CC BY
256
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Ингибиторы SGLT2: взгляд на кардиобезопасность
Моргунов Л.Ю. ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»,
Медицинский институт, Москва
Обзорная статья посвящена проблемам кардиоваскулярной безопасности у пациентов с сахарным диабетом типа 2 при их лечении ингибиторами SGLT2 (иSGLT2). Рассматриваются вопросы влияния иSGLT2 на смертность и заболеваемость от сердечно-сосудистых заболеваний, сердечную недостаточность, артериальную гипертензию, ожирение, атерогенез, функцию почек, систолическую и диастолическую функцию левого желудочка, уровни холестерина и триглицеридов. Отдельно описано влияние иSGLT2 при низкой скорости клубочковой фильтрации. Представлены данные многоцентровых международных, а также экспериментальных исследований иSGLT2 (дапаглифлозина, канаглифлозина и эмпаглифлозина) на сердечнососудистые и почечные исходы и компоненты метаболического синдрома. Описано влияние иSGLT2 на прогноз и течение сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе при долгосрочном лечении.
Ключевые слова:
ингибиторы SGLT2, сахарный диабет типа 2, сердечно-сосудистые заболевания, безопасность
Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7. № 3. С. 64-74.
сЫ: 10.24411/2304-9529-2018-13006. Статья поступила в редакцию: 20.06.2018. Принята в печать: 05.07.2018.
SGLT2 inhibitors a look at the cardiovascular safety
Morgunov L.Yu. Medical Institute of the Peoples' Friendship University of Russia, Moscow
The review article is devoted to the description of cardiovascular safety problems in patients with type 2 diabetes treated with SGLT2 inhibitors. There are discussed the problems of SGLT2 inhibitors influence on mortality and morbidity from cardiovascular diseases, heart failure, arterial hypertension, obesity, atherogen-esis, renal function, systolic and diastolic function of the left ventricle, cholesterol and triglyceride levels. The effects of sGLT2 at varying degrees of renal function has been separately examined. The data of multicenter international as well as experimental studies of SGLT2 inhibitors: dapagliflozin, canagliflozin, and empagliflozin on cardiovascular and renal outcomes and components of the metabolic syndrome are presented. The influence and SGLT2 on the prognosis and the course of cardiovascular diseases, including the long-term treatment is described.
Keywords:
SGLT2 inhibitors, type 2 diabetes, cardiovascular diseases, safety
Endocrinology: News, Opinions, Training. 2018; 7 (3): 64-74.
doi: 10.24411/2304-9529-2018-13006. Received: 20.06.2018. Accepted: 05.07.2018.
Основная цель лечения сахарного диабета типа 2 (СД2) - контроль факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Почти 50% пациентов с СД2 не достигают гликемических целей, гораздо большее число -по массе тела и артериальному давлению (АД), несмотря
на мощный терапевтический арсенал, появившийся в последнее десятилетие для лечения этого заболевания [1].
Поскольку лечение секретагогами и инсулином ассоциировано с увеличением массы тела и повышенным риском гипогликемических эпизодов, на 2-е место после метфор-
мина в терапии СД2 стали выходить ингибиторы SGLT2 ^SGLT2), эффективность которых была схожа с полученной в контролируемых клинических исследованиях. иSGLT2 особенно привлекательны благодаря своему дополнительному позитивному влиянию на массу тела и АД, а также возможности использовать их в сочетании с другими антидиабетическими средствами или в качестве монотерапии у пациентов на любой стадии СД2 [2].
В то время как большинство антигипергликемических агентов незначительно или вообще не влияют на снижение сердечно-сосудистых рисков, часть из них ассоциирована с негативным воздействием на массу тела и сердечно-сосудистые события. иSGLT2 продемонстрировали надежный гли-кемический контроль в качестве моно- и комбинированной терапии, а их уникальное воздействие на почки независимо от модуляции инсулина определило дополнительные метаболические преимущества. В силу этих эффектов иSGLT2 могут играть важную роль в рекомендациях, изложенных Американской ассоциацией диабета и Американской ассоциацией клинических эндокринологов, которые выступают за комплексное управление СД2, не ограничиваясь чисто гликемическими мишенями [3]. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в руководстве для фармацевтической промышленности указало, что новые гипогликемические препараты не должны ассоциироваться с увеличением сердечно-сосудистого риска, на сегодняшний день для них оценены конкретные сердечно-сосудистые конечные точки [4].
В настоящее время в клинической практике для лечения СД2 находятся 3 иSGLT2, одобренных FDA и Европейским агентством лекарственных средств (EMA): дапаглиф-лозин, канаглифлозин и эмпаглифлозин. Они избирательно и обратимо ингибируют натрий-глюкозный котранспортер-2, способствуя экскреции глюкозы в почках и снижая уровень гликемии. Увеличивая экскрецию глюкозы в почках, эти препараты благоприятствуют отрицательному энергетическому балансу, что приводит к потере веса; механизм их действия является инсулиннезависимым. иSGLT2 продемонстрировали многообещающие эффекты кардиоваскулярной защиты и снижения АД в дополнение к их сахароснижающей активности. Блокируя реабсорбцию глюкозы, они приводят к потере калорий, абдоминального и общего жира [5]. Хотя иSGLT2 были разработаны недавно, они включены во все основные национальные и международные рекомендации начиная с 2014 г. [6].
ССЗ остаются основной причиной смерти пациентов с диабетом. В рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) EMPA-REG OUTCOME и CANVAS отмечено снижение числа кардиоваскулярных событий у пациентов с СД2 при лечении эмпаглифлозином и канаглифлозином. В свете этих данных FDA недавно позиционировала эмпаглифлозин как препарат, снижающий смертность от ССЗ у пациентов с СД2, определив его первым иSGLT2, одобренным для таких показаний [7].
иSGLT2 оказывают положительное влияние на сердечнососудистую систему, в частности при сердечной недостаточности (СН). Хотя эмпаглифлозин оказался первым иSGLT2 у пациентов с СД2 и высоким риском развития кардиова-
скулярных событий, который продемонстрировал снижение смертности от них, подобные доказательства были получены и в отношении дапаглифлозина. Клинические исследования продемонстрировали, что дапаглифлозин улучшает глике-мический контроль, безопасен и хорошо переносится, в том числе у пожилых пациентов с высоким риском существующих или ранее существовавших ССЗ, снижает АД вследствие эффекта натрийуреза, уменьшает массу висцерального жира и тела, подавляет окислительный стресс и может задержать развитие атеросклероза, а также способен снизить уровень натрийуретического предсердного пептида [8].
M.S. Usman и соавт. (2018) провели метаанализ контролируемых РКИ для оценки сердечно-сосудистых эффектов иSGLТ2, полученных из электронных баз данных MEDLINE, Scopus, CENTRAL, включавших исследования продолжительностью не менее 24 нед с упоминанием по крайней мере об одном кардиоваскулярном событии. Результаты 35 исследований (9 посвящено канаглифлозину, 8 - эмпаглифлозину, 18 - дапаглифлозину) 34 987 пациентов с СД2, показали, что иSGLT2 значительно снижают смертность от всех причин [отношение рисков (ОР) 0,79; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,70-0,89; р<0,001], серьезных неблагоприятных кардиоваскулярных событий (ОР 0,8; 95% ДИ 0,76-0,92; р<0,001), нефатального инфаркта миокарда (ОР 0,85; 95% ДИ 0,73-0,98; р=0,03) и госпитализации по причине СН (ОР 0,67; 95% ДИ 0,59-0,76; р<0,001). Не отмечалось существенных различий в развитии инсульта (ОР 1,02; 95% ДИ 0,85-1,21; р=0,87), фибрилляции предсердий (ОР 0,61; 95% ДИ 0,311,19; р=0,15) или нестабильной стенокардии (ОР 0,95; 95% ДИ 0,73-1,25; р=0,73). Авторы предположили, что различные иSGLT2 имеют сходные сердечно-сосудистые эффекты [9].
