CC BY
188
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Сердечно-сосудистые эффекты ингибиторов SGLT2 у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в реальной клинической практике: исследование CVD-REAL
Аметов А.С., ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного
Камынина Л Л профессионального образования» Минздрава России, Москва
Литвиненко В.М.
В статье представлена информация о международном ретроспективном наблюдательном когортном исследовании CVD-REAL, в котором получены данные об использовании ингибиторов SGLT2 пациентами с сахарным диабетом типа 2 в реальной клинической практике. Выявлено, что популяционная когорта пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2, имеет низкий сердечно-сосудистый риск в сравнении с пациентами, включенными в исследование EMPA-REG OUTCOME18. В исследовании CVD-REAL подтверждено снижение частоты госпитализаций и общей смертности среди пациентов с сахарным диабетом типа 2 на фоне приема ингибиторов SGLT2 в реальной эндокринологической практике.
Ключевые слова:
сахарный диабет типа 2, ингибиторы SGLT2, дапаглифлозин, канаглифлозин, эмпаглифлозин, CVD-REAL, EMPA-REG, сердечно-сосудистый риск, сердечная недостаточность
Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 2. С. 28-36.
Статья поступила в редакцию: 15.05.2017. Принята в печать: 29.05.2017.
The cardiovascular effectes of the SGLT2 inhibitors at the patients with type 2 diabetes mellitus in the real-life clinical practice: CVD-REAL trial
AmetovA.S., Kamynina L.L., Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow
Litvinenko V.M.
The paper presents the information about of the multinational retrospective observational cohort CVD-REAL Trial, gave us the analysis of the use SGLT2 inhibitors in the real-life clinical practice. It was demonstrated that the popular cohort of the users of the SGLT2 inhibitors was characterized with low cardiovascular risk in the comparison with the participants of EMPA-REG OUTCOME18 with high cardiovascular risk. The CVD-REAL The trial confirmed the reduction of the hospitalization for the heart failure and the death from any case at the patients with type 2 diabetes mellitus, users of the SGLT2 inhibitors at the real-life endocrinological practice.
Keywords:
type 2 diabetes mellitus, inhibitors SGLT2, EMPA-REG, dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin, CVD-REAL, cardiovascular risk, heart failure
Endocrinology: News, Opinions, Training. 2017; (2): 28-36.
Received: 15.05.2017. Accepted: 29.05.2017.
Аметов А.С., Камынина Л.Л., Литвиненко В.М. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЭФФЕКТЫ ИНГИБИТОРОВ 8С1_Т2 У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2
В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ: ИССЛЕДОВАНИЕ СТОЛБА!.
Современным подходом в управлении сахарным диабетом типа 2 (СД2) является внедрение инновационных сахароснижающих препаратов, использование которых связано с минимальным риском развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Это особенно актуально для коморбидных пациентов, страдающих СД2, так как именно сердечно-сосудистые риски ассоциированы с развитием его фатальных и нефатальных макро- и микрососудистых осложнений. Согласно статистическим данным, риск развития ССЗ, прежде всего острого инфаркта миокарда и инфаркта головного мозга у пациентов с СД2 повышен в 2-5 раз по сравнению с людьми без нарушения углеводного обмена [1]. Согласно популяционным данным, у пациентов с СД2 в возрасте 40-65 лет отношение рисков (Н1^) общей смертности (скорректированное по статусу курильщика) повышено в 2 раза [Н1}=2,07 (1,95-2,20)], а сердечно-сосудистой - в 3 раза [Н1}=3,25 (2,87-2,68)]. Между тем в настоящее время СД2 продолжает рассматриваться как эквивалент ССЗ [2]. Так, у пациентов с СД2 отмечаются высокий риск развития сердечной недостаточности и высокая частота сердечно-сосудистой смертности, при этом повышение уровня гликированного гемоглобина на каждый 1% в диапазоне >7,5% сопровождается повышением риска развития сердечной недостаточности на 15% [3].
Сердечно-сосудистый риск оценивается в рамках крупномасштабных клинических исследований, как рандомизиро-
ванных плацебо-контролируемых, так и наблюдательных. При этом объединенный анализ баз национальных регистров с позиции использования сахароснижающего препарата по сравнению с применением препаратов других классов предоставляет объективные данные об эффективности и безопасности в реальной клинической практике. Ведь именно реальное клиническое использование сахароснижающих препаратов является конечной целью трансляционной медицины, переводящей достижения науки в рутинную эндокринологическую практику, а также залогом реализации персонифицированного подхода к коморбидному пациенту с СД2.
