CC BY
81
Т.В. Попкова, Д.С. Новикова, Е.Л. Насонов
Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва
ИНТЕРЛЕЙКИН 6 И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ ПАТОЛОГИЯ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ
Контакты: Татьяна Валентиновна Попкова popkovatv@mail.ru Contact: Tatyana Valentinovna Popkova popkovatv@mail.ru
Одной из основных причин летальности при ревматоидном артрите (РА) являются сердечно-сосудистые катастрофы (инфаркт миокарда — ИМ, инсульт, внезапная сердечная смерть), обусловленные ускоренным прогрессированием атеросклероза, а также развитием хронической сердечной недостаточности (ХСН) [1—3]. Риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) при РА значительно выше, чем в общей популяции и у пациентов, страдающих заболеваниями с доказанно высоким кардиоваскулярным риском (сахарный диабет и артериальная гипертензия — АГ) [4].
В исследованиях последних лет показано, что увеличение риска развития ССО при РА связано не только с традиционными факторами риска (ФР), но и с иммуновоспа-лительными механизмами, лежащими в основе патогенеза этих заболеваний. Субклиническое («low grade») и выраженное («high grade») воспаление в сосудистой стенке, свойственное хроническим воспалительным заболеваниям, создает предпосылки для раннего атеросклеротического поражения сосудов и обусловленных им ССО [5, 6].
Многие иммунологические маркеры атеросклероза в высоких концентрациях определяются за несколько лет до развития ревматического заболевания (РЗ) [7—10]; и, с одной стороны, являются «предикторами» атеротромботических осложнений, ассоциируясь с традиционными ФР сердечнососудистых заболеваний (ССЗ), а с другой — отражают течение хронического воспалительного процесса при РА [11].
При хронической активации иммунного ответа наблюдается гиперпродукция «провоспалительных» (фактора некроза опухоли а — ФНО а, интерлейкинов — ИЛ—6, 1в, 8, 12, 15, 7) и относительная недостаточность синтеза «антивоспалительных» (ИЛ 4 и 10, антагониста рецептора ИЛ 1, трансформирующего фактора роста в — ТФР в) ци-токинов. Возникновение дисбаланса цитокиновой сети способствует развитию сосудистых нарушений, составляя основу атеротромбоза: дисфункции эндотелия, вазоконст-рикции, перекисного окисления липидов и липопротеи-дов, гиперкоагуляции [11—13].
Среди большого количества цитокинов, синтезируемых активированными Т-клетками, макрофагами и В-клет-ками, ключевая роль в развитии аутоиммунного воспаления и сердечно-сосудистых катастроф принадлежит ИЛ 6.
Одним из наиболее важных системных провоспали-тельных эффектов ИЛ 6 является индукция острофазового воспалительного ответа, который ассоциируется с гиперэкспрессией гена ИЛ 6 в печени и проявляется увеличением синтеза острофазовых белков (С-реактивного белка — СРБ, сывороточного амилоидного белка А, фибриногена, а1-антитрипсина и гаптоглобина) и нарушением метаболизма липидов и липопротеидов крови — независимых предикторов ССО в общей популяции и при РА [14—17].
Среди указанных белков острой фазы воспаления большое значение в развитии сосудистых катастроф играет
СРБ. Оценка уровня СРБ позволяет определить риск сердечно-сосудистых катастроф у пациентов без ССЗ в анамнезе; прогнозировать рецидивы ишемии и летальный исход у пациентов со стабильной и нестабильной стенокардией, перенесших ИМ и операции на коронарных артериях; прогнозировать выживаемость пациентов после первого ишемического инсульта [11, 18, 19].
Многочисленные исследования также указывают на связь между повышением уровня ИЛ 6, прогрессированием атеросклероза и развитием сосудистых осложнений [17]. Однако остается неясным, принимает ли ИЛ 6 непосредственное участие в патогенезе атеросклероза или реализует свои эффекты через другие медиаторы, прежде всего СРБ, и является неспецифическим провоспалительным цитокином, отражающим тяжесть атеросклероза и указывающим на наличие других факторов риска (курение, ожирение и др.).
Структура и функции ИЛ 6
ИЛ 6 — мультифункциональный, плейотропный про-воспалительный цитокин с молекулярной массой 26 кДа, синтезирующийся различными типами лимфоидных и нелимфоидных клеток, включая Т- и В-лимфоциты, фибробла-сты, эндотелиальные клетки, макрофаги/моноциты, мезан-гиальные и глиальные клетки, клетки синовиальной оболочки сустава, клетки жировой и опухолевой ткани [16, 17].
«Индукторами» синтеза ИЛ 6 служат ИЛ 1, ФНО а, колониестимулирующие факторы, «ингибиторами» синтеза — ИЛ 4, 10, 13, эндотоксины и интерферон у. ИЛ 6 связан с индукцией и поддержкой аутоиммунных процессов через модуляцию В-клеток и дифференцировку !Ы7-кле-ток. Сигнал от ИЛ 6 опосредуется через уникальную систему ИЛ 6 рецептора (ИЛ-6Р), состоящего из двух функциональных белков — мембранного ИЛ 6 рецептора (мИЛ-6Р) и мембранного гликопротеина ^130), передающих активационный сигнал [14, 21, 22].
ИЛ 6 имеет широкий спектр биологической активности и действует на различные типы клеток (рис. 1). Специфическая активность ИЛ 6 связана со способностью активировать гены-мишени, участвующие в процессах диффе-ренцировки, выживаемости, апоптоза и пролиферации клеток [20].
Комплекс ИЛ 6/рИЛ-6Р при взаимодействии с §р130 способствует развитию основных биологических эффектов, имеющих значение в развитии РА или его осложнений: острофазовый ответ, индукция дифференцировки В-клеток и синтеза антител, активация Т-клеток и макрофагов, стимуляция пролиферации синовиоцитов и синтеза сосудистого эндотелиального фактора роста, активация остеокластов, индукция матриксных металлопротеиназ, активация эндотелиальных и пролиферация гладкомышечных клеток [23].
У пациентов с РА повышение уровня ИЛ 6 и его растворимых рецепторов в сыворотке крови коррелирует с ак-
ИФН y
ИЛ 15^ ИЛ 18
рФНОР, ФНО а ИЛ 10, ИЛ 1, ИЛ 18, ИЛ 1Р
ФРФ ТФР р
Н+У
РФ, АЦЦП и др.
Острофазовые белки Гепсидин
Ш и др.