Используя данные реальной клинической практики, K.I. BirkeLand и соавт. (2017) сравнили смертность и заболеваемость ССЗ у пациентов с впервые назначенными иSGLT2 по сравнению с лицами с впервые назначенными другими сахароснижающими препаратами (ССП) в популяции с высоким уровнем риска ССЗ. CVD-REAL Nordic - наблюдательный анализ данных из рецептурных регистров, регистров смертности в Дании, Норвегии и Швеции - включил пациентов, получивших рецепты на ССП с 2012 по 2015. Каждый получивший иSGLT2 был сопоставлен с тремя пользователями других ССП. Исследуемыми исходами были сердечно-сосудистая смертность, основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (сердечно-сосудистая смертность, инфаркт миокарда, ишемический или геморрагический инсульт), госпитализация по поводу СН, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт и фибрилляция предсердий, а также оценивали частоту тяжелой гипогликемии. Пациенты, получавшие иSGLT2 (n=22 830) и другие препараты, снижающие уровень глюкозы (n=68 490), были хорошо сбалансированы на исходном уровне, среднее время наблюдения составило от 0 до 9 лет (всего-80 669 пациенто-лет), средний возраст - 61 год; 40% (36 362 из 91 320) составляли женщины, распространенность ССЗ составила 25% (22 686 из 91 320). 94% общего времени терапии иSGLT2 приходилось на дапаглифлозин, 5% - на эмпаглифлозин и 1% -на канаглифлозин. По сравнению с другими ССП лечение иSGLT2 ассоциировалось с уменьшением риска сердечно-
сосудистой смертности (ОР 0-53; 95% ДИ 0,40-0,71), основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ОР 0,78; 95% ДИ 0,69-0,87) и госпитализации по поводу СН (ОР 0,70; 95% ДИ 0,61-0,81; все p<0,0001). Не выявлено существенных различий между иSGLT2 и другими препаратами, снижающими уровень глюкозы, в отношении развития нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или фибрилляции предсердий. Использование иSGLT2 ассоциировалось с уменьшением риска тяжелой гипогликемии (ОР 0,76; 95% ДИ 0,65-0,90; p=0,001). Для сердечно-сосудистой смертности не выявлено различий для 25% пациентов с ССЗ в начале исследования и у пациентов без таковых [ОР 0,60 (95% ДИ 0,42-0,85) vs 0,55 (95% ДИ 0,34-0,90)], тогда как для серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий ОР в группе с ССЗ на исходном уровне составило 0,70 (95% ДИ 0,59-0,83) по сравнению с 0,90 (0,761,07) в группе без них [10].
В исследовании по оценке сердечно-сосудистых исходов у пациентов с СД2 (EMPA-REG OUTCOME) с участием 7020 пациентов и установленным ССЗ эмпаглифлозин уменьшал риск смерти от ССЗ на 38% по сравнению с плацебо (ОР 0,62; 95% ДИ 0,49, 0,77). Эмпаглифлозин показал снижение комбинированных первичных конечных точек смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта у пациентов, получавших эмпаглифлозин или плацебо. У получающих эмпаглифлозин отмечалось значительное снижение смертности от всех причин, ССЗ и госпитализации по поводу СН. Исследование EMPA-REG - это изменение парадигмы, которое продемонстрировало позитивное влияние эмпаглифлозина на сердечно-сосудистые исходы с низким профилем побочных эффектов, в отличие от результатов предшествующих исследований ССП [11].
Эффекты потенциальных медиаторов, идентифицированных post hoc на ОР смертельных исходов при лечении эмпаглифлозином и плацебо, были проанализированы с помощью регрессионной модели Кокса, кроме того, были проведены многовариантные анализы. Изменения в уровнях гематокрита и гемоглобина составили 51,8 и 48,9%. Меньшие эффекты медиации (максимум 29,3%) наблюдались для мочевой кислоты, гликемии натощак и НЬА1с. В многофакторных моделях, которые включали эффекты эмпаглиф-лозина на гематокрит, уровни глюкозы, мочевой кислоты и мочевой кислоты натощак, соотношение креатинина, изменения от исходного уровня обеспечивали эффект в 85,2%, тогда как усредненный анализ оценивал влияние эмпаглифлозина на кардиоваскулярную летальность в 94,6%. В анализе исследования EMPA-REG OUTCOME изменения маркеров объема плазмы были наиболее важными медиаторами снижения риска смерти при лечении эмпаглифлозином по сравнению с плацебо [12]. У пациентов, получавших эмпаглифлозин, имело место заметное сокращение летальности (9,2 смерти на 1000 в год). Гипотезы, объясняющие значительное снижение смертности в исследовании EMPA-REG OUTCOME, основывались на потенциальных сердечно-сосудистых механизмах эмпаглифлозина, но ни один из них не стал ожидаемым антидиабетическим эффектом. При снижении уровня HbA1 на 0,45% при лечении эмпаглифлозином
по сравнению с плацебо снижение смертности составило 9,2 на 1000 в год вместо ожидаемых 4,5; снижение летальности еще на 4,7 на 1000 человек остается необъяснимой. Таким образом, эмпаглифлозин оказывает значительное влияние на выживаемость, возможно, из-за специфических сердечнососудистых механизмов, которые требуют дальнейшего изучения [13].
В многонациональном обсервационном исследовании CVD-REAL Nordic сравнили эффективность и безопасность дапаглифлозина и ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4) в реальной клинической практике в отношении ассоциаций риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистыми событий (MACE - нефатальный инфаркт миокарда, смертельный инсульт или смертность от ССЗ), госпитализации по причине СН, фибрилляции предсердий и тяжелой гипогликемии у пациентов с СД2. Исследуемые были разделены на 2 группы: новые пользователи дапаглифлозина и иДПП-4. В общей сложности 40 908 пациентов с СД2 были идентифицированы как новые пользователи дапаглифлозина (n=10 227) или иДПП-4 (n=30 681). Группы были хорошо сбалансированы на исходном уровне (средний возраст - 61 год), в 23% случаев имелись ССЗ, среднее время наблюдения составляло 0,95 года, в общей сложности 38760 пациентов-лет. Дапаглифлозин ассоциировался с меньшим риском смертности от MACE, СН и всех причин по сравнению с иДПП-4: ОР 0,79 (95% ДИ 0,67-0,94); 0,62 (95% ДИ 0,50-0,77) и 0,59 (95% 95% ДИ 0,49-0,72) соответственно. При инфаркте миокарда наблюдалось более низкое, но недостоверное снижение рисков (ОР 0,91; 95% ДИ 0,72-1,16), аналогичные результаты демонстрировались при инсульте (ОР 0,79; 95% ДИ 0,61-1,03) и смертности от ССЗ (ОР 0,76; 95% ДИ 0,53-1,08). Наблюдались нейтральные ассоциации с фибрилляцией предсердий и тяжелой гипогликемией. Дапаглифлозин ассоциировался с меньшими рисками сердечно-сосудистых событий и смертности от всех причин по сравнению с иДПП-4 [14].
Канаглифлозин также значительно снижает риск развития сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта у пациентов с СД2 и повышенным сердечно-сосудистым риском. В исследовании CANVAS, посвященном оценке влияния на сердечнососудистую систему (вторичная и первичная профилактика), канаглифлозин или плацебо назначали 10 142 пациентам с СД2. В исследование включали пациенты в возрасте до 50 лет с >2 факторами риска сердечно-сосудистых событий, но без предшествующего сердечно-сосудистого анамнеза, а когорта вторичной профилактики включала людей в старше 30 лет с предшествующим ССЗ. Первичная конечная точка определяла сердечно-сосудистую летальность, развитие нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта. Вторичные исходы включали госпитализацию по причине СН и поражения почек: снижение скорости клубоч-ковой фильтрации (СКФ) на 40%, заместительная почечная терапия или смерть от болезни почек. Пациенты 1-й группы (n=3486, 34%) были моложе (63 vs 64 лет), и имели более длительную продолжительность СД (14 vs 13 лет) по сравнению с пациентами 2-й группы (n=6656, 66%). В общей когорте показатели первичной конечной точки снизились
на терапии канаглифлозином по сравнению с плацебо (26,9 vs 31,5/1000 пациентов-лет; ОР 0,86; 95% ДИ 0,75-0,97; p<0,001). Количество случаев снижения функции почек (ОР 0,59; 95% ДИ 0,44-0,79 vs ОР 0,63; 95% ДИ 0,39-1,02; p=0,73) и госпитализации по поводу СН (ОР 0,68; 95% ДИ 0,51-0,90 vs ОР 0,64; 95% ДИ 0,35-1,15; p=0,91) сократилось в группах первичной и вторичной профилактики соответственно. Число ампутаций нижних конечностей одинаково возросло в обеих группах [ОР 2,07 (95% ДИ 1,43-3,00) vs ОР 1,52 (95% ДИ 0,70-3,29); p=0,63] [15].