В настоящее время назначение фармакологической терапии СД2 рассматривается не как неудача диетотерапии и усилий по изменению образа жизни, а является залогом успешного многофакторного управления заболеванием. Так, в обновленных клинических рекомендациях по лечению СД2, опубликованных Американской ассоциацией клинических эндокринологов (American Association of Clinical Endocrinologists, AACE) и Американским колледжем эндокринологии (American College of Endocrinology, ACE) в 2016 г. [4], в сравнении с предшествующей редакцией AACE 2013 г. [5, 6] все имеющиеся в распоряжении эндокринолога и врача общей практики сахароснижающие препараты оцениваются в отношении их влияния на сердечно-сосудистые исходы.
При этом профиль сахароснижающего препарата характеризуется с позиции устранения висцерального ожирения,
Показатель Метформин АР ГПП-1 Натрий-глюкозный транспортер 2-го типа иДПП-4 AGI TZD, средняя доза COLS VL BCR-QR Инсулин PRAML
Гипогликемия Нейтральная Нейтральная Нейтральная Нейтральная Нейтральная Нейтральная t. Нейтральная Нейтральная От умеренной до тяжелой Нейтральная
Масса тела Малое снижение Снижение Снижение Нейтральная Нейтральная Набор Набор Нейтральная Нейтральная Набор Снижение
Реналь-ные явле- Противопоказан при хроничес- Эксенатид противопоказан при СКФ <30 мл/мин Неэффективно при СКФ <45 мл/мин Может понадобиться коррекция (кроме лина-глиптина) Нейтральная Нейтральная Большой риск Нейтральная Нейтральная Большой риск Нейтральная
ния/ Глюко-зурия кой болезни почек 3Ь-5 Генитальные грибковые инфекции глипогли-кемий глипогли-кемий
Гастро-интести-нальные явления Умеренные Умеренные Нейтральные Нейтральные Умеренные Нейтральные Нейтральные Легкие Умеренные Нейтральные Умеренные
ЗСН Нейтральная Нейтральная Возможная Нейтральная Нейтральная Умеренная Нейтральная Нейтральная Нейтральная Нейтральная Нейтральная
ССЗ Польза польза Нейтральная ? Безопасно
Костная ткань Нейтральная Нейтральная Нейтральная Нейтральная Нейтральная Умеренная потеря Нейтральная Нейтральная Нейтральная Нейтральная Нейтральная
I | Нет побочных явлений или возможны преимущества | | Следует назначать с осторожностью | | Вероятны побочные явления [? Эффект неясен Рис. 1. Профиль сахароснижающих препаратов (ACE/AACE-2016)
ЗСН - застойная сердечная недостаточность; ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания; МЕТ - метформин; АР ГПП-1 - агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1; иДПП-4 - ингибитор дипептидилпептидазы 4-го типа; AGI - ингибиторы альфа-глю-козидазы; TZD - тиазолидиндионы; SU - производное сульфонилмочевины; GLN - меглитинид; COLSVL - колесевелам; BCR-QR -бромокриптин-QR; PRAML - прамлинтид; СКФ - скорость клубочковой фильтрации. Адаптировано по A.J. Garber и соавт. [4].
СТАРТ БАЗАЛЬНОГО (длительно действующего) ИНСУЛИНА
ИНТЕНСИФИКАЦИЯ (прандиальный контроль)
HbA1c<8% HbA1c>8% 1c
0,1-0,2 Ед в сутки (СДИ) 0,2-0,3 Ед в сутки (СДИ)
Добавить агонист рецепторов
GLP-1, или иSGLT2, или иДПП-4
Титрация инсулина каждые 2-3 дня для достижения терапевтических целей
У
й
Гликемические
цели не достигнуты
Добавить прандиальный инсулин
0,3-0,5 Ед/мл в сутки (СДИ):
50% прандиальные аналоги Менее желательны: NPH, регуляр, премиксы
Рис. 2. Интенсификация прандиального контроля - инкретино-глифлозиновая петля (АСЕ/ААСЕ-2016)
СДИ - суточная доза инсулина. Адаптировано по А.1. ОэгЬег и соавт. [4].
риска развития гипогликемии и оценки сердечно-сосудистой безопасности в отношении минимизации риска развития и прогрессирования атеросклеротических ССЗ и сердечной недостаточности (рис. 1).
Ингибиторы SGLT2, согласно данному Алгоритму, могут быть использованы на всех этапах интенсификации саха-роснижающей терапии - как в виде моно-, двойной или тройной пероральной сахароснижающей терапии, так и в комбинации с инсулинотерапией и инкретиномимети-ками. При этом назначение ингибиторов SGLT2 в сравнении с предыдущей редакцией становится более приоритетным. Данный спектр использования ингибиторов SGLT2 очерчен и в последней редакции российских Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом [7]. Необходимо отметить, что дальнейшая интенсификация прандиального контроля при назначении неинсулиновых препаратов в качестве альтернативы прандиальному инсулину рассматривается с позиции уже не только инкретиновой, но и инкретино-глифлозиновой петли (рис. 2).