Печень /
RANKL
Рис. 1. Роль цитокинов в развитии ревматоидного артрита
ИЛ 15
ИЛ 8
тивностью суставного воспаления, развитием внесуставных проявлений, стадией РА, титрами ревматоидного фактора, тяжестью деструктивного поражения суставов [24, 25]; традиционными кардиоваскулярными ФР (курение, АГ, дислипидемия — ДЛП, — инсулинорезистентность — ИР)
[26—28]; ранними проявлениями поражения сердечно-сосудистой системы (дисфункция эндотелия [29], артериальная ригидность [30, 31], формирование атеросклеротических бляшек [32, 33]).
ИЛ 6 и сердечно-сосудистые
заболевания
В работе W. Koenig и N.
Khuseynova [34] суммированы данные о влиянии ИЛ 6 на риск развития ССО в различных популяционных когортах (см. таблицу).
По данным метаанализа 17 проспективных эпидемиологических исследований (n=28 537) отмечено повышение риска развития ИБС (ИМ, внезапной сердечной смерти) как при увеличении базальной концентрации ИЛ 6 (ОР=1,62), так и при наличии гиперпродукции ИЛ 6 в процессе динамического наблюдения (ОР=3,34) с поправкой на традиционные ФР (р<0,05) [35].
У мужчин среднего возраста, не имеющих клинических проявлений ИБС, у которых в дальнейшем развились сосудистые осложнения, базальная концентрация ИЛ 6 (1,81 пг/мл) была достоверно выше, чем у пациентов без осложнений (1,46 пг/мл; р<0,002) [36]. Риск развития первого ИМ нарастал по мере увеличения концентрации ИЛ 6 более чем в 2 раза (ОР=2,3): в среднем на 38% в пределах каждого квартиля, независимо от наличия традиционных ФР.
В другом исследовании значение базального уровня ИЛ 6 для прогноза смертности оценивали в течение 3 лет на большой группе женщин старше 65 лет [37]. Максимальное увеличение концентрации ИЛ 6 ассоциировалось с риском общей летальности, особенно у пациенток с ИБС (ОР=4,6). При исследовании мужчин и женщин пожилого возраста в течение 5 лет установлено, что гиперпродукция базального уровня ИЛ 6 (>3,19 пг/мл) связана с двукратным увеличением риска внезапной смерти с поправкой на традиционные ФР [38]. Высокий уровень СРБ также был маркером неблагоприятного прогноза, но связанный с ним риск ССО (ОР=1,6—1,8) оказался несколько ниже, чем для ИЛ 6 (ОР=2,1—2,2).
Примечательно, что увеличение концентрации ИЛ 6 ассоциировалось с неблагоприятным прогнозом и у пациентов с нормальным уровнем СРБ. При повышении концентрации СРБ, но нормальном уровне ИЛ 6 риск смерти не увеличивался, а при одновременном увеличении ИЛ 6 и СРБ риск сосудистых осложнений и смерти пациентов значительно возрастал (ОР=2,6). Эти данные свидетельствуют о том, что у практически здоровых лиц пожилого возраста увеличение уровня ИЛ 6 более адекватно, чем повышение концентрации СРБ, отражает риск неблагоприятного прогноза. Тем не менее у здоровых женщин в постменопаузе с максимальным повышением уровня ИЛ 6 риск
сердечно-сосудистых катастроф был ниже, чем у женщин с максимальным увеличением концентрации СРБ (ОР=2,2 и ОР=4,4 соответственно) [39].
Уровень ИЛ 6 позволяет прогнозировать исход у пациентов, госпитализированных по поводу нестабильной стенокардии [40, 41]. При определении концентрации ИЛ 6, СРБ и тропонина в динамике у больных нестабильной стенокардией отмечено достоверное повышение концентрации всех трех показателей, но уровень ИЛ 6 нарастал быстрее, чем уровень СРБ и тропонина [42]. В целом чувствительность, специфичность и прогностическое значение повышенного уровня ИЛ 6 (>8 пг/мл) для оценки риска ССО были несколько выше, чем у тропонина (>0,1 мкг%), и приближались к 100%.
Развитие диастолической дисфункции левого желудочка — раннего признака ХСН — также ассоциируется с гиперпродукцией ИЛ 6 и ФНО а, подтверждая значение субклинического («low grade») воспаления в патогенезе ремоделирования сердца [43].
Данные проспективного исследования (n=844) свидетельствуют о важной роли ИЛ 6 (ОР=3,1) в развитии неблагоприятного исхода у пациентов, перенесших инсульт, в отличие от пациентов, имеющих увеличение уровней СРБ (ОР=1,9), фибриногена (ОР=1,5), лейкоцитов (ОР=2,1) [44].
ИЛ 6 и атеросклероз
Биологические эффекты ИЛ 6, связанные с преждевременным развитием атеросклероза, реализуются через активацию эндотелиальных клеток, пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток. Данные различных исследований указывают на экспрессию ИЛ 6 в зонах сосудистого русла, наиболее подверженных атеросклеротическому повреждению (коронарные артерии, сосуды головного мозга, периферические артерии) [45]. При этом выявлена ассоциация гиперпродукции ИЛ 6 с ангиотензином II (АТ II), который синтезируется моноцитами [46] и гладкомышечными клетками [47], обладает способностью стимулировать синтез ИЛ 6, принимает активное участие в регуляции сосудистого воспаления, развитии и прогрессировании атеросклеротического поражения сосудов [48, 49].
Рч
о
■£
о й |
5 1* $
й
и
н
а
в
о
д
е
л
о
р
К
л
у
со
е
й
и
н
а
в
е
л
о
'о
а
§ -г ! *5-^ «5|>
О®!*
Е-5 3 1—1 "^вЙ
И §
8 I
и
д
у
о
н
ч
е
д
р
а
р
и
и
я
РО
§ $
о
о
*> ^ -О Я и К
I I
о
13
а
о
и
=
РЗ
и
И
К
5
сл
=
Он
СО
и
и
8
а
о
ч
со
§
&
о
м
о
о
м
о
а
о
£
§
!•
о
м
£ £
О
И
о
1-1
&
V
И
К
К
£
а
<
м
о
а
о
<5?
§
!•
о
м
5
к
с.;
И
к
ё 5 £ В £ * и К
I ц
б I
о
я
£
3 3
£
и
и
и
я
к
§
л
о
ч
го
§
&
о
м
м
ей
Рч
о
о
2 *
£ £
о
: .5
о
ляС
Предполагают, что увеличение уровня ИЛ 6 более адекватно, чем повышение концентрации СРБ, отражает риск множественного атеросклеротического поражения коронарных артерий [50]. Увеличение концентрации ИЛ 6 выше 5,8 нг/л позволяет более точно прогнозировать наличие распространенного коронарного атеросклероза (чувствительность 86%, специфичность 61%; площадь под ROC-кривой — 0,837), чем уровень СРБ выше 2,6 мг/л (чувствительность 74%, специфичность 62%, площадь под ROC-кривой — 0,694; р<0,005). При проведении коронароангиогра-фии пациентам с ИБС (п=201) показано, что комбинация повышенных уровней ИЛ 6 и ФНО а коррелирует с тяжелым поражением коронарных артерий (множественной обструкцией и стенозом более 70%) [45].