Влияние иSGLT2 на снижение частоты госпитализации по причине СН в исследовании EMPA-REG OUTCOME позволило применять данные препараты при ее наличии. Существует гипотеза: осмотический диурез, индуцированный иSGLT2, приводит к увеличению экскреции свободной жидкости и в конечном счете к большему снижению объема интерсти-циальной жидкости, что может минимально воздействовать на объем крови, АД и перфузию органов. СН характеризуется избыточным накоплением жидкости как в сосудистом русле, так и в междоузлийном пространстве, однако многие пациенты с СН имеют невысокий уровень АД из-за низкого сердечного выброса, что может усугубляться применением традиционных диуретиков. Таким образом, уменьшая объем интерстициальной жидкости в большей степени, чем объем крови, иSGLT2 могут обеспечить лучший контроль артериального наполнения и перфузии [16].
Ассоциация сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов заявила, что сосуществование СД2 и СН либо со сниженной, либо с сохраненной фракцией выброса является частой причиной (30-40%) госпитализации по поводу СН, всех причин и ССЗ. Наиболее важными причинами СН у лиц с СД2 являются коронаросклероз, артериальная гипертензия и прямое отрицательное влияние СД2 на миокард. Специфических ограничений для терапии СН при СД2 нет. Субанализы исследований, посвященных лечению СН у населения в целом, показали, что терапия СН одинаково эффективна у пациентов с СД2 и без него. Что касается лечения СД2 у пациентов с СН, большинство рекомендаций в настоящее время рекомендуют метформин в качестве выбора первой линий. Сульфонилмочевина и инсулин традиционно являются препаратами второй и третьей линии, хотя их безопасность при СН представляется дискуссионной. Ни агонисты рецептора глюкагоноподобного пепетида-1 (ГПП-1), ни иДПП-4 не снижают риск госпитализации по причине СН. Лечение иДПП-4 саксаглиптином ассоциируется с более высоким риском госпитализации по причине СН, а тиазолидиндионы (пиоглитазон и росиглитазон) противопоказаны пациентам с СН (или ее риском). В недавних исследованиях иSGLT2 эмпаглифлозин и канаглифлозин продемонстрировали значительное снижение частоты госпитализации по поводу СН у пациентов с установленным ССЗ или с риском их развития [17].
Бессимптомная дисфункция левого желудочка (ЛЖ) -распространенное явление у пациентов с СД2. В исследовании A. NataLi и соавт., проводимом в настоящее время, предпринята попытка определить, связано ли лечение эмпа-глифлозином с улучшением функции ЛЖ у пациентов с СД2 и асимптоматической дисфункцией ЛЖ по сравнению с сита-
глиптином. Считается, что иSGLT2 могут влиять на функции миокарда через механизмы, действующие на него прямо или опосредованно. Для определения изменений систолической и диастолической функции ЛЖ используется новый чувствительный неинвазивный прикроватный метод эхокар-диографии (ЭхоКГ), позволяющий вычислять глобальную продольную деформацию ЛЖ, а также применять 3D-ЭхоКГ, что позволяет лучше оценить объем и массу ЛЖ. Это исследование (EM PA-HEART) представлено фазой III открытого контролируемого одноцентрового исследования в параллельных группах. Когорта из 75 пациентов с СД с нормальной систолической (фракция выброса >50%) и почечной (СКФ >60 мл/мин/1,73 м2) функциями с отсутствием данных о клапанной и/или ишемической болезни сердца ран-домизирована для эмпаглифлозина, получаемого пациентами в дозе 10 мг/сут, либо ситаглиптина в дозе 100 мг/сут. Результат будет заключаться в выявлении изменений в ЛЖ от исходного уровня через 1 и 6 мес после начала лечения; вторичные конечные точки верифицируют изменения от базовой линии через 6 мес по данным 3D-ЭхоКГ, а также объема левого предсердия и максимального потребления кислорода, определяемого сердечно-легочными нагрузочными и кардиальными функциональными тестами, а также уровнем плазменных биомаркеров и направлены на изучение объема, степени воспаления, окислительного стресса, ремоделирования матриц и плотности миоцитов [18].
У пациентов с СД2 в 2-4 раза выше риск развития и смерти от ССЗ, но иSGLT2 продемонстрировали у них позитивные сердечно-сосудистые эффекты. В подтверждение этого исследование EMPA-REG показало снижение сердечнососудистой смертности и госпитализации по причине СН при лечении эмпаглифлозином в 38 и 35% соответственно. Точные механизмы, ответственные за эти эффекты, пока неясны. Один из потенциальных механизмов на фоне терапии дапаглифлозином - регрессия гипертрофии ЛЖ, изучению которого было посвящено проспективное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование DAPA-LVH, начатое в январе 2017 г. Для количественной оценки сердечно-сосудистых и системных эффектов дапаглифлозина, принимаемого однократно в дозе 10 мг в течение 1 года используются абдоминальная магнитно-резонансная томография (МРТ), МРТ сердца и мониторинг АД. Первичная конечная точа - выявление изменений массы ЛЖ, вторичные - оценка изменения объемов, уровня АД, массы тела, висцерального и подкожного жира. Это исследование сможет определить, снижает ли терапия дапаглифлозином массу ЛЖ, укрепляя тем самым их позицию в качестве пероральных гипогликемических средств с кардиопротек-тивными преимуществами [19].
В ходе клинических исследованиях канаглифлозин (как препарат монотерапии первой линии или в комбинации с другими антигипергликемическими препаратами) улучшал гликемический контроль у лиц с СД2, в том числе у пациентов старшего возраста и/или с высоким сердечно-сосудистым риском, а также оказывал положительное влияние на массу тела и АД. Снижение риска ССЗ, а также возможное нефро-протективное действие также отмечались у пациентов, получающих канаглифлозин, при высоком кардиоваскулярном
риске в программе CANVAS - комплексном анализе двух крупных исследований, посвященных его кардиоваскуляр-ной безопасности [20].
Лечение любым из трех в настоящее время одобренных FDA иSGLT2 приводит к устойчивому снижению систолического и диастолического АД (САД и ДАД) частично благодаря натрийурезу, а также возможному снижению симпатического тонуса. Проведенные РКИ у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском и СД2 свидетельствуют о том, что уникальные эффекты воздействия иSGLT2 на АД и массу тела могут уменьшать риск ССЗ и замедлять прогрессирование болезни почек, несмотря на существующие риски снижения объема циркулирующей плазмы и развития острой почечной недостаточности [21].
Хотя иSGLT2 обладают эффектом, снижающим АД, его механизм до сих пор до конца не ясен. В исследовании, посвященном выяснению механизма снижения АД при применении иSGLT2 у пациентов СД2, приняли участие 20 пациентов с СД2 [возраст - 48,2+10,7 года, индекс массы тела (ИМТ) 33,0±4,9 кг/м2]. Измеряли объем мочи, 24-часовой уровень глюкозурии и экскрецию натрия, а также АД в начале исследования, через 2 нед и 6 мес. Массу тела, уровень НЬА1с и АД оценивали до назначения иSGLT2 и через 1, 3 и 6 мес после приема. Через 2 нед после начала лечения САД значительно уменьшилось (с 128,5+11,0 до 123,2+9,8 мм рт.ст., р=0,0314), но ДАД осталось на прежнем уровне (исходно 74,4+ 10,4 мм рт.ст., в конце наблюдения - 73,4+8,5 мм рт.ст., р=0,5821). Снижение САД достоверно коррелировало с увеличением экскреции глюкозы в моче (R= -0,62, р=0,0073), но не увеличивало экскрецию натрия. Через 6 мес САД (118,6+11,0 мм рт.ст., р=0,0041) и ДАД (68,4 мм рт.ст., р=0,0363) значительно уменьшились. Снижение САД достоверно коррелировало с увеличением экскреции натрия с мочой (R= -0,60, р=0,0014), но не увеличивало экскрецию глюкозы. иSGLT2 значительно уменьшали САД через 1 мес и ДАД через 6 мес у пациентов СД2; основным механизмом снижения АД может быть уменьшение объема плазмы вследствие осмотического диуреза и натрийуреза [22].
