clin Oncol 2009;27(34):5830-5837.
Сведения об авторах:
Колбин Алексей Сергеевич
руководитель лаборатории клинической фармакологии медицинского факультета СПбГУ; руководитель Регионального центра мониторинга безопасности лекарственных средств в Северо-Западном Федеральном округе РФ и Санкт-Петербурге, д-р мед. наук, профессор кафедры фармакологии медицинского факультета СПбГУ
Иванюк Антон Борисович
médecin-assistant, отделение клинической фармакологии и токсикологии, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Швейцария
Адрес для переписки:
199106, г. Санкт-Петербург, Васильевский остров, 21 линия, д. 8А Телефон: +7 (812) 326-0326, доб. 5242 E-mail: alex.kolbin@mail.ru
61
<
Q.
X
o o
OQ <
Q.
CI
CO OQ
OQ <
Q.
<
O
62
POLITICS AND GOVERNANCE IN HEALTHCARE
Drug Provision
Innovative pharmaceuticals and their place in drug supply system
A. S. Kolbin, A. B. Ivanuk
The article reviews the concept of innovative drug and added therapeutic effect. It provides relevant definitions for the above terms which are accepted in Russian Federation, European Union and USA. It also covers key modern technologies of innovative product development and its further approval process at different levels of authority. New drug efficacy assessment methods are discussed. Attention is devoted to the ability of pharmaceutical companies to influence decision-making regarding which drug and when should be considered innovative. The article provides recommendations for experts on criteria for innovative drug.
KEYWORDS: innovative medicines.
CL
O
LQ -Q m
3
o
O ^
O x X HI
o
X
a
HI