Результаты магнитно-резонансной ангиографии у 226 пациентов свидетельствуют об ассоциации повышенной концентрации ИЛ 6 с окклюзией крупных артерий головного мозга (ОР=3,25), с поправкой на традиционные кардиоваскулярные ФР и увеличение толщины комплекса интима—медиа сонных артерий [51].
ИЛ 6 является предиктором эндотелиальной активации и дисфункции. Р.Н. Dessein и соавт. [29] обнаружили связь между концентрацией ИЛ 6 и дисфункцией эндотелия у больных РА. Применение пульс-терапии метил-преднизолоном и базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) способствовало снижению уровня ИЛ 6 и ассоциировалось с уменьшением эндотелиальной активации. Эти данные подтверждают вклад хронического воспалительного процесса в развитие ранних проявлений атеросклероза, а подавление продукции ИЛ 6 снижает риск ССО при РА.
ИЛ 6 и система коагуляции
Активация каскада коагуляции является одним из этапов атеротромбоза и его осложнений. В настоящее время обсуждаются вопросы ассоциации при РА хронического аутоиммунного воспаления, атеросклероза и тромботических осложнений. Установлено участие ИЛ 6 на всех стадиях развития протромботических реакций: повышение секреции фибриногена гепатоцитами, транскрипция гена фактора VIII, увеличение экспрессии поверхностного тканевого фактора моноцитами, повышение уровней циркулирующего фактора Вил-лебранда, снижение синтеза протеина S и антитромбина, усиление продукции и агрегации тромбоцитов [14, 16, 17]. Е Ingegnoli и соавт. показали [52], что в группе больных РА, получающих инфликсимаб, отмечено снижение активности воспаления и риска протромботи-ческих осложнений: уменьшение концентрации ИЛ 6 и ФНО а ассоциировалось с более низким уровнем фрагментов протромбина (Е1+2) и D-димера.
В экспериментальных исследованиях показано, что ИЛ 6 при участии дифосфат адено-
зина и эпинефрина оказывает влияние на агрегацию тромбоцитов и ассоциируется с нарушениями, связанными с метаболизмом арахидоновой кислоты [53]. Указанные эффекты блокируются ингибиторами циклооксигеназы, фос-фолипазы А2 и антагонистами синтеза тромбоксана. P.M. Ridker и соавт. показали, что риск развития ССО выше у пациентов с высокими уровнями СРБ и ИЛ 6 [54], а применение ацетилсалициловой кислоты способствует снижению концентрации ИЛ 6, нивелируя агрегационные эффекты.
ИЛ 6 и полиморфизм генов
Имеются данные о связи полиморфизма IL6-174G^ с повышенным риском развития ИБС. У мужчин с СС-генотипом риск коронарной болезни сердца выше по сравнению с GG-генотипом, составляя 1,54 (95% ДИ 1,0—2,23; р=0,048), и наиболее выражен у курящих — 2,66 (95% ДИ 1,64—4,32) [55]. Кроме того, имеются данные об увеличении уровня ИЛ 6 через 6 ч после проведения аортокоронарного шунтирования при наличии генотипа 572С и 174С [56], ассоциации полиморфизма ИЛ 6 гена G-174C по генотипу СС и повышении частоты ССО (реваскуляризации, ИМ, смерти; HR — 3,58) у пациентов с хроническим гемодиализом [57]. В другом исследовании прослежена связь между генотипом GG и развитием фибрилляции предсердий после операций на коронарных артериях [58].
Эти результаты послужили основанием для изучения полиморфизма гена ИЛ 6 при РА. Получены данные об увеличении риска развития ССЗ (ОР=1,92; р=0,041) с поправкой на традиционные кардиоваскулярные ФР при наличии полиморфизма гена IL6-174C Уровень ИЛ 6 был выше у пациентов с С-аллелью (14,02 против 4,48; р=0,028) [59].
В другом исследовании R. Palomino-Morales и соавт.
[60] обследовали 311 пациентов (228 женщин и 83 мужчин) с РА. При сравнении показателей, отражающих дисфункцию эндотелия в зависимости от генотипа IL6rs1800795, выявлено снижение эндотелий-зависимой вазодилатации при гомозиготном варианте IL6-174GG (4,2±6,6%), по сравнению с гетерозиготным IL6-174GC (6,3±8,1%) или гомозиготным Ш6-174СС (6,0±3,3%) генотипом (p=0,02), но распределение по генотипу и аллелям не отличалось от группы контроля.
Полагают, что полиморфизм гена IL6-174G/С регулирует синтез ИЛ 6 и может служить предпосылкой возникновения ССЗ. Возможно, у пациентов с РА использование генетического скрининга позволит оценивать риск ССО, прогнозировать рецидивы и выживаемость после перенесенных сосудистых катастроф.
ИЛ 6 и традиционные ФР
При РА у подавляющего большинства пациентов наблюдается сочетание двух и более традиционных ФР ССЗ
[61] (АГ, ДЛП, ИР), в формировании которых ведущую роль играет хронический воспалительный процесс. У пациентов со сниженной чувствительностью к инсулину, изменениями липидного профиля крови и повышенными уровнями артериального давления (АД) наблюдается более высокая активность РА, а эффективная противовоспалительная терапия снижает выраженность клинических проявлений хронического воспаления [62].
Увеличение концентрации провоспалительных цито-кинов ассоциируется с развитием традиционных ФР, коррелирует с полом и возрастом. J.M. Fernandez-Real и соавт. [63] при сопоставлении взаимосвязи ИЛ 6 с повышенными уровнями АД и нарушениями чувствительности к инсули-
ну в зависимости от пола обнаружили корреляцию ИЛ 6 с индексом ИР (r=-0,65; р<0,001) у здоровых мужчин и увеличением систолического АД (r=0,24; р=0,04) у женщин.
Однако результаты исследований, посвященных изучению взаимосвязи между ИЛ 6 и АГ, противоречивы. Имеются данные об ассоциации между полиморфизмом генотипа IL6-174G>C и уровнями АД у здоровых мужчин, реализация которых обусловлена воспалительными механизмами [55], в то время как у женщин этой взаимосвязи не наблюдается.
По данным одномоментных популяционных исследований, у больных эссенциальной АГ отмечен более высокий уровень ИЛ 6, выявлена тесная связь между его концентрацией в сыворотке крови и уровнем систолического, диастолического и пульсового АД. В ряде проспективных исследований показано, что увеличение уровня ИЛ 6 является независимым предиктором развития АГ (ОР=1,5—2,8) [63—67].