С целью изучения системного эффекта эмпаглифлозина на систолическую и диастолическую функции ЛЖ было проведено экспериментальное исследование генетической модели мышей, страдающих СД2. Эмпаглифлозин снижал максимальное давление в ЛЖ и индексы диастолической функции in vivo. В то время как систолическая функция в обеих группах оказалась интактной, в ответ на стимуляцию добутамина при назначении эмпаглифлозина значительно улучшался сократительный резерв. Это сопровождалось увеличением фосфорилирования фосфоламбана (ФФ) и соотношения фермента SERCA2a/ФФ, что свидетельствует о повышенной активности SERCA2a, способствует релаксации сердца и улучшению диастолической функции. Кроме того, эмпаглифлозин увеличил ассоциированную с диабетом активность митоген-активных протеинкиназ, что привело к улучшению чувствительности миокарда к инсулину. Экспериментальные данные подтвердили, что лечение эмпаглифлозином улучшает диастолическую функцию, сохраняет пути передачи нейромедиаторного сигнала и ослабляет миокардиальную резистентность к инсулину
у мышей, что наводит на мысль о потенциальной клинической пользе эмпаглифлозина при лечении диастолической дисфункции ЛЖ [23].
Чтобы выяснить, может ли эмпаглифлозин обладать про-тективным действием в отношении диабетической кардио-миопатии, а также определить его механизм, Y. Zhou и соавт. (2017) провели экспериментальное исследование, в котором крыс разделили на 4 группы: группу без СД; крыс с диабетической кардиомиопатией, не получающих лечение эмпаглифлозином, и крыс с диабетической кардиомиопатией на терапии эмпаглифлозином (низкой и высокой дозами). Гемо-динамические измерения проводили для оценки систолической и диастолической функции ЛЖ. Гистопатологию сердца исследовали с помощью окраски гематоксилином-эозином. Экспрессию белка GRP 78, регулируемого глюкозой, гомологичного протеина, связывающего энхансер-связывающий белок (CHOP) и уровень каспазы-12, определяли с помощью вестерн-блотинга, а уровни мРНК, АТФ4 и адаптерного белка TRAF2 анализировали с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени. Эмпаглифлозин значительно улучшал кардиальные функции, что подтверждалось гемодинамическим и гистопатологическим анализами. Более того, эмпаглифлозин нивелировал регуляцию экспрессии стрессовых маркеров эндоплазматического ретикулома GRP78, CHOP и каспазы-12 (р<0,01), а также снижал уровни мРНК, АТФ4 и TRAF2 (р<0,01), оказывая превентивное действие в отношении диабетической кардиомиопатии [24].
Кардиальная микрососудистая дисфункция способствует развитию диабетических кардиоваскулярных осложнений. Эмпаглифлозин обладает кардиопротективными эффектами, выходящими за пределы своего сахароснижающего действия. В исследовании H. Zhou и соавт. (2018) оценивали влияние эмпаглифлозина на функцию митохондрий у лиц с СД2. Полученные данные подтвердили, что эмпаглифлозин улучшает структуру и функцию миокарда при СД, сохраняет кардиальную микрососудистую барьерную функцию, обеспечивает устойчивое фосфорилирование эндотелиаль-ной синтазы оксида азота, улучшает эндотелий-зависимую релаксацию, а также перфузию миокарда. Дальнейшее исследование показало, что эмпаглифлозин оказывает влияние на ингибирование деления митохондрий, стимулируя 5'-адено-зинмонофосфатную (AMP) активированную протеинкиназу (AMPK). Эмпаглифлозин подавлял фосфорилирование белка Drp1 S616 и увеличивал фосфорилирование DRP1 S637, что в конечном итоге приводило к ингибированию деления митохондрий. Ингибируемое эмпаглифлозином деление митохондрий сохраняло барьерную функцию сердечной микрососудистой эндотелиальной клетки за счет подавления продукции реактивного кислорода в митохондриях и окислительного стресса. Эмпаглифлозин также благоприятствовал ангиогенезу, способствуя стимуляции F-актина, необходимого для миграции клеток. В совокупности эти результаты указывают на терапевтические эффекты эмпаглифлозина в лечении патологических микрососудистых изменений при диабете [25].
Исследование T. Gaspari (2018) ставило целью изучить влияние дапаглифлозина на активацию эндотелиальных клеток, вазореактивность и атерогенез с использованием
моделей in vitro и in vivo и выявление ассоциированных с ними молекулярных механизмов. В исследованиях in vitro использовали клетки эндотелия человека, стимулированные фактором некроза опухолей а (ФНОа) или гипергликеми-ческими состояниями. Исследования in vivo проводили на мышах линии C57BL/6J для оценки реакций вазорелакса-ции, вызванных назначением дапаглифлозина и его вазо-протективным действием на индуцированную гипергликемией эндотелиальную дисфункцию. У взрослых и пожилых аполипопротеиновых E-дефицитных мышей, получающих диету с высоким содержанием жиров, исследовали эндоте-лиально-зависимую сосудистую реактивность и атерогенез. Лечение дапаглифлозином (1,0 мг/кг в день) проводили в течение 4 нед. В исследованиях in vitro продемонстрировано снижение уровня ФНОа, индуцированного гипергликемией, увеличение числа молекул межклеточной адгезии-1, молекул адгезии сосудистых клеток-1, ингибитора активатора плазминогена типа-1 и экспрессии NFkB. При назначении дапаглифлозина в остром опыте отмечалась дозозави-симая вазорелаксация. Лечение дапаглифлозином улучшало эндотелиальную функцию и значительно уменьшало число молекул сосудистой адгезии in vivo и экспрессию фосфо-1кВ вкупе с инфильтрацией стенки макрофагов. Данное исследование указывает на потенциальную роль дапаглифлозина в ослаблении атерогенеза и демонстрирует противовоспалительные молекулярные механизмы, ассоциированные с этими эффектами [26].
Целью исследования, проведенного J.L. Januzzi (2017), было изучение влияния канаглифлозина на сердечнососудистые биомаркеры у пациентов старшего возраста, страдающих СД2. У 666 пациентов, рандомизированных на принимающих канаглифлозин в дозе 100 или 300 мг или плацебо, оценивали среднее процентное изменение в сыворотке N-концевого натрийуретического пептида pro-B типа (NT-proBNP), высокочувствительного тропонина I (hsTnl), маркера сердечной недостаточности ST2 и галектина-3 в течение 26, 52 и 104 нед. Уровни сыворотки NT-proBNP и hsTnl повышались у получавших плацебо, но оставались неизменными у получавших канаглифлозин. Оценки Ходжеса-Лемана по разнице между средним процентным изменением между канаглифлозином и плацебо составили -15,0, -16,1 и -26,8% для NT-proBNP и -8,3, -11,9 и -10,0% для hsTnl через 26, 52 и 104 нед соответственно (все p<0,05). Уровень sST2 не менялся при лечении канаглифлозином или плацебо в течение 104 нед. Уровень сывороточного галектина-3 умеренно возрастал с исходного при лечении канаглифлозином по сравнению с плацебо, при этом существенные различия наблюдались в течение 26 и 52 нед, но не через 104 нед. По сравнению с плацебо лечение канаглифлозином задерживало рост сывороточного NT-proBNP и hsTnl в течение более 2 лет у пациентов старшего возраста. Эти параметры кардиальных биомаркеров определяют полезность сердечно-сосудистого эффекта иSGLT2 при СД2 [27].
Информация о терапевтических эффектах иSGLT2 в отношении прогрессирования атеросклероза практически отсутствует. В проспективном открытом слепом сравнительном РКИ в параллельных группах DEFENCE оценивали влияние дапаглифлозина на функцию сосудистого эндотелия
и гликемический контроль у больных на ранних стадиях СД2. 80 пациентов с СД2, получавших 750 мг метформина (НвА1с >6,0 и <8,0%, n=80), рандомизировали на получающих метформин 1500 мг/сут (n=40) или метформин 750 мг/сут в сочетании с дапаглифлозином 5 мг/сут (n=40) в течение 16 нед. Первичная конечная точка - изменение потоковой опосредованной дилатации в течение 16-недельного периода лечения. Вторичные конечные точки включали изменения показателей гликемии, липидного обмена и окислительного стресса, состава тела и оценку безопасности. Хотя потоковая опосредованная дилатация улучшалась только в группе дапаглифлозина, ее А была сопоставима между обеими группами. Анализ пациентов с уровнем HbA1c >7,0% показал значительное улучшение потоковой опосредованной дилатации в группе дапаглифлозина, а не в группе метформина (p<0,05). Уровни HbA1c, гликемии натощак, глюкагона плазмы и масса тела значительно снижались в обеих группах. Интересно отметить, что уровень биомаркера окислительного стресса 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина в моче оказался значительно ниже в группе дапаглифлозина (р<0,001). Дапаглифлозин в сочетании с метформином улучшал эндотелиальную функцию у пациентов с неадекватно контролируемым СД2; улучшение у них параметров оксида-тивного стресса может способствовать усилению потоковой опосредованной дилатации [28].