Подтверждение сердечно-сосудистой безопасности инновационных препаратов предписано FDA с 2008 г. [8]. В рамках этого решения проводятся крупномасштабные клинические исследования по изучению сердечно-сосудистой безопасности ингибиторов SGLT2 с участием пациентов, страдающих СД2 и тяжелыми ССЗ. В сентябре 2015 г. было завершено плацебо-контролируемое рандомизированное исследование (РКИ) EMPA-REG OUTCOME16, оценившее использование ингибитора SGLT2 эмпаглифлозина у 7062 пациентов с СД2 и ССЗ. В исследовании EMPA-REG продемонстрировано отношение рисков HR для первичной конечной точки MACE - 0,86 (0,74-0,99), госпитализаций по поводу сердечной недостаточности - 0,65 (0,50-0,85), общей смертности - на 0,68 (0,57-0,82). Было оценено отношение рисков и для некоторых других сердечно-сосудистых конечных точек: безболевой инфаркт миокарда - 1,28 (0,70-2,33), госпитализация по поводу острого коронарного синдрома (ОКС) - 0,99 (0,73-1,34), фатальный и нефатальный инсульт головного мозга - 1,18 (0,89-1,56), нефаталь-
ный инсульт - 1,24 (0,92-1,67), транзиторная ишемическая атака - 0,85 (0,51-1,4), сердечно-сосудистая смертность -0,72 (0,55-0,79) [9, 10].
В апреле 2019 г. ожидается завершение плацебо-контро-лируемого РКИ DECLARE-TIMI58, оценивающего использование ингибитора SGLT2 дапаглифлозина у 17 276 пациентов с СД2, имеющих высокий сердечно-сосудистый риск, и позволяющего окончательно ответить на вопрос о правомерности рассмотрения сердечно-сосудистой безопасности как класс-специфического эффекта глифлозинов [11]. В 2017 г. также ожидается раскрытие результатов еще одного плацебо-контролируемого РКИ CANVAS с участием 4327 пациентов с предсуществующими ССЗ или высоким сердечно-сосудистым риском у принимающих канаглифлозин.
Между тем рассматривается вопрос о возможности экстраполяции результатов перечисленных выше плацебо-кон-тролируемых РКИ с участием пациентов с высоким сердечнососудистым риском, принимающих глифлозины, на реальную клиническую популяцию пациентов с СД2, имеющих более низкий риск развития ССЗ. Возникает вопрос: различается ли эффект глифлозинов у пациентов с СД2 и сердечной недостаточностью и у пациентов с СД2, не имеющих сердечнососудистых осложнений? Клинические портреты пациентов, получающих глифлозины в наблюдательных и плацебо-кон-тролируемых РКИ, проводимых для подтверждения их сердечно-сосудистой безопасности, в значительной степени различны. Следует отметить, что анализ данных национальных Регистров сахарного диабета и электронных баз данных свидетельствует о том, что стартовая терапия ингибиторами SGLT2 проводится пациентам с СД, не имеющим ССЗ.
Восполнить пробел в оценке использовании ингибиторов SGLT2 и их сердечно-сосудистой пользы в реальной клинической практике позволяют выводы исследования CVD-REAL (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of SGLT-2 Inhibitors, NCT02993614), результаты которого впервые были доложены на 66-й научной сессии Американской коллегии кардиологов. Официальное название исследования - Characteristics and Cardiovascular and Mortality Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus Initiating Treatment With Sodium-glucose Co-transporter-2 Inhibitors (SGLT-2i) and Other Glucose Lowering Drugs.
CVD-REAL является крупномасштабным международным ретроспективным наблюдательным сравнительным когорт-ным исследованием открытого типа, в котором использованы данные национальных регистров и электронных баз, созданных в 6 странах: США (Humedica, MarketScan), Великобритании [Clinical Practice Research Datalink (CPRD) и The Health Improvement Network (THIN)], Германии [Diabetes Patientenverlaufsdokumentation (DPV], Швеции (DAISY database), Дании (DAFFODIL database) и Норвегии (DAPHNE database). В исследование CVD-REAL было включено свыше 1,4 млн пациентов с СД2, 1 489 855 из которых в период наблюдения начали сахароснижающую терапию: 154 523 - ингибиторами SGLT2 и 154 523 - препаратами других классов.
Цель исследования - оценка ингибиторов SGLT2 в сравнении с сахароснижающими препаратами других клас-
Аметов А.С., Камынина Л.Л., Литвиненко В.М. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЭФФЕКТЫ ИНГИБИТОРОВ 8С1_Т2 У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2
В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ: ИССЛЕДОВАНИЕ СТОЛБА!.