В некоторых исследованиях было показано, что наличие полиморфизмов IL6-174G/C (rs1800795) и TGFB1 869T/C (rs1982073) ассоциируется с развитием АГ в общей популяции. Отмечено, что частота встречаемости этих полиморфизмов не различается у больных РА (n=400) и лиц без РЗ (n=422). В то же время при РА носители аллели TGF 869T отличались более высокой частотой АГ по сравнению с CC-гомозиготами (70,2% против 55,2%; р=0,023; ОР=1,96; р=0,044) с поправкой на традиционные ФР и проводимую терапию. Полиморфизмы генов IL6-174G/C и G-protein beta 3 subunit (GNB3) C825T (rs5443) не влияли на частоту АГ при РА.
ИЛ 6, как и ряд других адипокинов, претендует на роль «индуктора» ИР, участвуя в регуляции метаболизма глюкозы. До 30% циркулирующего ИЛ 6 синтезируется жировыми клетками, его концентрация значительно выше у «тучных» пациентов с ночным апноэ [68] и метаболическим синдромом [69, 70]. Секреция ИЛ 6 в 2—3 раза выше в висцеральном жире по сравнению с подкожным [71], а его концентрация в крови прямо коррелирует с индексом массы тела (ИМТ) [69, 72]. Снижение массы тела при ожирении сопровождается уменьшением секреции и концентрации ИЛ 6 в крови [73].
Потенциальные механизмы влияния ИЛ 6 на развитие ИР связаны с уменьшением уровней адипонектина, нарушением транслокации переносчика глюкозы ГЛЮТ-4 и фосфорилированием субстрата инсулинового рецептора [74, 75]. Важно отметить, что развитие ИР под действием ИЛ 6 показано лишь в отношении печеночных и жировых клеток. В нервной системе и мышечной ткани этот цито-кин повышает чувствительность к инсулину [63].
J.P. Kirwan и соавт. [76] обнаружили, что резистентность к инсулину связана с системным воспалением и изменениями в гипоталамо-гипофизарной системе: повышение концентрации ИЛ 6 и ФНО а приводит к нарушениям нейросекреции в вентромедиальных ядрах гипоталамуса, вызывая гиперкортизолемию и впоследствии — ИР.
Однако патогенетические механизмы развития ИР при хронических аутоиммунных заболеваниях имеют некоторые различия. C.P. Chung и соавт. [77] показали, что индекс HOMA, используемый для оценки ИР, был значительно выше у пациентов с РА, чем у больных системной красной волчанкой (СКВ). При этом у пациентов с РА выявлена корреляция этого показателя с ИЛ 6 (r=0,63), ФНО а (r=0,50), субклиническими проявлениями атеросклероза — кальцификацией коронарных артерий (r=0,26), активно-
стью заболевания DAS 28 (r=0,21); р<0,05 во всех случаях с поправкой на возраст, пол, ИМТ и использование глюко-кортикоидов (ГК); у пациентов с СКВ — только с острофазовыми показателями (СРБ и СОЭ). В многофакторной модели прослежена связь индекса HOMA с ИЛ 6 и ФНО а при РА, с ИМТ при СКВ. Эти результаты указывают на связь ИР с субклиническими проявлениями атеросклероза, однако механизмы развития резистентности к инсулину при аутоиммунных заболеваниях (РА и СКВ) различны.
Среди традиционных кардиоваскулярных ФР особое значение имеет курение, предрасполагающее к развитию не только ССЗ, но и серопозитивного РА, выявляемого у пациентов до клинической манифестации артрита, и ассоциирующееся с более тяжелым течением РА. При исследовании влияния курения на уровни провоспалительных ци-токинов показано, что у курящих мужчин концентрация ИЛ 6 выше, чем у некурящих (9,6±7,6 пг/мл против 6,2±6,6 пг/мл; р=0,013) [63, 78]. Можно предположить, что курение реализует атерогенные эффекты посредством влияния на сосудистую стенку путем провоспалительных сигналов, ассоциированных с гиперпродукцией ИЛ 6.
ИЛ 6 и липидный профиль крови
Системное воспаление играет важную роль в развитии нарушений, связанных с системой транспорта холестерина крови [79, 80]. У больных РА повышение концентрации иммуновоспалительных маркеров сопровождается снижением уровней как атерогенных, так и антиатероген-ных липидов. Данные исследования N. Satar и соавт. [81] и наши результаты [82] указывают на ассоциацию между уровнем СРБ, цитокинами (ИЛ 6, ФНО а), клеточными молекулами адгезии и показателями липидного спектра крови, подтверждая концепцию о вкладе хронического воспаления в развитие ДЛП при РА.
Следует отметить, что у пациентов с РА за несколько лет до клинической манифестации заболевания наблюдается повышение уровня холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ) и снижение концентрации ХС липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) [83, 84]. При активном РА нарушения липидного спектра крови проявляются в снижении концентрации атерогенных липидов (ХС, ТГ) и антиатерогенных липопротеидов (ХС ЛПВП) и ассоциируются с повышением маркеров воспаления, прежде всего СРБ и ИЛ 6.
Влияние ИЛ 6 на метаболизм липидов проявляется снижением концентрации аполипопротеинов (апо) А1, А2, В [85], уровня ХС за счет уменьшения концентрации ХС ЛПВП и ХС ЛПНП [86], повышении уровня ТГ [16]. ИЛ 6 увеличивает экспрессию рецепторов к липопротеидам очень низкой плотности (ЛПОНП) в различных тканях (сердце, жировая ткань, печень), что приводит к снижению уровня липидов крови. Особенно важно, что ИЛ 6 повышает кардиоваскулярный риск, нарушая соотношение атерогенных и антиатерогенных липидов, липопротеидов и их белковых компонентов (апоВ/апоА1, ХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПВП/ХС ЛПНП) [87, 88]. Использование противоревматической терапии способствует подавлению воспаления, что приводит к снижению уровней СРБ, ИЛ 6, увеличению концентрации ХС ЛПВП и возвращению ХС и ТГ на уровни, наблюдаемые до начала заболевания [89].
ИЛ 6 и ингибиция рецепторов ИЛ 6
Учитывая ключевую роль хронического аутоиммунного воспаления в развитии атеросклероза и связанных с ним ССО при РЗ, важное место в профилактике этих осложнений занимает проведение эффективной противовос-
палительной терапии. Адекватный контроль воспаления позволяет снижать риск сосудистых катастроф [88, 90], однако полностью подавить воспаление при РЗ удается редко. Это послужило основанием для разработки новых подходов терапии, связанных с ингибицией провоспалитель-ных медиаторов, в первую очередь ИЛ 6.