О влиянии эффектов дапаглифлозина на микро- и макро-сосудистую структуру и циркуляцию пока не сообщалось. Этому было посвящено проспективное одноцентровое пла-цебо-контролируемое двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование фазы IIIb, проведенное с 2014 по 2015 г. После 4-недельного этапа отмены сахаросни-жающей терапии пациенты (n=59) получали плацебо или дапаглифлозин в дозе 10 мг однократно в течение 6 нед. Перед переходом на другую сахароснижающую терапию следовал еще один период отмены препарата. Изменения в микроциркуляции сетчатки и ее ремоделирование оценивали с использованием сканирующей лазерной допплеров-ской флоуметрии, а микро- и макрососудистые параметры в системной циркуляции - с использованием импульсного анализа. 6 нед лечения дапаглифлозином привели к улучшению контроля диабета, включая уровень гликемии и резистентность к инсулину, а также снижение показателей АД. Скорость ретинального капиллярного потока уменьшилась с 324 AU на исходном уровне до 308 AU после лечения дапаглифлозином (p=0,028), тогда как после лечения плацебо различий не отмечалось (318 AU, p=0,334). Значения САД и ДАД значительно снизились после 6 нед терапии дапаглифлозином на 3,0 и 2,2 мм рт.ст. (p=0,035 и 0,020 соответственно по сравнению с исходным уровнем). 6 нед лечения дапаглифлозином привели к многочисленным положительным эффектам в дополнение к достижению контроля диабета и АД, а также улучшались параметры, связанные с ранними стадиями ремоделирования сосудов [29].
Большинство пациентов с СД2 имеют избыточный вес, поэтому их лечение направлено на его снижение и увеличение физической активности. Даже скромное снижение массы тела может улучшить контроль гликемии. Препаратом первой линии является метформин, но он вызывает диа-
рею примерно у 10% пациентов и не может применяться при почечной недостаточности. Чтобы проанализировать клиническую эффективность дапаглифлозина, канаглиф-лозина и эмпаглифлозина в монотерапии у пациентов с непереносимостью метформина, проводили поиск в базах данных MEDLINE (с 1946 г. по февраль 2015 г.) и EMBASE (с 1974 г. по февраль 2015 г.) для РКИ продолжительностью >24 нед. Исследования канаглифлозина и дапаглифлозина были плацебо-контролируемыми, а в двух исследованиях эмпаглифлозина сравнивались активные компараторы. Было показано, что все 3 препарата эффективны в отношении гликемического контроля, способствуют снижению массы тела и АД [30].
Глюкозурия как следствие лечения иSGLT2 коррелирует с потерей массы тела. Эпикардиальная жировая ткань (ЭЖТ) является патогенным жировым депо, которое ассоциируется с развитием коронарного атеросклероза. В исследовании, проведенном T. Sato и соавт. (2018), оценивали взаимосвязь между действием иSGLT2 дапаглифлозина на объем ЭЖТ. У 40 пациентов с СД2 и ИБС (10 женщин и 30 мужчин, средний возраст - 67,2±5,4 года), объем ЭЖТ сопоставляли в группах дапаглифлозина (n=20) и контрольной, получавшей стандартную сахароснижающую терапию (n=20) в течение 6 мес. ЭЖК определяли на компьютерной томограмме как любой пиксель, соответствующий плотности от -150 до -30 единиц Хаунсфилда в перикарде. Исследовали уровни HbA1c, ФНОа и ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1). После 6-месячного наблюдения в группе дапаглифлозина уровень HbA1c уменьшился с 7,2 до 6,8%, масса тела снизилась по сравнению с контрольной группой (-2,9+3,4 vs 0,2+2,4 кг, p=0,01), уровни ИАП-1 в основной группе также снижались. Кроме того, изменение уровня ФНОа в основной группе было значительно большим, чем в контрольной (-0,5+0,7 vs 0,03+0,3 пг/мл, p=0,03). Объем ЭЖТ значительно снизился в основной группе (-16,4+8,3 vs 4,7+ 8,8 см3, p=0,01). Таким образом, лечение дапаглифлозином не только улучшило системные метаболические параметры, но и уменьшило объем ЭЖТ у пациентов с СД2, что способствует снижению риска сердечно-сосудистых событий [31].
Аналогичное исследование было проведено у пациентов, получающих канаглифлозин. Определяли толщину ЭЖТ, ассоциируемую с резистентностью к инсулину и являющуюся фактором риска развития ишемической болезни сердца. 13 пациентов с СД2 получали канаглифлозин в дозе 100 мг в течение 6 мес; оценивали уровень гликемии, толщину ЭЖТ и подкожной жировой клетчатки (ПЖК), а также массу скелетной мускулатуры с использованием биоимпедансо-метрии. Терапия канаглифлозином снизила уровень HbA1c с 7,1+0,5 до 6,7+0,6% (р<0,05) и уменьшила толщину ЭЖТ с 9,3+2,5 до 7,3+2,0 мм (р<0,001); также отмечалась тенденция к уменьшению ПЖК. Канаглифлозин уменьшал толщину ЭЖТ у пациентов с СД2 независимо от влияния на уровень гликемии, что может снижать риск ССЗ [32].
Проспективное неконтролируемое исследование пациентов Японии, страдающих СД2 (уровень HbA1c >7%, ИМТ <35 кг/м2) и получающих дапаглифлозин в дозе 5 мг/сут в течение 6 мес, ставило целью изучить изменения состава тела с применением биоэлектрического импедансного анализа
и абдоминальной компьютерной томографии. Субъектами исследования были 50 пациентов (72% мужчин): средний возраст - 56,1 года, средний ИМТ - 27,1 кг/м2, средний уровень HbA1c - 7,9%. Лечение дапаглифлозином значительно уменьшало массу тела и общую жировую массу, не влияя на массу скелетной мускулатуры; не снижало индекс мышечной мускулатуры [33].
Post hoc анализ, проведенный M.J. Davies и соавт. (2017) оценивал влияние канаглифлозина на компоненты метаболического синдрома у пациентов с СД2 и был основан на данных двух исследований канаглифлозина с метформином в сравнении с глимепиридом (исследование 1), сульфо-нилмочевиной и ситаглиптином в сочетании с метформи-ном (исследование 2). Изменения оценивали через 52 нед у пациентов, которые соответствовали >2 критериям метаболического синдрома (в дополнение к СД2): уровень три-глицеридов >1,7 ммоль/л; холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) <1,0 ммоль/л (мужчины) или <1,3 ммоль/л (женщины); окружность талии >102 см (неазиатские мужчины), >88 см (неазиатские женщины), >90 см (азиатские мужчины) или >80 см (азиатские женщины); АД (САД >130 мм рт.ст. или ДАД >85 мм рт.ст.). В исследовании 1 канаглифлозин в дозе 100 и 300 мг обеспечивал большее снижение HbA1c по сравнению с глимепиридом. В исследовании 2 канаглифлозин в дозе 300 мг демонстрировал большее снижение HbA1c по сравнению с ситаглиптином в дозе 100 мг. Канаглифлозин в большей степени снижал гликемию натощак, массу тела, ИМТ, окружность талии, уровень АД, холестерина ЛПНП и триглицеридов, а также повышал уровень холестерина ЛПВП по сравнению с глимепиридом и ситаглиптином. Канаглифлозин хорошо переносился и ассоциировался с воздействием на все компоненты метаболического синдрома, тогда как глимепирид и ситаглиптин лишь улучшали гликемический контроль [34].