сов при назначении их в реальной клинической практике пациентам с СД2 на основании изучения следующих показателей:
1) частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (первичная конечная точка);
2) общей смертности (вторичная конечная точка; по данным Национальных регистров Великобритании и североевропейских стран);
3) частоты развития острого инфаркта миокарда и фибрилляции предсердий (дополнительные эксплораторные конечные точки, дескриптивное описание).
Первичные и вторичные конечные точки представлены как HR (hazard ratio, отношение рисков) в виде среднего значения с 95% доверительным интервалом (ДИ).
Гомогенность пациентов обеих групп: основной (назначение ингибиторов SGLT2) и группы сравнения (других классов сахароснижающих препаратов), - была достигнута при использовании рандомизационной модели 1:1 с помощью непараметрического метода отбора, подобного по коэффициенту склонности, устраняющего систематические различия между группами сравнения, что позволило достичь максимального соответствия характеристик у пациентов сравниваемых групп на момент включения в исследование.
Период наблюдения в исследовании составил временной интервал от разрешения на клиническое использование первого ингибитора SGLT2 в каждой стране до последних представленных данных об использовании глифлозинов. Соответственно включение пациентов в исследование определялось временной границей «ноябрь 2012 г.» для Норвегии, Германии и Великобритании и «март 2013 г.» для США. При этом наиболее часто используемым ингибитором в европейских странах был дапаглифлозин (92% назначений в сравнении с 2 и 6% канаглифлозина и эмпаглифлозина соответственно). В США первым был зарегистрирован канаглифлозин (76% назначений в сравнении с 19 и 5% дапаглифлозина и эмпаглифлозина соответственно). Длительность периода наблюдения за каждым пациентом составила 1 год. Отмечено ежегодное увеличение кумулятивной частоты назначения ингибиторов SGLT2 (рис. 3).
Критериями включения пациентов в исследование CVD-REAL явилось подтверждение диагноза СД2 у пациента старше 18 лет и нахождение электронной карты пациентов в базе данных в продолжение не менее 1 года перед стартовым назначением глифлозинов или других сахароснижающих препаратов. К критериям исключения отнесены диагноз СД1, а также развитие гестационного СД в течение предшествовавшего включению в исследование года.
ССЗ на момент включения в исследования были диагностированы у 13% пациентов, в том числе инфаркт миокарда - у 3%, нестабильная стенокардия - у 2, сердечная недостаточность - у 3, фибрилляция предсердий -у 4, инсульт головного мозга - у 4, хроническая артериальная недостаточность нижних конечностей - у 3%. Кроме того, у 3% участников исследования CVD-REAL на момент включения была диагностирована хроническая болезнь почек.
В первом представлении данных CVD-REAL на основе метаанализа 4 баз данных об оказании первичной и госпи-
тальной помощи (Великобритания, Германия), медицинских страховых требований и электронных карт (США), Национального регистра (Швеция) было показано, что назначение ингибиторов SGLT2 в сравнении с препаратами других классов достоверно значимо снижало частоту госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью. При обработке данных о 364 828 пациентах (более 175 000 пациенто-лет) было установлено, что исходные характеристики пациентов обеих групп сопоставимы. В период наблюдения зарегистрировано 734 новых случаев госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (скорость развития 0,41 на 100 пациентов в год). Объединенное отношение рисков при рассмотрении частоты подобных госпитализаций составило HR=0,52 (0,47-0,58) в пользу назначения ингибиторов SGLT2. При этом снижение частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности при стартовом назначении глифлозинов отмечено во всех странах (рис. 4).
1600 11400
I 1200
та
I 1000
о
§ 800 Т
| 600
ей
£ 400 £ | 200
0
2012/Q4 2013/Q1 2013/Q2 2013/Q3 2013/Q4 2014/Q1 2014/Q2 ♦ 5 мг —U— 10 мг А Всего
Рис. 3. Назначение дапаглифлозина в Германии по квартальным данным базы IMS German Disease Analyzer Database
Адаптировано по M. Hankins и соавт. [12].
Национальные регистры и электронные базы данных
Germany DPV n=2890;11 случаев h
US Humedica n=99 228; 220 случаев
US Truven MarketScan n=233 798;228 случаев
US CPRD/THIN I—
n=10 444; 14 случаев
Sweden National Reqisters n=18 378; 191 случай
Всего
Лучше ингибиторы SGLT2
Отношение рисков
0,23 (0,05; 1,06)
0,48 (0,36; 0,64)
0,52 (0,46; 0,59)
0,21 (0,05; 0,92)
0,61 (0,45; 0,82)
0,52 (0,47; 0,58)
Лучше препараты других классов
I-1-1-1-1-1-1
0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 Отношение рисков
Рис. 4. Снижение частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности на фоне приема глифлозинов
Адаптировано по М. Коэ/ЬогоС и соавт. [13].
