CC BY
83
О.Г. Линева, Т.В. Попкова, Д.С. Новикова, Е.Л. Насонов
НИИР РАМН
ИНГИБИТОРЫ ФНО-а И ИХ ВЛИЯНИЕ НА ФАКТОРЫ РИСКА ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОМ СИСТЕМЫ У ПАЦИЕНТОВ С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ
Контакты: Ольга Геннадьевна Линева Contact: Olga Gennadiyevna Lineva [email protected]
Доказано, что основной причиной преждевременной летальности при ревматоидном артрите — РА (примерно в 40—50% случаев) являются заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС), обусловленные атеросклеротическим поражением сосудов (инфаркт миокарда — ИМ, застойная сердечная недостаточность — ЗСН, внезапная смерть, острое нарушение мозгового кровообращения — ОНМК), которое развивается примерно на 10 лет раньше, чем в популяции [1].
При РА отмечено двукратное по отношению к основной популяции увеличение летальности от сосудистых катастроф; нарастание риска смерти прослеживается уже в дебюте РА и ассоциируется с серопозитивностью по ревматоидному фактору (РФ) [2].
В исследованиях последних лет показано, что увеличение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при РА связано не только с традиционными факторами риска (ФР), но и с иммуновоспалительными механизмами, лежащими в основе патогенеза РА и атеросклероза [3, 4]. Полагают, что воспаление способствует отложению липидов в сосудистой стенке, имеет существенное патогенетическое значение в «дестабилизации» атеросклеротической бляшки (АТБ) и тем самым в развитии атеро-тромботических осложнений [5, 6].
Принципиальное значение имеет концепция о сходстве патогенетических механизмов аутоиммунного воспаления и атеросклероза. При хронической активации иммунного ответа (врожденного и приобретенного) создаются условия для гиперпродукции провоспалительных цитокинов и относительной недостаточности синтеза антивоспали-тельных медиаторов. Результатом этого дисбаланса является развитие тех сосудистых нарушений, которые составляют основу атеротромбоза: дисфункция эндотелия, вазоконст-рикция, перекисное окисление липидов и липопротеидов, гиперкоагуляция. Многие иммунологические маркеры атеросклероза (белки острой фазы воспаления, «провоспали-тельные» цитокины, клеточные молекулы адгезии, аутоантитела, иммунные комплексы), с одной стороны, являются «предикторами» атеротромботических осложнений и ассоциируются с традиционными ФР сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а с другой — отражают течение хронического воспалительного процесса при РА [7] (см. рисунок).
Развитие атеросклероза и увеличение риска преждевременной смерти при РА ассоциируются с внесуставными проявлениями, тяжелым течением болезни, активностью воспалительного процесса и серопозитивностью по РФ [8]. Пациенты с тяжелым системным воспалительным процессом (стойкое увеличение СОЭ>60 мм/ч, ОР=2,3; «ревматоидный» васкулит, ОР=2,41; «ревматоидное» поражение легких, ОР=2,32) имеют увеличение сердечно-сосудистой летальности (с поправкой на традиционные ФР и наличие
сопутствующих заболеваний). Однако, по данным ретроспективного анализа B.J. Radovits и соавт. [9], связи между активностью РА и развитием ИМ не было обнаружено. Авторы предположили, что одной из причин развития сердечно-сосудистых катастроф у больных РА является не активность заболевания на момент исследования, выражаемая индексом DAS, а уровень хронического ревматоидного воспаления, который повышен даже при «низкой» активности болезни. Эта гипотеза подтверждена в работах других авторов [10, 11]. Например, у пациентов с DAS28<3,2 толщина комплекса интима—медиа (КИМ) сонных артерий была выше, чем в контроле [10]. Ранние проявления атеросклероза (нарушение эндотелий-зависимой вазодилата-ции) также были обнаружены у пациентов молодого и среднего возраста с низкой активностью заболевания, не имеющих ССЗ и традиционных ФР развития ССО [11].