С целью оценки эффектов иSGLT2 на метаболические, сердечно-сосудистые и почечные исходы M.G. Minze и соавт (2017) провели поиск в базе данных PubMed, который выявил 17 клинических исследований и 2 метаанализа, демонстрирующих снижение массы тела и АД на терапии дапаглифлозином, канаглифлозином или эмпаглифлозином. 3 рандомизированных исследования были посвящены влиянию эмпаглифлозина и канаглифлозина на уменьшение числа ССЗ и прогрессирования заболевания почек. иSGLT2 достоверно уменьшали массу тела от 2,9 кг при монотерапии до 4,7 кг при сочетании с метформином и снижали САД от 3 до 5 мм рт.ст. и ДАД примерно на 2 мм рт.ст. На сегодняшний день наблюдается снижение числа сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД2 и ССЗ в анамнезе, получавших эмпаглифлозин; в этой же популяции эмпаглифлозин ассоциируется с замедлением прогрессирования заболевания почек. Более того, пациенты с повышенным риском ССЗ, получавшие канаглифлозин, продемонстрировали снижение риска смерти от ССЗ, нефатального ИМ или нефатального инсульта, а эмпаглифлозин продемонстрировал снижение сердечно-сосудистых событий и задержку про-грессирования заболевания почек у пациентов с СД2 и ССЗ в анамнезе [35].
У отдельных пациентов наблюдаются большие различия в реакции на ингибирование ренин-ангиотензин-аль-достероновой системы (РААС). иSGLT2 способны снижать уровень альбуминурии и оказывать сердечно-сосудистую и ренопротекцию. Чтобы установить, можно ли преодолеть резистентность к РААС при добавлении иSGLT2, оценивали индивидуальные ответы на альбуминурию у пациентов, получающих дапаглифлозин. Использовались данные рандомизированного контролируемого кросс-теста, предназначенного для оценки эффекта снижения альбуминурии при 6-недельном лечении дапаглифлозином в дозе 10 мг/сут. Были проанализированы параметры РААС у 26 пациентов (возраст - 62 года, 6 (23%) женщин, 24-часовая экскреция альбумина в моче составила 521 [187-921] мг. Средний уровень снижения альбуминурии как маркера подавления активности РААС составил 26,5% (диапазон от -76,1% до 135,1%). Добавление дапаглифлозина привело к дальнейшему снижению альбуминурии до 34,9% (диапазон от -83,9 до 94,2). Интересно, что снижение альбуминурии в ответ на ингибирование активности РААС значительно коррелировало с реакцией на терапию дапаглифлозином (коэффициент корреляции Пирсона 0,635 (95% ДИ 0,328-0,821; р<0,001) [36].
С целью оценки эффектов дапаглифлозина у пациентов с СД2 и без данной патологии с исходно повышенным уровнем триглицеридов и снижением уровня холестерина липо-протеинов высокой плотности (ЛПВП) был проведен post hoc анализ плацебо-контролируемого исследования дапаглифлозина в дозе 10 мг (n=2237) или плацебо (n=2164), получаемых пациентами с СД2 течение 24 нед. В исследование включали пациентов с повышенными уровнями триглицеридов (>150 мг/дл [1,69 ммоль/л]) и сниженными холестерина ЛПВП (<40 мг/дл [1,04 ммоль/л] у мужчин, <50 мг/дл [1,29 ммоль/л] у женщин) (группа А). Контрольная группа (группа B) включала пациентов, которые не соответствовали данным критериям. Эффекты дапаглифлозина оказались в целом одинаковы для обеих групп и по сравнению с плацебо были ассоциированы с незначительным увеличением уровней общего холестерина и холестерина ЛПВП. Влияние на уровни триглицеридов было неоднозначным. У пациентов с СД2, получавших дапаглифлозин, отмечались незначительные изменения уровня липидов; изменения в целом в обеих группах были сходны. Клиническая значимость этих изменений неясна, особенно с учетом положительного эффекта дапаглифлозина на другие факторы риска ССЗ [37].
Объединенные данные двух исследований, CANVAS и CANVAS-RenaL, которые проводили для оценки безопасности и воздействия иSGLT2 канаглифлозина на сердечно-сосудистые и почечные события у пациентов с СД2 подтвердили его кардио- и нефробезопасность. Лица с СД2 старше 30 лет, с уровнем HbA1t от 7,0 до 10,5%, СКФ >30 мл/мин должны были иметь либо предшествующие ССЗ, либо обладать их повышенным риском. Пациенты были рандомизированы на получающих канаглифлозин в дозах 100 или 300 мг или плацебо в исследовании CANVAS либо канаглифлозин в дозе 100 мг с возможным увеличением до 300 мг или плацебо в исследовании CANVAS-RenaL. Было отмечено снижение сер-
дечно-сосудистых событий (смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта) на 14% у пациентов, получающих канаглифлозин. Наблюдалось также улучшение диагностических критериев почечной недостаточности, таких как уровень и характер альбуминурии, снижение СКФ на 40%, необходимость заместительной терапии почечной недостаточности или летальности от ренальных причин. Это исследование расширило сферу применения терапии иSGLT2 для предотвращения ССЗ у пациентов с диабетом и поставило вопрос, может ли канаглифлозин использоваться не только для контроля гипергликемии, но и для снижения сердечно-сосудистых и почечных событий [38].
Влияние дапаглифлозина на системную и ренальную сосудистую функции, а также их предполагаемые механизмы определялось нейрогормональными и сосудистыми переменными одновременно с 24-часовым диурезом, натрийуре-зом, глюкозурией, уровнем изопростанов до и после 2-дневного лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг у 16 пациентов с СД2; данные сравнивали с аналогичными у 10 пациентов, получавших 12,5 мг гидрохлоротиазида. Рассчитывали эндотелий-зависимую вазодилатацию плечевой артерии, поток-независимую вазодилатацию и скорость пульсовой волны, различия анализировали с помощью дисперсионного анализа ANOVA, а также использовался сравнительный тест Бонферрони. Дапаглифлозин уменьшал САД и вызывал увеличение 24-часового диуреза в той же степени, что и гидрохлоротиазид, возрастала 24-часовая экскреция глюкозы в моче и магния в сыворотке крови. 24-часовой натрий-урез и гликемия натощак не изменялись. Снижался уровень маркеров окислительного стресса, а также уменьшилось количество изопростанов в моче. Значительно увеличилась потоковая опосредованная дилатация (2,8+2,2-4,0+2,1%, р<0,05), а скорость пульсовой волны снижалась (с 10,1+1,6 до 8,9+1,6 м/с, р<0,05) даже после коррекции на среднее АД. Индекс резистентности почечного кровотока был снижен (с 0,62+0,04 до 0,59+0,05, р<0,05). Подобные изменения не наблюдались у лиц, получавших гидрохлоротиазид. Таким образом, терапия дапаглифлозином значительно улучшала системную эндотелиальную функцию, артериальную жесткость и индекс резистентности почечного кровотока, эффект не зависел от изменений АД и возникал в присутствии стабильного натрийуреза, что указывает на быстрое и прямое благоприятное воздействие на сосудистую сеть, возможно, опосредуемое снижением окислительного стресса [39].
Дапаглифлозин снижает уровень HbA1c, массу тела, АД и альбуминурию (соотношение альбумин/креатинин в моче), а также умеренно увеличивает уровень гематокрита, вероятно, опосредованный осмотическим диурезом и натрий-урезом. Предварительные исследования показывают, что эффект снижения HbA1c дапаглифлозином уменьшается при более низкой СКФ. Однако влияние на другие сердечнососудистые факторы риска при разных уровнях СКФ не до конца выявлен. В объединенном анализе 11 клинических исследований III фазы оценивали изменения HbA1c, массы тела, АД, гематокрита и соотношения уровней альбумин/ креатинин у получающих плацебо (n=2178) или дапаглиф-
лозин в дозе 10 мг (n=2226) в течение 24 нед у пациентов с СД2 в соответствии с исходной СКФ (СКФ >45 до <60 мл/мин/ 1,73 м2, СКФ >60 до <90 мл/мин/1,73 м2 и СКФ >90 мл/мин/ 1,73 м2). По сравнению с плацебо снижение HbA1c при лечении дапаглифлозином составило 0,6, 0,5 и 0,3% для каждой вышеуказанной подгруппы соответственно (р<0,001). Влияние дапаглифлозина на гематокрит, вес тела и АД оставалось одинаковым независимо от исходных значений СКФ, что указывает на то, что эффекты, связанные с влиянием на объем и натрийурез, не зависят от нее. Более того, среди лиц с базовым соотношением альбумин/креатинин в моче >30 мг/г, плацебо-скорректированное снижение отношения альбумин/креатинин в моче было выше в группе в высокой СКФ (р<0,001), в ней же чаще происходили неблагоприятные события. Дапаглифлозин последовательно снижал массу тела, АД и соотношение альбумин/креатинин в моче независимо от СКФ; эти эффекты в сочетании с воздействием на гематокрит свидетельствуют о том, что эффекты частично опосредованы механизмами, не зависящими от глюкозурии [40].