Общая смертность и сердечно-сосудистая заболеваемость у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в когортах, принимавших дапаглифлозин или сахароснижающие препараты других классов*
Показатель Когорта дапаглифлозина (+) Когорта дапаглифлозина (-) IRR (95%ДИ) aIRR (95%ДИ)
Общая популяция Общая смертность
+ Пациенто-лет 3456 13 129
Общая смертность, случаи 29 226
Общая смертность, случаи на 1000 пациенто-лет 8,39 17,2 0,49 (0,33-0,72) 0,001 0,50 (0,33-0,75) 0,001
Популяция с низким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний Общая смертность
Пациенто-лет 2842 10 514
Случаи 15 128
Случаи на 1000 пациенто-лет 5,27 12,17 0,43 (0,25-0,74) 0,002 0,44 (0,25-0,78) 0,005
Впервые выявленные сердечно-сосудистые заболевания
Пациенто-лет 2839 10 488
Случаи 38 141
Случаи на 1000 пациенто-лет 13,38 13,43 1,00 (0,70-1,42) 0,981 0,89 (0,61-1,30) 0,546
Примечание. ДИ - доверительный интервал; IRR - коэффициент заболеваемости; aIRR - коэффициент заболеваемости, скорректированный по возрасту, полу, длительности сахарного диабета типа 2 и статусу курильщика. * Адаптировано по A. Konstantinos и соавт. [15].
Представляет интерес анализ баз данных отдельных стран.
Подтверждено несоответствие клинических портретов пациентов с СД2 великобританской популяции, курируемых в реальной клинической практике, и пациентов, принявших участие EM PA-REG OUTCOME18. Так, согласно анализу баз данных Royal College of General Practitioners Research и Surveillance Centre (1 238 909 пациентов, 60 327 с СД2), стартовое назначение глифлозинов чаще всего проводится пациентам, не имеющим предшествующих сердечно-сосудистых осложнений, в сравнении с пациентами с высоким сердечно-сосудистым риском и включенными в сердечно-сосудистые исследования саха-роснижающих препаратов. Так, только 15,7 (15,5-16,0)% пациентов с СД2 имели высокий сердечно-сосудистый риск, сопоставимый с имеющимся у пациентов, включенных в исследование EMPA-REG OUTCOME18. При этом в структуре стартового назначения ингибиторов SGLT2 количество пациентов с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском составило 11,1 (9,8-12,4)%. Кроме того, в реальной клинической практике высокий сердечно-сосудистый риск ассоциируется с возрастом старше 70 лет, однако в исследовании EMPA-REG OUTCOME18 доля пожилых пациентов не превышала 25% [14].
Выполнено популяционное когортное исследование открытого типа на основе анализа великобританской базы The Health Improvement Network Database (THIN), содержащей данные о 22 124 пациентах с СД2, курируемых в звене общей практики. Дапаглифлозин был назначен 4444 из них, остальные пациенты не получали терапию гли-флозинами. При этом данные о пациентах были сопоставимы в отношении возраста, гендерных различий, индекса массы тела (ИМТ), длительности установления диагноза СД2 и статуса курильщика. Период наблюдения за когортами длился с января 2013 г. по сентябрь 2015 г.
В качестве первичной конечной точки исследования CVD-REAL оценивался показатель общей смертности в объединенных (по сердечно-сосудистому риску - низкому и высокому) когортах пациентов, получавших и не получавших ингибиторы SGLT2. Вторичные конечные точки отражали показатели общей смертности в популяции пациентов с СД2 и низким сердечно-сосудистым риском, а также частоту развития у них ССЗ.
Установлено, что назначение ингибиторов SGLT2 ассоциировалось с более благоприятными показателями общей смертности в объединенной по сердечно-сосудистому риску когорте пациентов [скорректированный коэффициент заболеваемости aIRR=0,50 (0,33-0,75), p=0,001]. При этом в когорте пациентов с низким сердечно-сосудистым риском скорректированный показатель общей смертности был еще ниже [aIRR=0,44 (0,25-0,78), p=0,002]. Показано, что риск развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с низким сердечно-сосудистым риском был сопоставим в обеих когортах [aIRR=0,89 (0,61-1,33), p=0,546]. К впервые развившимся ССЗ были отнесены случаи развития ишемиче-ской болезни сердца (ИБС), инсульта головного мозга, тран-зиторной ишемической атаки, сердечной недостаточности, дисфункции левого желудочка сердца, зарегистрированные в период наблюдения у пациентов с низким сердечно-сосудистым риском (см. таблицу).
Таким образом, пациенты, получавшие дапаглифлозин, независимо от индивидуального уровня риска ССЗ, имели более низкий уровень общей смертности (рис. 5).