При РА риск развития атеросклероза и ССО нарастает до клинической манифестации основного заболевания [12] и коррелирует с увеличением концентрации СРБ и «атерогенным» профилем липидов [13]. Однако прогностическое значение увеличения концентрации СРБ>10 мг/л до конца не ясно. Некоторые исследователи полагают, что столь выраженное увеличение уровня СРБ может отражать неспецифическое воспаление (а не воспалительный компонент атеросклероза) и, следовательно, не позволяет прогнозировать тяжелые ССО. Однако у мужчин с недифференцированным артритом увеличение концентрации СРБ от 5 до 15 мг/л связано с увеличением сердечно-сосудистой смертности в 3,7 раза (в течение 10 лет), при концентрации СРБ>16 мг/л — в 4 раза [14]. В другом исследовании у больных РА медиана уровня СРБ составила 12,8 мг/л и ассоциировалась с индексом активности и тяжестью РА. При этом развитие ССО наблюдалось при разных концентрациях СРБ (7—173 мг/л) [15].
Существуют противоположные данные о влиянии уровня СРБ на выраженность атеросклеротического поражения сонных артерий. I. Del Rincon и соавт. отметили при РА линейную связь между уровнем СРБ (и СОЭ) и толщиной КИМ с поправкой на традиционные ФР (р<0,001) [16]. Однако по данным C. Gonzales-Juanatey и соавт. связи между концентрацией СРБ и толщиной КИМ при одномоментном (cross-sectional) исследовании этих показателей не прослеживалось [17]. М. Nagata-Sakurai и соавт. отметили, что при повторном исследовании через 18—36 мес сывороточный уровень СРБ ассоциируется с динамикой толщины КИМ сонных артерий [18].
Результаты ряда работ свидельствуют о важной роли ФНО-а в развитии РА и ССО. Влияние ФНО-а на сосудистую стенку обусловлено его способностью индуцировать дисфункцию эндотелия, подавлять антикоагулянтные и
Ингибиторы ФНО-а и атеросклеротическое поражение сосудов
усиливать прокоагулянтные свойства сосудистого эндотелия, вызывать нарушение сократимости миокарда и дестабилизацию АТБ [19].
Учитывая ключевую роль хронического воспаления и аутоиммунных нарушений в развитии атеросклероза и связанных с ним ССО при РА, важную роль в профилактике этих осложнений играет проведение эффективной противовоспалительной терапии [20]. В рамках проблемы атеросклероза при РА несомненный интерес представляет изучение сосудистых эффектов противоревматических лекарственных средств. В этом контексте представляет значение исследование, в котором было показано, что лечение метотрексатом (в настоящее время наиболее эффективный из применяемых стандартных базисных противовоспалительных препаратов) ассоциируется со снижением общей (на 60%) и сердечно-сосудистой (на 70%) летальности [21], несмотря на способность препарата индуцировать гиперго-моцистеинемию.
Особый интерес представляют сосудистые эффекты генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), которые могут оказывать потенциально негативное влияние на сосудистую стенку, свертывание крови, уровень АД и тем самым увеличивать риск развития ССО, но этот негативный эффект может компенсироваться их антиатеро-генным действием за счет подавления воспалительного компонента атеротромбоза.
Наиболее эффективными ГИБП для лечения РА являются ингибиторы фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) [22]. Ингибиторы ФНО-а подавляют продукцию провос-палительных и проатерогенных медиаторов — СРБ, ИЛ-6, ФНО-а, клеточных молекул адгезии; вызывают деплецию СВ4+СВ28- Т-лимфоцитов, играющих важную роль в дес-
табилизации атеросклеротической бляшки, и увеличивают количество эндотелиальных прогениторных клеток, недостаток которых ассоциируется с риском развития ССО [22, 23].