В исследовании EMPA-REG OUTCOME экскреция глюкозы с мочой при лечении эмпаглифлозином уменьшалась со снижением функции почек, что приводило к меньшей гипоглике-мической эффективности у этих пациентов. Лица с СД2, установленными ССЗ и СКФ >30 мл/мин/1,73 м2 при скрининге были рандомизированы на принимающих эмпаглифлозин в дозе 10 мг, эмпаглифлозин 25 мг или плацебо 1 раз в день. Анализировали сердечно-сосудистую смертность, госпитализацию по поводу СН и всех причин и смертность от всех причин у пациентов с поражением почек (определяемым как СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 и/или соотношение альбумин/ креатинин мочи >300 мг/г) в начале исследования. Дополнительные анализы проводили в подгруппах по исходным показателям СКФ (<45, 45- <60, 60- <90, >90 мл/мин/1,73 м2) и базовому соотношению альбумин/креатинин мочи (>300, 30-< 300, <30 мг/л). Из 7020 пациентов у 2250 имело место исходное поражение почек, из них 67% имели диагноз СД2 более 10 лет, 58% получали инсулин, 84% принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или бло-каторы ангиотензина. У пациентов с исходным поражением почек эмпаглифлозин уменьшал риск сердечно-сосудистой смерти на 29% по сравнению с плацебо (ОР 0,71; ДИ 0,520,98), риск развития летальности от всех причин на 24% (ОР 0,76; 95% ДИ 0,59-0,99), риск госпитализации по причине СН на 39% (ОР 0,61; 95% ДИ 0,42-0,87) и риск госпитализации от всех причин на 19% (ОР 0,81; 95% ДИ 0,72-0,92). Профиль неблагоприятных событий у пациентов с СКФ <60 мл/ мин/1,73 м2, получающих эмпаглифлозин, соответствовал общей популяции. Эмпаглифлозин улучшал клинические исходы и уменьшал смертность у пациентов с СД2, установленными ССЗ и хроническим заболеванием почек [41].
Ингибирование SGLT2 эмпаглифлозином приводит к потере калорий, увеличивая экскрецию глюкозы в моче, и оказывает умеренное диуретическое действие. Мочегонные эффекты обычно связаны с рефлекторно-опосре-дованным увеличением симпатического тонуса, тогда как потеря калорий - с его снижением. В открытом исследовании активацию симпатической нервной системы оценивали с использованием микронейрографии, проводимой до лечения и на 4-й день терапии эмпаглифлозином в дозе 25 мг однократно у 22 пациентов с СД2. САД и ДАД, частоту сердечных сокращений, объем мочи и массу телу оценивали на 4-й (АД, сердечный ритм), 5-й (объем мочи) или 6-й день (масса тела). После 4 дней лечения эмпаглифлозином существенных изменений в симпатической нервной системе не отмечалось, несмотря на увеличение объема мочи, снижение АД и значительную потерю веса. Не отмечалось и клинически значимых изменений частоты сердечных сокращений. Терапия эмпаглифлозином не ассоциировалась с клинически значимой рефлекторно-опосредованной симпатической активацией в отличие от увеличения, наблюдаемого при лечении диуретиками в других исследованиях. Данное исследование предложило новый механизм, посредством которого подавление глюкозы при СД2 влияет на вегетативную сердечно-сосудистую регуляцию [42].
Важно, чтобы антидиабетический препарат обладал высокой эффективностью и долгосрочным профилем безопасности. В краткосрочных исследованиях (<24 нед) дапаглифлозин уменьшал уровень НЬА1с, массу тела и САД и имел хороший профиль безопасности. S. Jab-bour (2017) представил обзор, в котором обобщены результаты долгосрочных исследований, оценивающих эффективность и безопасность дапаглифлозина, который оказался эффективен как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими антигипергликемическими агентами в улучшении гликемического контроля, снижении АД и массы тела до 4 лет. Результаты оказались схожи для разных популяций пациентов с СД2, в том числе с ССЗ и легкой почечной недостаточностью, а также у пожилых больных [43].
Таким образом, хотя говорить о класс-эффекте иSGLT2 на кардиобезопасность преждевременно, все больше данных говорит в пользу этого. Поскольку ряд противодиабе-тических препаратов увеличивает риск кардиоваскуляр-ной патологии, появление и эффективное использование иSGLT2 крайне актуально. Необходимы дальнейшие рандомизированные исследования, подтверждающие позитивные эффекты иSGLT2 на компоненты метаболического синдрома и безопасность у пациентов с сердечно-сосудистой патологией различного генеза.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Моргунов Леонид Юльевич - доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии, гематологии и клинической лабораторной диагностики Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва Е-таН: [email protected]
AMTEPATYPA/REFERENCES
1. Cuatrecasas G., Goni-Goicoechea F. Clinical profile of patients with type 2 diabetes mellitus treated with sodium- glucose cotransporter-2 inhibitors and experience in real-world clinical practice in Spain. Med Clin (Barc). 2016; 147 (1): 30-4. doi: 10.1016/S0025-7753(17)30623-1.
2. Steen O., Goldenberg R.M. The role of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in the management of type 2 diabetes. Can J Diabetes. 2017; 41 (5): 517-23. doi: 10.1016/j.jcjd.2017.08.241.
3. Gupta V., Canovatchel W., Lokesh B.N., Santani R., et al. Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors: moving beyond the glycemic treatment goal. Indian J Endocrinol Metab. 2017; 21 (6): 909-18. doi: 10.4103/ijem. IJEM_85_17.
4. Covino J., Hoffman J. What are the cardiovascular effects of the newer classes of drugs for type 2 diabetes? JAAPA. 2018; 31 (3): 12-4. doi: 10.1097/01.JAA.0000530303.23280.6c.
5. Chrysant S.G. Promising cardiovascular and blood pressure effects of the SGLT2 inhibitors: a new class of antidiabetic drugs. Drugs Today (Barc). 2017; 53 (3): 191-202. doi: 10.1358/dot.2017.53.3.2555985.
6. Morillas C. Positioning of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors in national and international guidelines. Med Clin (Barc). 2016; 147 (1): 49-53. doi: 10.1016/S0025-7753(17)30626-7.
7. Ahmed H.M., Khraishah H., Cho L. Cardioprotective anti-hypergly-caemic medications: a review of clinical trials. Eur Heart J. 2017 Dec 9. doi: 10.1093/eurheartj/ehx668.
8. Saleem F. Dapagliflozin: cardiovascular safety and benefits in type 2 diabetes mellitus. Cureus. 2017; 9 (10): e1751. doi: 10.7759/cureus. 1751.
9. Usman M.S., Siddiqi T.J., Memon M.M., Khan M.S., et al. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors and cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Eur J Prev Cardiol. 2018; 25 (5): 495-502. doi: 10.1177/2047487318755531.
10. Birkeland K.I., Jorgensen M.E., Carstensen B., Persson F., et al. Cardiovascular mortality and morbidity in patients with type 2 diabetes following initiation of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs (CVD-REAL Nordic): a multinational observational analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5 (9): 709-17. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30258-9.
11. Sanon V.P., Patel S., Sanon S., Rodriguez R., et al. Differential cardiovascular profiles of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors: critical evaluation of empagliflozin. Ther Clin Risk Manag. 2017; 13: 603-11. doi: 10.2147/TCRM.S97619.
12. Inzucchi S.E., Zinman B., Fitchett D., Wanner C., et al. How does empagliflozin reduce cardiovascular mortality? Insights from a mediation analysis of the EMPA-REG OUTCOME Trial. Diabetes Care. 2018; 41 (2): 35663. doi: 10.2337/dc17-1096.
13. Suissa S. Mortality reduction in EMPA-REG OUTCOME Trial: beyond the antidiabetes effect. Diabetes Care. 2018; 41 (2): 219-23. doi: 10.2337/dc17-1059.
14. Persson F., Nystrom T., Jorgensen M.E., Carstensen B., et al. Dapagliflozin is associated with lower risk of cardiovascular events and all-cause mortality in people with type 2 diabetes (CVD-REAL Nordic) when compared with dipeptidyl peptidase-4 inhibitor therapy: a multinational observational study. Diabetes Obes Metab. 2018; 20 (2): 344-51. doi: 10.1111/dom.13077.