В рамках актуальности инкретино-глифлозиновой петли AACE/ACE-2016 в качестве альтернативы назначению инсу-линотерапии несомненный интерес представляют результаты анализа еще одной европейской базы данных, включенной в исследование CVD-REAL - DAISY database, содержащей данные о вновь назначенных лекарственных препаратов в Швеции. Традиционно в Швеции инсулин рассматривается
1.3 млн пациентов в мире1 30 тыс. пациентов в России
Снижение артериального давления2 .
Значимое снижение НЬА,,
Снижение массы тела
В России
из ФОРСИЛ1". Регипрациоюьй номер: ЛП-002596. Торгоюе ш№ Фор»га™ (Тогйда"). Международное не
яг 6,150», в пересчёте и да
и11230мг,вгиркчетенада
кто (21/1000, <1Л 00), редко (21/10000, <1/1000), очею
|ЛинсЛЬп!аач1е№1п|1ап11Ш1|;2. Инпруном »
й,5 иг, Юм} сучегом «иш« и Решсгрщ|«ииоеудосга»ереюеЛГНт596 от 21/08^14; З.АараЗенека Рошм. Локальное . рдтьй ресурс], 16 ноября 2016. Ш: ил^гиМоов^уп-Бтваяд-^стрЛ. ^Ы:^-7(495)7995699,фaиc+7^495}7995б98.wwwa$trazeneca.m.Haгчмм|)eклaмьl.та
1 таблетка в сутки, без титраиии лозы, независимо от приема пиши2
Яр .
форсига
дал*«*-*
АБ^агепеса
в качестве препарата второй линии для двойной комбинации с метформином. Широко используются инсулины длительного, средней продолжительности и короткого действия, а также премиксы инсулина. Период наблюдения - июль 2013 г. - декабрь 2014 г., когда единственным применяемым в Швеции ингибитором SGLT2 был дапаглифлозин. 21 758 пациентов с СД2 из 37 603 были рандомизированы в соотношении 1:1 в когорты приема инновационных сахароснижа-
ющих препаратов (дапаглифлозина и ингибиторов ДПП-4) и стартовой инсулинотерапии (1,51, 1,53 и 1,40 пациенто-лет соответственно). При проведении субанализов «дапагли-флозин/инсулин» (рандомизация 2:1), «ингибиторы ДПП-4/ инсулин» было установлено, что назначение дапаглифлозина ассоциировалось со снижением общей смертности на 56% [отношение рисков (Н1^) = 0,44 (0,28-0,70)] и частоты развития ССЗ на 49% [Н1}=0,51 (0,30-0,86)]. При этом тера-
Общая популяция
Популяция низкого сердечно-сосудистого риска
0,04 -
0,03
0,02 -
0,01 -
0,00-
0,04 -
0,03
0,02 -
0,01 -
0,00-
0,5 1,0 1,5 2,0
Длительность наблюдения, годы
Контроль -Дапаглифлозин
0,5 1,0 1,5
Длительность наблюдения, годы
Контроль -Дапаглифлозин
Рис. 5. Кривые общей смертности в общей популяции пациентов с сахарным диабетом типа 2 (А) и в когорте пациентов с низким сердечно-сосудистым риском (Б) в зависимости от приема дапаглифлозина или сахароснижающих препаратов других классов
Адаптировано по А. Копв1апИпов и соавт. [15].
% 10
Я 6
0,5 1,0 1,5 2,0 Длительность наблюдения, годы
А
% 10
8-
6-
4-
яч ае нд
Сй ^
2-
0-
0,5 1,0 1,5
Длительность наблюдения, годы
Б
Рис. 6. Кривые кумулятивного риска общей смертности (А) и частоты развития фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых заболеваний (Б) в реальной клинической практике у пациентов с сахарным диабетом типа 2 на фоне приема дапаглифлозина в сравнении с назначением инсулинотерапии
Адаптировано по Т. ^в^от и соавт. [16].
8
4
2
0
Аметов А.С., Камынина Л.Л., Литвиненко В.М. СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЭФФЕКТЫ ИНГИБИТОРОВ SGLT2 У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2
В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ: ИССЛЕДОВАНИЕ CVD-REAL
пия ингибиторами ДПП-4 также ассоциировалась со снижением общей смертности [HR=0,59 (0,51-0,67)], однако частота развития новых ССЗ оказалась сопоставима на фоне приема инкретинов и в контрольной группе инсулинотерапии [HR=0,87 (0,75-1,01)]. Кривые Каплана-Мейера для оценки общей смертности и кумулятивной частоты развития ССЗ представлены на рис. 6.
Следует отметить, что прием дапаглифлозина характеризовался снижением частоты развития тяжелых гипо-гликемий, потребовавших госпитализации, в сравнении с пациентами, которым была назначена стартовая инсу-линотерапия [HR=0,45 (0,05-3,76)], однако межгрупповое различие не достигло статистически достоверной значимости вследствие очень малого числа эпизодов тяжелых гипогликемий, зарегистрированного на фоне приема дапа-глифлозина.