D. Hurliman и соавт., оценив функцию эндотелия у 11 пациентов с РА до и после 12 нед лечения инфликсимабом, сообщили о незначительном улучшении поток-зависимой вазодилатации (ПЗВ) [24]. C. Gonzalez-Juanatey и соавт. изучили параметры вазодилатации у 7 больных РА, которые принимали инфликсимаб на протяжении года [25]. Авторы наблюдали нарастание показателей ПЗВ на 2-й и 7-й дни после введения препарата, однако показатели возвращались к исходным значениям уже на 4-й неделе терапии. Впоследствии С. Irace и соавт. подтвердили временное увеличение ПЗВ после инфузии ингибиторов ФНО-а, но предположили, что этот эффект был обусловлен системной вазоконстрикцией, вероятно из-за антагонизма ва-зодилататорных свойств ФНО-а, а не из-за улучшения функций клеток эндотелия [26].
К настоящему времени в ряде работ изучено влияние ингибиторов ФНО-а на липидный спектр у пациентов с РА (см. таблицу). В исследовании М. Vis и соавт. отмечено значительное повышение общего холестерина (ОХС) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) после 6 нед лечения инфликсимабом, что не сопровождалось положительным влиянием на атерогенные показатели, а длительность действия сохранялась до 30 нед [27]. С. Popa и соавт. сообщают об аналогичном увеличении уровня ОХС, ХС ЛВП без изменений содержания триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП), атерогенном индексе (ЛНП/ЛВП) после 2-недельной терапии адалимумабом. В ходе наблюдения выявлена
Кардиоваскулярные эффекты ингибиторов ФНО-а
Автор Год Кол-во пациентов; Результат
наблюдения длительность исследования
наблюдения
B. Serillo 2006
M. Peters 2007
O. Saiki 2007
C. Popa 2005
C. Popa 2007
M. Vis 2004
D. Kiortis 2005
E. Spanacis 2006
M.A. Gonzales-Gay 2006
F. Huvers 2007
F. Del Porto 2007
A. Kaisa 2006
V. Doorum 2005
M.A. Gonzales-Gay 2006
C. Irace 2003
M.A. Gonzales-Gay 2004
K. Raza 2005
D. Hurliman 2002
W. G.Dixon 2007
J. Curtis 2007
M. Daniela 2008
D.L. Mann 2004
L. Jacobsson 2005
34; 24 нед 80; 48 нед 43; 24 нед 33; 12нед 55; 24 нед 69; 6 нед 82; 24 нед 77; 12 нед 21 8
39
77; 12 нед 14; 6 нед 7; 48 нед 10; 6 нед 7; 48 нед
28; 12 нед Когортное исследование 4018 1430 150 983
Увеличение ХС, ХС ЛВП. ТГ, ХС ЛНП не изменялись. Снижение БА828 Увеличение ХС и ХС ЛВП, но к 48-й неделе уровни возвращались к исходным Увеличение ХС, ТГ Увеличение ХС ЛВП. ТГ и ХС ЛНП не изменялись Снижение ТГ и увеличение ХС ЛВП, снижение БА828 Увеличение ХС, ХС ЛВП, снижение БА828. ТГ и ХС ЛНП не изменялись Увеличение ХС, ТГ. ХС ЛНП и ЛВП не изменялись Увеличение ХС ЛВП, ХС. Снижение индекса атерогенности Снижение инсулинорезистентности, индекса НОМА Снижение инсулинорезистентности Уменьшение толщины КИМ Снижение импульсно-волновой скорости Артериальная жесткость не изменилась Увеличение ПЗВ, снижение индекса атерогенности Временное увеличение ПЗВ Увеличение ПЗВ, возвращение к исходному уровню на 4-й неделе Увеличение ПЗВ и сохранение до 14-й недели Увеличение ПЗВ, снижение СРБ, СОЭ Уменьшение ССО на фоне лечения ингибиторами ФНО-а Снижение риска первого ССО Уменьшение летальности на фоне лечения ингибиторами ФНО-а Уменьшение летальности и числа госпитализаций из-за ССО Снижение риска ССО в год (14/1000 против 35,4/1000 случаев)