15. Mahaffey K.W., Neal B., Perkovic V., de Zeeuw D., et al.; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin for primary and secondary prevention of cardiovascular events: results from the CANVAS Program (Cana-
gliflozin Cardiovascular Assessment Study). Circulation. 2018; 137 (4): 323-4. doi: 10.1161/CIRCULATI0NAHA.117.032038.
16. Hallow K.M., Helmlinger G., Greasley P.J., McMurray J.J.V., et al. Why do SGLT2 inhibitors reduce heart failure hospitalization? A differential volume regulation hypothesis. Diabetes Obes Metab. 2018; 20 (3): 479-87. doi: 10.1111/dom.13126.
17. Seferovic P.M., Petrie M.C., Filippatos G.S., Anker S.D., et al. Type 2 diabetes mellitus and heart failure: a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2018 Mar 8. doi: 10.1002/ejhf.1170.
18. Natali A., Nesti L., Fabiani I., Calogero E., et al. Impact of empagliflozin on subclinical left ventricular dysfunctions and on the mechanisms involved in myocardial disease progression in type 2 diabetes: rationale and design of the EMPA-HEART trial. Cardiovasc Diabetol. 2017; 16 (1): 130. doi: 10.1186/s12933-017-0615-6.
19. Brown A.J.M., Lang C., McCrimmon R., Struthers A. Does dapagliflozin regress left ventricular hypertrophy in patients with type 2 diabetes? A prospective, double-blind, randomised, placebo-controlled study. BMC Cardiovasc Disord. 2017; 17 (1): 229. doi: 10.1186/s12872-017-0663-6.
20. Deeks E.D., Scheen A.J. Canagliflozin: a review in type 2 diabetes. // Drugs. 2017; 77 (14): 1577-92. doi: 10.1007/s40265-017-0801-6.
21. Briasoulis A., Al Dhaybi O., Bakris G.L. SGLT2 Inhibitors and mechanisms of hypertension. Curr Cardiol Rep. 2018; 20 (1): 1. doi: 10.1007/ s11886-018-0943-5.
22. Kawasoe S., Maruguchi Y., Kajiya S., Uenomachi H., et al. Mechanism of the blood pressure-lowering effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in obese patients with type 2 diabetes. BMC Pharmacol Toxicol. 2017; 18 (1): 23. doi: 10.1186/s40360-017-0125-x.
23. Hammoudi N., Jeong D., Singh R., Farhat A., et al. Empagliflozin improves left ventricular diastolic dysfunction in a genetic model of type 2 diabetes. Cardiovasc Drugs Ther. 2017; 31 (3): 233-46. doi: 10.1007/ s10557-017-6734-1.
24. Zhou Y., Wu W. The sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor, empagliflozin, protects against diabetic cardiomyopathy by inhibition of the endoplasmic reticulum stress pathway. Cell Physiol Biochem. 2017; 41 (6): 2503-12. doi: 10.1159/000475942.
25. Zhou H., Wang S., Zhu P., Hu S., et al. Empagliflozin rescues diabetic myocardial microvascular injury via AMPK-mediated inhibition of mitochondrial fission. Ren J Redox Biol. 2018; 15: 335-46. doi: 10.1016/ j.redox.2017.12.019.
26. Gaspari T., Spizzo I., Liu H., Hu Y., et al. Dapagliflozin attenuates human vascular endothelial cell activation and induces vasorelaxation: a potential mechanism for inhibition of atherogenesis. Diabetes Vasc Dis Res. 2018; 15 (1): 64-73. doi: 10.1177/1479164117733626.
27. Januzzi J.L. Jr, Butler J., Jarolim P., Sattar N., et al. Effects of canagliflozin on cardiovascular biomarkers in older adults with type 2 diabetes. J Am Coll Cardiol. 2017; 70 (6): 704-12. doi: 10.1016/j.jacc.2017.06.016.
28. Shigiyama F., Kumashiro N., Miyagi M., Ikehara K., et al. Effectiveness of dapagliflozin on vascular endothelial function and glycemic control in patients with early-stage type 2 diabetes mellitus: DEFENCE study. Cardiovasc Diabetol. 2017; 16 (1): 84. doi: 10.1186/s12933-017-0564-0.
29. Ott C., Jumar A., Striepe K., Friedrich S., et al. A randomised study of the impact of the SGLT2 inhibitor dapagliflozin on microvascular and macrovascular circulation. Cardiovasc Diabetol. 2017; 16 (1): 26. doi: 10.1186/s12933-017-0510-1.
30. Johnston R., Uthman O., Cummins E., Clar C., et al. Canagliflozin, dapagliflozin and empagliflozin monotherapy for treating type 2 diabetes: systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2017; 21 (2): 1-218. doi: 10.3310/hta21020.
31. Sato T., Aizawa Y., Yuasa S., Kishi S., et al. The effect of dapa-gliflozin treatment on epicardial adipose tissue volume. Cardiovasc Dia-betol. 2018; 17 (1): 6. doi: 10.1186/s12933-017-0658-8.
32. Yagi S., Hirata Y., Ise T., Kusunose K., et al. Canagliflozin reduces epicardial fat in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetol Metab Syndr. 2017; 9: 78. doi: 10.1186/s13098-017-0275-4.
33. Sugiyama S., Jinnouchi H., Kurinami N., Hieshima K., et al. Dapagliflozin reduces fat mass without affecting muscle mass in type 2 diabetes. Atheroscler Thromb. 2017 Dec 8. doi: 10.5551/jat. 40873.
34. Davies M.J., Merton K.W., Vijapurkar U., Balis D.A., et al. Canagliflozin improves risk factors of metabolic syndrome in patients with type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome. Diabetes Metab Syndr Obes. 2017; 10: 47-55. doi: 10.2147/DMSO.S126291.
35. Minze M.G., Will K., Terrell B.T., Black R.L., et al. Benefits of SGLT2 Inhibitors beyond glycemic control - a focus on metabolic, cardiovascular, and renal outcomes. Curr Diabetes Rev. 2017 Aug 16. doi: 10.2174/15733 99813666170816142351.
36. Petrykiv S., Laverman G.D., de Zeeuw D., Heerspink H.J.L. Does SGLT2 inhibition with dapagliflozin overcome individual therapy resistance to RAAS inhibition? Diabetes Obes Metab. 2018; 20 (1): 224-7. doi: 10.1111/dom.13057.
37. Bays H.E., Sartipy P., Xu J., Sjostrom C.D., et al. Dapagliflozin in patients with type II diabetes mellitus, with and without elevated triglyceride and reduced high-density lipoprotein cholesterol levels. J Clin Lipidol. 2017; 11 (2): 450.e1-8.e1. doi: 10.1016/j.jacl.2017.01.018.
38. Guthrie R. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. Postgrad Med. 2018 Jan 12: 1-5. doi: 10.1080/ 00325481.2018.1423852.
39. Solini A., Giannini L., Seghieri M., Vitolo E., et al. Dapagliflozin acutely improves endothelial dysfunction, reduces aortic stiffness and renal resistive index in type 2 diabetic patients: a pilot study. Cardiovasc Diabetol. 2017; 16 (1): 138. doi: 10.1186/s12933-017-0621-8.
40. Petrykiv S., Sjostrom C.D., Greasley P.J., Xu J., et al. Differential effects of dapagliflozin on cardiovascular risk factors at varying degrees of renal function. Clin J Am Soc Nephrol. 2017; 12 (5): 751-9. doi: 10.2215/CJN.10180916.
41. Wanner C., Lachin J.M., Inzucchi S.E., Fitchett D., et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin and clinical outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus, established cardiovascular disease, and chronic kidney disease. Circulation. 2018; 137 (2): 119-29. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.117.028268.
42. Jordan J., Tank J., Heusser K., Heise T., et al. The effect of empagliflozin on muscle sympathetic nerve activity in patients with type II diabetes mellitus. J Am Soc Hypertens. 2017; 11 (9): 604-12. doi: 10.1016/ j.jash.2017.07.005.
43. Jabbour S. Durability of response to dapagliflozin: a review of long-term efficacy and safety. Curr Med Res Opin. 2017; 33 (9): 168596. doi: 10.1080/03007995.2017.1354822.