Перспективным препаратом, успешно применяемым для лечения пациентов с высокой активностью РА, является тоцилизумаб (гуманизированные моноклональные антитела, блокирующие рецепторы ИЛ 6) [23]. В то же время кардиоваскулярные эффекты этого препарата изучены недостаточно.
В исследовании N. Nachimoto и соавт. [91] у больных РА использование тоцилизумаба в дозе 4 или 8 мг/кг в сочетании с ГК (максимальная доза 10 мг/сут) и/или нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) приводило к снижению уровня острофазовых показателей (СРБ и СОЭ) и увеличению концентрации ХС, ТГ и ХС ЛПВП.
В исследовании OPTION & TOWARD [92] показано, что у больных, получающих плацебо и БПВП, изменений концентрации атерогенных и антиатерогенных липидов и липопротеидов крови через 14 нед не отмечалось, в то же время лишь у пациентов, принимающих то-цилизумаб, наблюдалось увеличение не только атероген-ных липидов (ХС, ТГ и ХС ЛПНП), но и антиатероген-ного липопротеида (ХС ЛПВП).
В исследованиях SAMURAI [93] и CHARISMA [94] продемонстрировано увеличение концентрации ХС, ТГ и ХС ЛПНП у 38; 17 и 26% пациентов с РА соответственно при повышении уровня ХС ЛПВП у 24% пациентов на фоне приема тоцилизумаба [93]. Важно отметить отсутствие изменений значения индекса атерогенности (отношения ХС/ХС ЛПВП) или его снижение на фоне лечения, причем в исследовании CHARISMA прослеживался дозозависимый эффект тоцилизумаба: применение препарата в дозе 8 мг способствовало максимальному увеличению уровня ХС ЛПВП и уменьшению индекса атерогенности.
В работе S. Kawashiri и соавт. [95] у больных РА показано влияние тоцилизумаба на систему транспорта ХС крови, прежде всего, атерогенные аполипопротеиды, в течение 3-месячного наблюдения. Изменение спектра липидов и липопротеидов крови ассоциировалось с выраженным снижением активности заболевания — уменьшением концентрации СРБ, SSA, индекса DAS 28. Выявлено достоверное увеличение концентрации как атерогенных липидов и липопротеидов (ХС и ХС ЛПНП), так и антиатерогенных липопротеидов (ХС ЛПВП) и их белковых компонентов (апоА1 и апоА2). В то же время снижения индекса атерогенности (ХС/ХС ЛПВП; апоВ/апоА1) не наблюдалось.
Результаты исследований по влиянию ингибиторов рецепторов к ИЛ 6 на липидный профиль крови противоречивы, возможно, в связи с различиями в активности РА, небольшим количеством пациентов, включенных в исследования, изменениями сопутствующей лекарственной терапии. Для уточнения изменений в системе транспорта ХС крови на фоне приема ингибиторов ИЛ 6 необходимы дальнейшие исследования с тщательным учетом потенциальных факторов, влияющих на липидный спектр крови.
Можно предположить, что, несмотря на повышение концентрации липидов на фоне приема ГИБП, снижение воспаления опосредованно приводит к улучшению качественного состава частиц ЛПВП, тем самым нивелируя ате-рогенность липидного профиля.
Рис. 2. Механизмы влияния ИЛ 6 на развитие сердечно-сосудистых осложнений
Однако рекомендуется оценивать соотношение ХС/ХС ЛПВП или апоВ/апоА1 и проводить соответствующую коррекцию дислипидемии ста-тинами, плейотропные (противовоспалительные, иммуномодулирующие) свойства которых суммированы в многочисленных обзорах литературы [96—99]. Одним из эффектов этих препаратов является снижение уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ 1|3 и 8, ФНО а), в том числе и ИЛ 6, что приводит к подавлению воспалительного ответа [100]. При этом в культуре синовиоцитов больных РА, стимулированных ИЛ 1|3, эффект симвастатина на продукцию ИЛ 6 и 8 в 2 раза выше, чем на нестимулиро-ванных, т. е. чем выше уровень цито-кинов, тем более выраженный эффект оказывает препарат [101]. К. Yokota и соавт. показали [102], что симвастатин даже в низких концентрациях может ингибировать продукцию ИЛ 6, 8 и пролиферацию фиб-робластоподобных клеток, индуцированную ФНО а.
Заключение
РА является заболеванием с доказанно высоким кардиоваскулярным риском. Системное воспаление — основной ФР развития клинических и субклинических проявлений атеросклероза при РА.
Полученные данные свидетельствуют о том, что у пациентов с РА развитие атеротромбоза и его осложнений связано с ИЛ 6. Увеличивая уровень белков острой фазы воспаления, негативно влияя на систему транспорта ХС крови, выраженность повреждения эндотелия, ухудшая тромбогенную активность сосудистой стенки, вазодилатирующую функцию эндотелия и эластические свойства артерий, ИЛ 6 способствует развитию ССО у больных РА (рис. 2).
Если при некоторых заболеваниях, таких как сахарный диабет, стратегия агрессивного лечения ССЗ
привела к значительному снижению кардиоваскулярного риска, то при РА решению данной проблемы не уделяется должного внимания. Связь сердечно-сосудистой патологии, традиционных кардиоваскулярных ФР с провоспалительными цитокинами требует проведения патогенетической терапии с целью коррекции активности воспалительного процесса и достижения более низких показателей хронического аутоиммунного воспаления. Можно полагать, что в будущем применение патогенетической терапии, прежде всего ингибиция ИЛ 6, позволит максимально индивидуализировать и существенно повысить эффективность лечения пациентов, страдающих РА, что в свою очередь будет способствовать снижению риска кардиоваскулярной патологии. Вместе с тем необходимо проведение проспективных исследований, которые позволят более точно определить значение ИЛ 6 и его ингибиторов в развитии и профилактике ССО у больных РА.
1. Попкова Т.В., Новикова Д.С.,
Насонов Е.Л. Атеросклероз при ревматических заболеваниях. В кн.: Ревматология: клинические рекомендации. M.: ГЭ-ОТАР-Медиа, 2010;б78—702.
2. Peters M.J., Symmons D.P.,
McCarey D.W. et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other types of inflammatory arthritis — TASK FORCE «Cardiovascular risk management in RA». Ann Rheum Dis 2010; б9(2):325—31.
3. Meune C., Touze E., Trinqurte L. et al. Trends in cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis over 50 years: a systematic review and meta-analisis of cohort studies. Rheumatology 2009; 48(l0):l309—13.
4. Van Halm V.P., Peters M.J., Voskuyl A.E. et al. Rheumatoid arthritis versus type 2 dia-
Л И Т Е Р А Т Y Р А
betes as a risk factor for cardiovascular disease: a cross-sectional study. Ann Rheum Dis 2009;68:1395-400.