корреляция между уменьшающейся активностью заболевания (СРБ, СОЭ) и нормализацией концентрации анти-атерогенного ХС ЛВП [28]. Авторы предполагают, что применение ингибиторов ФНО-а может способствовать улучшению прогноза в отношении ССЗ при РА. Эта же группа авторов позже установила, что эффект сохраняется на протяжении 6 мес на фоне введения адалимумаба [29]. Представляются интересными данные Е. 8рапак1в и соавт., которые также оценивали влияние ингибиторов ФНО-а на дислипидемию, риск ССЗ у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями (РА, анкилозирующий спондилит — АС, псориатический артрит — ПсА) [30]. Авторы выявили повышение уровня ХС ЛВП, значения ТГ были существенно увеличены, а отношения ТГ/ ХС ЛВП и ХС ЛНП/ХС уменьшились только после 1-го месяца наблюдения. У пациентов с исходно высоким уровнем ХС ЛНП отношение ХС ЛНП/ХС ЛВП снизилось за весь период наблюдения, тогда как отношение ТГ/ХС ЛНП уменьшилось к 1-му и 3-му месяцам терапии. Результаты
работы показывают, что действие ингибиторов ФНО-а вызывает небольшое, но длительно сохраняющееся увеличение ХС ЛВП, которое, в свою очередь, может оказать благоприятный эффект на показатели сердечно-сосудистого риска у пациентов с хроническим воспалительным артритом. В противоположность приведенным выше данным, БЖ КюЛэй и соавт. было показано, что терапия ин-фликсимабом не оказывает влияния на липидный профиль, поскольку ни ХС ЛНП, ни соотношения ОХС/ХС ЛВП и ТГ/ХС ЛВП существенно не изменились за 6 мес лечения [31]. С. 1гасе и соавт. отметили на следующий день после инфузии инфликсимаба значительное уменьшение ХС ЛВП, который приходил к исходному уровню на 6-й неделе терапии [26]. В исследовании Е. Саша и соавт. сообщается о неблагоприятном воздействии ингибиторов ФНО-а (повышение концентрации ТГ и низкий уровень ХС ЛВП) после 6 нед лечения 7 больных РА и 8 больных ПсА. Поскольку группа пациентов была небольшой и разнородной, в данной работе нельзя исключить возможность
получения случайных результатов [32]. Кроме того, предполагают, что наблюдаемые изменения после введения ингибиторов ФНО-а могут отражать влияние одновременно применяемых статинов и глюкокортикоидов.
Компонентом атеросклероза является инсулино-резистентность, имеющая большое значение. В работе Н. Dominguenz изучалось влияние этанарцепта у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением без РА [33]. После 1 мес лечения не отмечено снижения показателей воспаления и не обнаружено никаких изменений в уровне липидов, глюкозы, инсулина. В отличие от этих данных, в исследовании D.N. Kiortsis и соавт., проведенном на 28 больных РА и 17 больных АС, продемонстрировано, что применение инфликсимаба в течение 6 мес положительно влияло на чувствительность к инсулину, существенно снижало индекс НОМА, увеличивало QUICK у части пациентов с высокими значениями инсулинорезистентности. Согласно результатам исследования, снижение инсулинорези-стентности не коррелировало со снижением показателей активности воспаления [34]. M.A. Gonzales-Gay и соавт. при обследовании 27 пациентов с РА, получавших в течение 1 мес инфликсимаб, выявили снижение концентрации инсулина, индекса НОМА, уменьшение инсулинорезистентности через 2 ч после инфузии. Авторы, отметив быстрое положительное влияние ингибиторов ФНО-а, не установили, как долго сохраняется этот эффект [35].