Снижение сердечно-сосудистого риска, в частности госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, при использовании ингибиторов SGLT2 обусловлено инсулин-независимым механизмом действия, индуцирующим осмотический диурез, снижение массы тела и систолического артериального давления. При этом, как свидетельствуют результаты уже раскрытых к настоящему времени популя-ционных и рандомизированных клинических исследований, положительный сердечно-сосудистый эффект отмечается в популяции пациентов с СД2 не только с высоким, но и с низким кардиальным риском. Объединенный анализ результатов завершенных (EMPA-REG OUTCOME18, CVD-REAL), продолжающихся исследований (CANVAS, DECLARE) и постоянно расширяющихся международных электронных баз данных о долгосрочном использовании ингибиторов SGLT2 в реальной клинической практике позволит получить окон-
чательный ответ о положительном класс-эффекте глифлози-нов. При этом исследование CVD-REAL имеет непреходящее значение, так как позволило оценить использование ингибиторов SGLT2 с точки зрения снижения показателей общей смертности и частоты госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности в реальной клинической практике на примере популяционного среза пациентов, страдающих СД2 и имеющих различный (чаще - низкий) уровень кардиального риска.
Выводы
1. Согласно международному наблюдательному когорт-ному сравнительному исследованию открытого типа CVD-REAL терапия ингибиторами SGLT2 у пациентов с СД2 в реальной клинической практике ассоциируется со снижением частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, а также со снижением показателей общей смертности в сравнении с назначением сахароснижающих препаратов других классов.
2. Ранее полученные данные о снижении сердечнососудистого риска на фоне применения ингибиторов CGLT2 в плацебо-контролируемых РКИ, проводимых для подтверждения сердечно-сосудистой безопасности инновационных сахароснижающих препаратов, могут быть подтверждены и в когорте пациентов с СД2, имеющих низкий сердечнососудистый риск.
3. Назначение пациентам с СД2 и низким сердечно-сосудистым риском ингибиторов SGLT2 в реальной клинической практике позволяет снизить частоту развития ССЗ, а также обусловливает снижение общей смертности у пациентов как с высоким, так и с низким сердечно-сосудистым риском.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Аметов Александр Сергеевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва E-mail: [email protected]
Камынина Людмила Леонидовна - кандидат медицинских наук, врач-эндокринолог, ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва E-mail: [email protected]
Литвиненко Владислав Михайлович - врач-эндокринолог многопрофильного медицинского центра «Клиника 123», Сочи E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Jia S., Mi S., Zhou Y. et aL Characteristics of coronary artery lesion in patients with and without diabetes mellitus // Ir. J. Med. Sci. 2016. Vol. 185, N 2. P. 529-536.
2. Newman J.D., Rockman C.B., Kosiborod M. et al. Diabetes mellitus is a coronary heart disease risk equivalent for peripheral vascular disease // Am. Heart J. 2017. Vol. 184. P. 114-120.
3. Taylor K.S., Heneghan C.J., Farmer A.J. et al. All-cause and cardiovascular mortality in middle-aged people with type 2 diabetes compared with people without diabetes in a large U.K. primary care database // Diabetes. 2013. Vol. 36, N 8. P. 2366-2371.
4. Garber A.J., Abrahamson M.J., Barzilay J.I. et al. Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive Type 2 Diabetes management algorithm - 2016 executive summary // Endocr. Pract. 2016. Vol. 22, N 1. P. 84-113.
5. Garber A.J., Abrahamson M.J., Barzilay J.I. et al. AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm 2013 // Endocr. Pract. 2013. Vol. 19, N 2. P. 327-336.
6. Аметов А.С., Камынина Л.Л. Обновленные клинические рекомендации AACE по диагностике и лечению сахарного диабета типа 2 (персо-
нализированная профилактическая диабетология) // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2013. № 2. С. 42-54.
7. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. М., 2017. Вып. 8. 182 с.
8. Hirshberg B., Raz I. Impact of the U.S. Food and Drug Administration cardiovascular assessment requirements on the development of novel antidiabetes drugs // Diabetes Care. 2011. Vol. 34, suppl. 2. P. S101-S106.
9. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M. et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373, N 22. P. 2117-2128.
10. Butler J. Hot topics in primary care: cardiovascular safety of medications for type 2 diabetes mellitus // J. Fam. Pract. 2017. Vol. 66, N 4. Suppl. P. S16-S21.
11. Ampudia-Blasco F.J., Romera I., Ariuo B., Gomis R. Following the results of the EMPA-REG OUTCOME trial with empagliflozin, is it possible to speak of a class effect? // Int. J. Gen. Med. 2017. Vol. 10. P. 23-26.