5. Sattar N., McCarey D.W., Capell H. et al. ЕхрЫт^ how «high-grade» systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis. Circulation 2003; 108:2957-63.
6. Александрова Е.Н., Новиков А.А., Насонов Е.Л. Высокочувствительные методы определения С-реактивного белка (обзор литературы). Клин лаб диагност 2004;11:16-8.
7. Karlson E.W., Chibnik L.B., Tworoger S.S. et al. Biomarkers of inflammation and development of rheumatoid arthritis in women from two prospective cohort studies. Arthr Rheum 2009;60(3):641-52.
8. Goodson N.I., Willes N.J., Lunt N.C. Mortality on early inflammatory arthritis: cardiovascular mortality in seropositive
patients. Arthr Rheum 2002;46:2010-9.
9. Gerli R., Bartoloni Bocci E., Sherer Y. et al. Association of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies with subclinical atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008;67:724-5.
10. Marardit-Kremers H., Nicola PJ., Crowson C.S. et al. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis. A population-based study. Arthr Rheum 2005;52:722-32.
11. HacoHOB E.H. AHmi^oa^ojTHnHgHBiH cuHgpoM. M.: HnTTeppa, 2004.
12. Tedgui A., Mallat Z. Anti-inflammatory mechanisms in the vascular wall. Circ Res 2001;88(9):877—87.
13. Brennan F.M., Mclnnes I.B. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis. J Clin Invest 2008; 118(11):3537-45.
14. Dayer J.M., Choy E. Therapeutic targets in rheumatoid arthritis: the interleukin-6
receptor. Rheumatology (Oxford) 2010; 49(l):l5—24.
15. Gabay C., Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med 1999;З40(б):448-54.
16. Woods A., Brull D.J., Humphries S.E., Montgomery H.E. Genetics of inflammation and risk of coronary artery disease: the central role of interleukin-б. Eur Heart J 2000; 21(19):1574—8З.
17. Rattazzi M., Puato M., Faggin E. et al. C-reactive protein and interleukin-б in vascular disease: culprits or passive bystanders?
J Hypertens 200З;21(10):1787—80З.
18. Pepys M.B., Hirschfield G.M. C-reactive protein: a critical update. J Clin Invest 200З; 111(12):1805—12.
19. Насонов E.n., Панюгова E3., Александрова E.Н. С-реактивный белок — маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные). Кардиология 2002;
7:5З—б2.
20. Naka T., Nishimoto N., Kishimoto T. The paradigm of IL-б: from basic science to medicine. Arthr Res 2002;4(Suppl. З): 2ЗЗ-42.
21. Heinrich P.C., Behrmann I., Haan S. et al. Principles of interleukin (IL)^-type cytokine signalling and its regulation. Biochem J 200З;15(З74):1—20.
22. Rose-John S., Scheller J., Elson G., Jones S.A. Interleukin-б biology is coordinated by membrane-bound and soluble receptors: role in inflammation and cancer.
J Leukoc Biol 200б;80(2):227-Зб.
23. Насонов E.n. Новые возможности фармакотерапии ревматических болезней — ингибирование интерлейкина б. Клин фармакол тер 2008;17(1):2—8.
24. Sack U., Kinne R.W., Marx T. Interleukin-б in synovial fluid is closely associated with chronic synovitis in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 199З;1З(2):45—51.
25. Madhok R., Crilly A., Watson J. Serum interleukin б levels in rheumatoid arthritis: correlations with clinical and laboratory indices of disease activity. Ann Rheum Dis 199З;52(З):2З2—4.
26. Bermudez E.A., Rifai N., Buring J. et al. Interrelationships among circulating inter-leukin-б, C-reactive protein, and traditional cardiovascular risk factors in women. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22(10):1бб8—7З.
27. Fernandez-Real J.M., Vayreda M., Richart C. et al. Circulating interleukin б levels, blood pressure, and insulin sensitivity in apparently healthy men and women. J Clin Endocrinol Metab 2001;8б(З):1154—9.
28. Brady S.R., de Courten B., Reid C.M. The role of traditional cardiovascular risk factors among patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2009;Зб(1):З4—40.
29. Dessein P.H., Joffe B.I. Suppression of circulating interleukin-б concentrations is associated with decreased endothelial activation in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 200б;24(2):1б1-7.
30. Esteve E., Castro A., Lapez-Bermejo A.
et al. Serum interleukin-6 correlates with endothelial dysfunction in healthy men independently of insulin sensitivity. Diabetes Care 2007;30(4):939-45.
31. Mahmud A., Feely J. Arterial stiffness is related to systemic inflammation in essential hypertension. Hypertension 2005; 46(5):1118-22.
32. Salomon R.N., Underwood R., Doyle M.V. et al. Increased apolipoprotein E and c-fms gene expression without elevated interleukin 1 or 6 mRNA levels indicates selective activation of macrophage functions in advanced human atheroma. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89(7):2814-8.
33. Seino Y., Ikeda U., Ikeda M. Interleukin 6 gene transcripts are expressed in human atherosclerotic lesions. Cytokine 1994; 6(1):87-91.
34. Koenig W., Khuseyinova N. Biomarkers of atherosclerotic plaque instability and rupture. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 1:15-26.
35. Danesh J., Kaptoge S., Mann A.G. et al. Long-term interleukin-6 levels and subsequent risk of coronary heart disease: two new prospective studies and a systematic review. PLoS Med 2008;5(4):600-10.
36. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J. et al. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. Circulation 2000;101(15):1767-72.
37. Volpato S., Guralnik J.M., Ferrucci L. et al. Cardiovascular disease, interleukin-6, and risk of mortality in older women: the women's health and aging study. Circulation 2001;103(7):947-53.
38. Harris T.B., Ferrucci L., Tracy R.P. et al. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly. Am J Med 1999;106(5):506-12.
39. Ridker P.M., Hennekens C.H.,
Buring J.E. et al. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women.
N Engl J Med 2000;23:342(12):836-43.
40. Biasucci L.M., Vitelli A., Liuzzo G. et al. Elevated levels of interleukin-6 in unstable angina. Circulation 1996;94(5):874-7.
41. Biasucci L.M., Liuzzo G., Fantuzzi G. et al. Increasing levels of interleukin (IL)-1Ra and IL-6 during the first 2 days of hospitalization in unstable angina are associated with increased risk of in-hospital coronary events. Circulation 1999;99(16):2079-84.
42. Cusack M., Odemuyiwa S.,
Kamalvand K. et al. Can systemic markers of inflammation accurately predict short-term outcome in patients with unstable coronary syndrome? J Amer Coll Cardiol 2001;37(Suppl. A):359A.