Существуют противоположные данные о влиянии ингибиторов ФНО-а на выраженность атеросклеротического поражения сосудов. С одной стороны, применение инфликсимаба в течение 3 лет не предотвратило прогрессирование субклинического атеросклероза сонных артерий у 8 больных c длительным течением и высокой активностью РА [36]. С другой стороны, ингибиторы ФНО-а уменьшали толщину КИМ сонных артерий при условии эффективного снижения активности заболевания [37].
Последние клинико-эпидемиологические исследования также демонстрируют снижение частоты ССЗ и сердечно-сосудистой летальности при применении ингибиторов ФНО-а по сравнению с пациентами, не леченными
ГИБП [38—41], подтверждая ключевую роль воспаления в развитии ИМ у больных РА. С другой стороны, D.H. Solomon и соавт. выявили, что риск ИМ у пациентов с РА, которых лечили ГИБП, существенно не отличался от такового у пациентов, получающих монотерапию метотрексатом или находящихся без базисных противовоспалительных препаратов [42]. Но при этом авторы не учитывали ряд важных факторов, влияющих на исход исследования, в том числе активность воспаления.
В то же время у больных РА с застойной сердечной недостаточностью ингибиторы ФНО-а должны применяться с особой осторожностью, поскольку они способны приводить к декомпенсации кровообращения и увеличению летальности. E.S. Chung и соавт., анализируя результаты собственных наблюдений, показали, что высокие дозы инфли-ксимаба оказывали отрицательное действие на пациентов с умеренной и тяжелой степенью сердечной недостаточности [43]. Следовательно, выраженная хроническая сердечная недостаточность является противопоказанием для проведения терапии ГИБП. H.J. Kwon и соавт. проанализировали 47 случаев (38 — с РА) после лечения ингибиторами ФНО-а и сообщили, что на фоне лечения у половины больных РА появились признаки сердечной недостаточности, причем 10 пациентов были моложе 50 лет [44].
Таким образом, данные проводимых исследований демонстрируют благоприятные эффекты ингибиторов ФНО-а не только на механизмы, способствующие возникновению воспалительного процесса, но и на факторы, принимающие участие в формировании риска ССЗ. Эти исследования имеют важное теоретическое и практическое значение при разработке новых подходов к профилактике и лечению атеросклеротического поражения сосудов при РА. Однако приведенные результаты работ, посвященных установлению действия ингибиторов ФНО-а на факторы риска ССЗ, недостаточны и во многом разноречивы, поэтому необходимо дальнейшее изучение их влияния на все компоненты риска кардиоваскулярной патологии в течение более продолжительного времени, что особенно важно у пациентов с РА.
ЛИТЕРАТУРА
1. Hall F.C., Dalbeth N. Disease modification and cardiovascular risk reduction: two sides of the same coin? Rheumatology 2005;44:1473-82.
2. Goodson N.J., Wiles N.J., Lunt M. et al. Mortality in early inflammatory polyarthritis. Cardiovascular mortality is increased in seropositive patients. Arthritis Rheum 2002;46:2010-19.
3. Leuven S.I., Franssen R., Kastelein J.J. et al. Systemic inflammation as a risk factor for atherothrombosis. Rheumatology 2008;47:3-7.
4. Насонов Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза. Тер арх 2002;5:80-5.
5. Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease. N Engl J Med 1999;340:115-26.
6. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002;105:1135-43.
7. Насонов Е.Л. Ангифосфолипидный синдром. М.: Литгерра, 2004.
8. Gonzalez A., Kremers M.H., Crowson C.S. et al. Survival trends and risk factors for mortality in rheumatoid arthritis. Int J Adv
in Rheumatol 2005;3:38—46.
9. Radovits B.J., Popa-Diaconu D.A., Popa
C. et al. Disease activity as a risk factor for myocardial infarction in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008;8:10—15.
10. Bartoloni B.E., Marchesi S., Delle Monache F. et al. Subclinical atherosclerosis in young patients with rheumatoid arthritis and low disease activity. Rheumatismo 2005;57(1):16—21.