12. Hankins M., Tsai K., Kim J., Hammar N. Early drug use of dapa-gliflozin prescribed by general practitioners and diabetologists in Germany // Diabetes Res. Clin. Pract. 2017. Vol. 125. P. 29-38.
13. Kosiborod M., Cavender M., Norhammar A. et al. Lower rates of hospitalization for heart failure and all-cause death in new users of SGLT-2 Inhibitors: The CVD-REAL Study. American College of Cardiology (ACC) 2017 Scientific Sessions; March 18, 2017. Washington, DC. Abstract 415-14.
14. McGovern A., Feher M., Munro N., de Lusignan S. Sodium-Glucose Co-transporter 2 (SGLT2) Inhibitor: Comparing Trial Data and Real-World Use // Diabetes Ther. 2017. Vol. 8, N 2. P. 365-376.
15. Toulis K.A., Willis B.H., Marshall T. et al. All-cause mortality in patients with diabetes under treatment with dapagliflozin: a population-based, open-cohort study in THIN database // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017 Feb 20. doi: 10.1210/jc.2016-3446.
16. Nystrom T., Bodegard J., Nathanson D. et al. Novel oral glucose-lowering drugs are associated with lower risk of all-cause mortality, cardiovascular events and severe hypoglycaemia compared with insulin in patients with type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. 2017. doi: 10.1111/dom.12889.
REFERENCES
1. Jia S., Mi S., Zhou Y., et al. Characteristics of coronary artery lesion in patients with and without diabetes mellitus. Ir J Med Sci. 2016; 185 (2): 529-36.
2. Newman J.D., Rockman C.B., Kosiborod M., et al. Diabetes mellitus is a coronary heart disease risk equivalent for peripheral vascular disease. Am Heart J. 2017; 184: 114-20.
3. Taylor K.S., Heneghan C.J., Farmer A.J., et al. All-cause and cardiovascular mortality in middle-aged people with type 2 diabetes compared with people without diabetes in a large U.K. primary care database. Diabetes. 2013; 36 (8): 2366-71.
4. Garber A.J., Abrahamson M.J., Barzilay J.I., et al. Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive Type 2 Diabetes management algorithm - 2016 executive summary. Endocr Pract. 2016; 22 (1): 84-113.
5. Garber A.J., Abrahamson M.J., Barzilay J.I., et al. AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm 2013. Endocr Pract. 2013; 19 (2): 327-36.
6. Ametov A.S., Kamynina L.L. AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm 2013 (personalized prophylactic diabetology). Endokri-nologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2013; (2): 42-54. (in Russian)
7. Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A.Y. (eds). Standards of specialized diabetes. 8th ed. [Obnovlennye klinicheskie rekomendacii AACE po diagnostike i lecheniju saharnogo diabeta tipa 2 (personalizirovannaja profilakticheskaja diabetologija)]. Moscow, 2017: 112 p. (in Russian)
8. Hirshberg B., Raz I. Impact of the U.S. Food and Drug Administration cardiovascular assessment requirements on the development of novel antidiabetes drugs. Diabetes Care. 2011; 34 (2): S101-6.
9. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M., et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015; 373 (22): 2117-28.
10. Butler J. Hot topics in primary care: cardiovascular safety of medications for type 2 diabetes mellitus. J Fam Pract. 2017; 66 (4): S16-21.
11. Ampudia-Blasco F.J., Romera I., Arino B., Gomis R. Following the results of the EMPA-REG OUTCOME trial with empagliflozin, is it possible to speak of a class effect? Int J Gen Med. 2017; 10: 23-6.
12. Hankins M., Tsai K., Kim J., Hammar N. Early drug use of dapa-gliflozin prescribed by general practitioners and diabetologists in Germany. Diabetes Res Clin Pract. 2017; 125: 29-38.
13. Kosiborod M., Cavender M., Norhammar A., et al. Lower rates of hospitalization for heart failure and all-cause death in new users of SGLT-2 Inhibitors: The CVD-REAL Study. American College of Cardiology (ACC) 2017 Scientific Sessions; March 18, 2017. Washington, DC. Abstract 415-14.
14. McGovern A., Feher M., Munro N., de Lusignan S. Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitor: comparing trial data and real-world use. Diabetes Ther. 2017; 8(2): 365-76.
15. Toulis K.A., Willis B.H., Marshall T., et al. All-cause mortality in patients with diabetes under treatment with dapagliflozin: a population-based, open-cohort study in THIN database. J Clin Endocrinol Metab. 2017 Feb 20. doi: 10.1210/jc.2016-3446.
16. Nystrom T., Bodegard J., Nathanson D., et al. Novel oral glucose-lowering drugs are associated with lower risk of all-cause mortality, cardiovascular events and severe hypoglycaemia compared with insulin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2017. doi: 10.1111/ dom.12889.