43. Dinh W., Fu th R., Nickl W. et al. Elevated plasma levels of TNF-alpha and interleukin-6 in patients with diastolic dysfunction and glucose metabolism disorders. Cardiovasc Diabetol 2009;12(8):58.
44. Whiteley W., Jackson C., Lewis S. Inflammatory markers and poor outcome
after stroke: a prospective cohort study and systematic review of interleukin-6. PLoS Med 2009;6(9):e1000145.
45. Gotsman I., Stabholz A., Planer D. et al. Serum cytokine tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 associated with the severity of coronary artery disease: indicators of an active inflammatory burden? Isr Med Assoc J 2008;10(7):494-8.
46. Schieffer B., Schieffer E., Hilfiker-Kleiner D. et al. Expression of angiotensin II and interleukin 6 in human coronary atherosclerotic plaques: potential implications for inflammation and plaque instability. Circulation 2000;101(12):1372-8.
47. Funakoshi Y., Ichiki T., Ito K., Takeshita A. Induction of interleukin-6 expression by angiotensin II in rat vascular smooth muscle cells. Hypertension 1999;34(1):118—25.
48. Sadoshima J. Cytokine actions of angiotensin II. Circ Res 2000; 86(12):1187-9.
49. Suzuki Y., Ruiz-Ortega M., Lorenzo O. Inflammation and angiotensin II. Int J Biochem Cell Biol 2003;35(6):881-900.
50. Kuo L.T., Yang N.I., Cherng WJ. Serum interleukin-6 levels, not genotype, correlate with coronary plaque complexity. Int Heart J 2008;49(4):391-402.
51. Hoshi T., Kitagawa K., Yamagami H. et al. Relation between interleukin-6 level and subclinical intracranial large-artery atherosclerosis. Atherosclerosis 2008; 197(1):326-32.
52. Ingegnoli F., Fantini F., Favalli E.G. et al. Inflammatory and prothrombotic biomarkers in patients with rheumatoid arthritis: effects of tumor necrosis factor-alpha blockade. J Autoimmun 2008; 31(2):175-9.
53. Oleksowicz L., Mrowiec Z., Zuckerman D. et al. Platelet activation induced by interleukin-6: evidence for a mechanism involving arachidonic acid metabolism. Thromb Haemost 1994;72(2):302-8.
54. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997;336(14):973-9.
55. Humphries S.E., Luong L.A., Ogg M.S. et al. The interleukin-6-174G/C promoter polymorphism is associated with risk of coronary heart disease and systolic blood pressure in healthy men. Eur Heart J 2001; 22(24):2243-52.
56. Brull D.J., Montgomery H.E., Sanders J. et al. Interleukin-6 gene -174g>c and-572g>c promoter polymorphisms are strong predictors of plasma interleukin-6 levels after coronary artery bypass surgery. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21(9):1458-63.
57. Aker S., Bantis C., Reis P. et al.
Influence of interleukin-6 G-174C gene polymorphism on coronary artery disease, cardiovascular complications and mortality in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2009;24(9):2847-51.
58. Gaudino M., Andreotti F., Zamparelli R. et al. The -174G/C interleukin-6 polymor-
phism influences postoperative interleukin-6 levels and postoperative atrial fibrillation. Is atrial fibrillation an inflammatory complication? Circulation 2003;9;108(Suppl. 1): 195-9.
59. Panoulas V.F., Stavropoulos-Kalinoglou A., Metsios G.S. et al. Association of interleukin-6 (IL-6)-174G/C gene polymorphism with cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: the role of obesity and smoking. Atherosclerosis 2009; 204(1):178-83.
60. Palomino-Morales R., Gonzalez-Juanatey C., Vazquez-Rodriguez T.R. et al. Interleukin-6 gene -174 promoter polymorphism is associated with endothelial dysfunction but not with disease susceptibility in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2009;27(6):964-70.
61. Попкова Т.В., Новикова Д.С., Насонов Е.Л. Кардиоваскулярные факторы риска при ревматических заболеваниях: связь с воспалением. Consilium medicum 2010;2:112-8.
62. Gonzalez-Gay M.A., De Matias J.M., Gonzalez-Juanatey C. et al. Anti-tumor necrosis factor-alpha blockade improves insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2006; 24:83-6.
63. Fernandez-Real J.M., Vayreda M., Richart C. et al. Circulating interleukin 6 levels, blood pressure, and insulin sensitivity in apparently healthy men and women. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(3):1154-9.
64. Bermudez E.A., Rifai N., Buring J. et al. Interrelationships among circulating interleukin-6, C-reactive protein and traditional cardiovascular risk factors in women. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22:1668-73.
65. Schillaci G., Pirro M., Gemelli F. et al. Increased C-reactive protein concentrations in never-treated hypertension: the role of systolic and pulse pressures. J Hypertens 2003;21:1841-6.
66. Kim K., Lee J.H., Chang H.J. et al. Association between blood pressure variability and inflammatory marker in hypertensive patients. Circ J 2008;72:293-8.
67. Panoulas V.F., Douglas K.M., Smith J.P et al. Galectin-2 (LGALS2) 3279C/T polymorphism may be independently associated with diastolic blood pressure in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Hypertens 2009;31(2):93-104.
68. Vgontzas A.N., Papanicolaou D.A.,
Bixler E.O. Elevation of plasma cytokines in disorders of excessive daytime sleepiness: role of sleep disturbance and obesity. J Clin Endocrinol Metab 1997;82(5):1313-6.
69. Mohamed-Ali V., Goodrick S., Rawesh A. et al. Subcutaneous adipose tissue releases interleukin-6, but not tumor necrosis factor-alpha, in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1997;82(12):4196-200.
70. Langenberg C., Bergstrom J., Scheidt-Nave C. et al. Cardiovascular death and the metabolic syndrome: role of adiposity-sig-
naling hormones and inflammatory markers. Diabetes Care 2006;29(6):1363-9.
71. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002;105(9):1135—43.
72. Straub R.H., Hense H.W., Andus T. Hormone replacement therapy and interrelation between serum interleukin-6 and body mass index in postmenopausal women: a population-based study. J Clin Endocrinol Metab 2000;85(3):1340-4.
73. Bruunsgaard H. Physical activity and modulation of systemic low-level inflammation. J Leukoc Biol 2005;78(4):819-35.
74. Carey A.L., Febbraio M.A. Interleukin-6 and insulin sensitivity: friend or foe? Diabetologia 2004;47(7):1135-42.
75. Rotter V., Nagaev I., Smith U. et al. Interleukin-6 (IL-6) induces insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes and is, like IL-8 and tumor necrosis factor-alpha, overexpressed in human fat cells from insulin-resistant subjects. J Biol Chem 2003; 278(46):45777-84.