11. Vaudo G., Marchesi S., Gerli R.
et al. Endothelial dysfunction in young patients with rheumatoid arthritis and low disease activity. Ann Rheum Dis 2004;63(1):31—5.
12. Kremers M.H., Crowson C., Nicola P. et al. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths rheumatoid arthritis. A population-based controlled study. Arthritis Rheum 2005;52:402—11.
13. Nielen M.J., van Halm V.P., Numohamed M.T. et al. Rheumatoid arthritis is preceded by a preclinical phase, characterized by increased C-reactive protein levels and a more atherogenic lipid profile.
Arthritis Rheum 2003;48:344—50.
14. Goodson N.J., Symmons D.P., Scott
D.I. et al. Baseline levels of C-reactive protein and prediction of death from cardiovascular disease in patients with inflammatory polyarthritis. Arthritis Rheum 2005;52(8):2293—9.
15. Попкова Т.В., Хелковская А.Н., Мач
Э.С. и др. Сердечно-сосудистые заболевания при ревматоидном артрите. Тер арх 2007;5:9—14.
16. Del Rincon I., Williams K., Stern M. et al. Association between carotid atherosclerosis and markers of inflammation in rheumatoid arthritis patients and healthy subjects. Arthritis Rheum 2003;48(7):1833—40.
17. Gonzalez-Juanatey C., Liorca J., Testa A. et al. Increased prevalence of severe sub-clinical atherosclerotic findings in long-term treated rheumatoid arthritis patients without clinically evident atherosclerotic disease. Medicine (Baltimore) 2003;82:407—13.
18. Nagata-Sakurai M., Inaba M., Goto H. et al. Inflammation and bone resorbtion as independent factors of accelerated arterial
wall thickening in patients with rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2003;48:3061—7.
19. Kaplan M.J. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2006;18(3):289—97.
20. Peterson M.J., Symmons D.P.,
McCarrey D.W. et al. Cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other types of inflammatory arthritis — EULAR TASK FORCE «Cardiovascular risk management in RA». Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II):310.
21. Choi H.K., Hernan M.A., Seeger J.D. et al. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Lancet 2002;359:1173—7.
22. Ревматология: национальное руководство. Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; 647—60.
23. Кардиология: национальное руководство. Под ред. Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Ога-нова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007; 1232 с.
24. Hurliman D., Forster A., Noll G. et al. Anti-tumor necrosis factor-alfa treatment improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis. Circulation 2002;106:2184—7.
25. Gonzalez-Juanatey С., Testa A., Garcia-Castelo A. et al. Active but transient improvement of endothelial function in rheumatoid arthritis patients undergoing long-term treatment with anti-tumor necrosis factor-alfa antibody. Arthritis Rheum 2004;51:447—50.
26. Irace C., Mancuso G., Fiaschi E. et al. Effect of anti TNF alfa therapy on arterial diametr and wall shear stress and HDL cholesterol. Atherosclerosis 2004;177:113—8.
27. Vis M., Nurmohamed M.T., Wolbink G. et al. Short-term effects on the lipid profile in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005;32:252—5.
28. Popa C., Radstake T., Netea M.G. et al. Influence of anti-tumor necrosis factor-alfa
therapy on cardiovascular risk factors in patients with actiwe rheumatoid. Ann Rheum Dis 2005;64:303—5.
29. Popa C., Radstake T., Netea M.G. et al. Long-term anti TNF alfa therapy effect on lipoprotein concentrations in patients with actiwe rheumatoid arthritis (abstract). Arthritis Rheum 2006;54:9.
30. Spanakis E., Sidiropouls P., Papadakis J. Modest but sustained increase of serum high density lipoprotein cholesterol levels in patients with inflamatory arthritides treated with Infliximab. J Rheumatol 2006;33:12.
31. Kiortsis D.N., Mavridis A.K. Effects of infliximab lipoprotein profile in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. J Rheum Dis 2006;33:4921—3.
32. Cauza E., Cauza K., Hanusch-Ensener U. et al. Intravenosus anti TNF-alpha antibody therapy leads to elevated triglyceride and reduced HDL-cholesterol levels in patients with rheumatoid and psoriatic arthritis. Wien Klin Wochenschr 2002;114:1004—7.
33. Dominguenz H., Storaard H., Rask-Madsen C. et al. Metabolic and vascular effects of tumor-alpha blockades with atan-arcept in obese patients with type 2 diabetes. J Vasc Res 2005;42:517—25.
34. Kiortsis D.N., Mavridis A.K. Effects of infliximab on insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005;64:765—6.
35. Gonzales-Gay M.A., De Matias J.M., Gonzalez-Juanatey C. et al. Anti-tumor factor-alpha blockade improvers insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2006;24:83—6.
36. Gonzalez-Juanatey C., Liorca J., Garcia-Porrua C. et al. Effect of anti-tumor necrosis factor-alpha therapy on the progression of subclinical aterosclerosis in severe rheumatoid arthritis. Arhritis Rheum 2006;55:150—3.
37. Del Porto F., Lagana B., Lai S. et al. Response to anti-tumor necrosis factor alpha
blockade is associated with reduction of carotid intima-media thickness in patients with active rheumatoid arthritis. Rheumatology 2007;46:1111—5.
38. Naranjo A., Sokka T., Descalzo M.A. et al. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST-RA study. Arthritis Res Ther 2008;10:R30.
39. Dixon W.G., Watson K.D., Lunt M. Reduction in the incidence of myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis who respond to anti-tumor necrosis factor alpha therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 2007;56:2905—12.
40. Jacobsson L.T., Askling J., Rantapaa-Dahlgvist S. Anti-TNF therapy and risk of death up to 8 years after treatment start. Results from the Swedish biologics register (ARTIS). Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II):183.
41. Jacobsson L.T., Turesson C., Gulfe A. et al. Treatment with tumor necrosis factor blockers is associated with a lower incidence of first cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005;32:1213—8.
42. Solomon D.H., Avorn J., Katz J.N. Immunosuppressive medications and hospitalization for cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:3790—8.
43. Chung E.S., Packer M., Lo K.H. et al. Randomized, double-blind, placebo controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alfa, in patients with moderate-to-severe heart failure results of the anti-TNF Therapy Againts Congestive Heart Failure(ATTACH) trial. Circulation 2003;107:3133—40.
44. Kwon H.J., Cote T.R., Cuffe M.S. et al. Case reports of heart failure after therapy with a tumor necrosis factor antagonist. Ann Intern Med 2003;138:807—11.
Поступила 18.05.09
Н.В. Торопцова, Т.А. Короткова
НИИР РАМН, Москва
СТРОНЦИЯ РАНЕЛАТ В ЛЕЧЕНИИ ОСТЕОПОРОЗА: ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ЭФФЕКТИВНОСТИ
Контакты: Наталья Владимировна Торопцова Contact: Natalya Vladimirovna Toroptsova [email protected]
Большой интерес к остеопорозу (ОП) в настоящее время вызван прежде всего высокой распространенностью среди населения как самого заболевания, так и его последствий — переломов. Центральным звеном патогенеза ОП является нарушение баланса костного ремоделирования, при котором костеобразование не в состоянии компенсировать костную резорбцию, что ведет к потере костной ткани, нарушению микроархитектоники и, как следствие,
к снижению прочности кости. При этом в процесс вовлекается как трабекулярная, так и кортикальная кость. Поскольку заболевание имеет хроническое течение, то продолжающееся нарастание скорости костного обмена приводит к образованию глубоких полостей резорбции, трабекулярные пластины приобретают перфорированную структуру, нарушается связь между ними. Как следствие пластинчатая структура кости заменяется на цилиндрическую.