76. Kirwan J.P. Insulin sensitivity in skeletal muscle: «use it or lose it, fast». J Appl Physiol 2010;108(5):1023-4.
77. Chung C.P., Oeser A., Solus J.F. et al. Inflammation-associated insulin resistance: differential effects in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus define potential mechanisms. Arthr Rheum 2008;58(7):2105-12.
78. Tappia P.S., Troughton K.L., Langley-Evans S.C. et al. Cigarette smoking influences cytokine production and antioxidant defences. Clin Sci (London) 1995; 88(4):485-9.
79. Del Rinam I.D., Williams K., Stern M.P. et al. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors. Arthr Rheum 2001;44(12):2737-45.
80. Dessein P.H., Joffe B.I., Veller M.G. et al. Traditional and nontraditional cardiovascular risk factors are associated with atherosclerosis in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005;32(3):435-42.
81. Sattar N., Crompton P., Cherry L.
Effects of tumor necrosis factor blockade on cardiovascular risk factors in psoriatic arthritis: a double-blind, placebo-controlled study. Arthr Rheum 2007;56:831-9.
82. Попкова Т.В., Новикова Д.С., Новиков А.А. и др. Роль нарушений в системе транспорта холестерина крови в развитии атеросклероза при ревматоидном артрите. Науч-практич ревматол 2007; 5:4-10.
83. Nielen M.J., van Halm V.P., Nurmohamed M.T. et al. Rheumatoid arthritis is preceded by a preclinical phase, characterized by increased C-reactive protein levels and a more atherogenic lipid profile. Arthr Rheum 2003;48:344.
84. Van Halm V.P., Nielen M.J., Nurmohamed M.T. et al. Lipids and inflammation: serial measurements of the lipid profile of blood donors who later developed
rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;3:1-5.
85. Ettinger W.H., Varma V.K., Sorci-Thomas M. et al. Cytokines decrease apolipoprotein accumulation in medium from Hep G2 cells. Arterioscler Thromb 1994;14(1):8-13.
86. Khovidhunkit W., Kim M.S.,
Memon R.A. Effects of infection and inflammation on lipid and lipoprotein metabolism: mechanisms and consequences to the host. J Lipid Res 2004;45:1169-96.
87. Popa C., Netea M.G., Radstake T.R. et al. Markers of inflammation are negatively correlated with serum leptin in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64:303-5.
88. Peters M.J., Symmons D.P,
McCarey D.W. et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other types of inflammatory arthritis - TASK FORCE «Cardiovascular risk management in RA». Ann Rheum Dis 2010;69(2):325-31.
89. Choi E., Sattar N. Interpreting lipid levels in the context of high-grade inflammatory states with a focus on rheumatoid arthritis: a challenge to conventional cardiovascular risk actions. Ann Rheum Dis 2009;
68:460-9.
90. Новикова Д.С., Попкова Т.В., Насонов Е.Л. Профилактика сердечно-сосудистых осложнений при ревматоидном артрите. Тер арх 2009;5:88-96.
91. Nishimoto N., Yoshizaki K., Miyasaka N. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with humanized anti-interleukin-6 receptor antibody: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Arthr Rheum 2004; 50:1761-9.
92. Sattar N. Effect of tocilizumab treatment on lipid parameters (pooled data: OPTION & TOWARD).
93. Maini R.N., Taylor P.C., Szechinski J. et al. Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate. Arthr Rheum 2006;54:2817-29.
94. Nishimoto N., Hashimoto J., Miyasaka N. et al. Study of Active Controlled Monotherapy Used for Rheumatoid Arthritis, an IL-6 inhibitor (SAMURAI): evidence of clinical and radiographic benefit from an X-ray reader-blinded randomized controlled trial of tocilizumab. Ann Rheum Dis 2007;66:1162-7.
95. Kawashiri S.Y., Kawakami A.,
Yamasaki S. et al. Effects of the anti-interleukin-6 receptor antibody, tocilizumab, on serum lipid levels in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2009;Dec 19 [Epub. ahead of print].
96. Gazi I.F., Boumpas D.T.,
Mikhailidis D.P. et al. Clustering of cardiovascular risk factors in rheumatoid arthritis: the rationale for using statins. Clin Exp Rheum 2007;25:102-11.
97. Bisoendial R., Stroes E., Kastelein J.,
Tak P. Targeting cardiovascular risk in rheumatoid arthritis: a dual role for statins. Nat Rev Rheumatol 2010;6:157-64.
98. Насонов Е.Л. Перспективы применения статинов в ревматологии. Рус мед журн 2003;11:1273-6.
99. Abeles A.M., Pillinger M. Statins as anti-infammatory and immunomodulatory
agents. A future in rheumatologic therapy? Arthr Rheum 200б;54:З9З-407.
100. Новикова Д.С., Попкова Т.В., Насонов E^. Снижение кардиоваскулярного риска при ревматоидном артрите: двойная польза статинов. Науч-практич рев-матол 2010;б:б1—71.
101. Lazzerini P.E., Lorenzini S., Selvi E. et al. Simvastatin inhibits cytokine produc-
tion and nuclear factor-kB activation in interleukin 1|3-stimulated synoviocytes from rheumatoid arthritis patients. Clin Exp Rheum 2007;25:696-700.
102. Yokota K., Mioyoshi F., Myazaki K. et al. High concentration simvastatin induces apop-tosis in fibroblast-like synoviocytes from patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2008;35:193-200.
Поступила 1З.11.2010
С.М. Носков, Л.Ю. Широкова
Ярославская государственная медицинская академия Росздрава, Ярославль
ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ АУТОЛОГИЧНОИ МОВИ ПРИ ОСТЕОАРТРОЗЕ KCЛEННЫХ CYCТАВCВ
Контакты: Лариса Юрьевна Широкова Larshir@gmail.com Contact: Larisa Yuryevna Shirokova Larshir@gmail.com
С момента установления в 2004 г. [1] роли аутологичных тромбоцитов в процессах посттравматической репарации мягких тканей во всем мире ведется интенсивный научный поиск в области применения аутологичных тромбо-цитарных факторов роста при острых и хронических поражениях опорно-двигательного аппарата. Данная проблема является актуальной для травматологии [2], спортивной медицины [3] и, естественно, ревматологии [4]. Результаты клинических исследований установили позитивную роль аутологичных тромбоцитарных факторов роста, в частности, при хроническом эпикондилите [5], надколенниковом тендините [6], а также при артроскопических операциях на крестовидной связке [7] и эндопротезировании коленного сустава [8, 9]. При этом во многих случаях эффективность терапии с применением аутологичных тромбоцитар-ных факторов роста превосходила таковую при локальном введении глюкокортикоидов.
На сегодняшний день считается, что участие тромбоцитов в процессах репарации опосредуется содержащимися в альфа-гранулах факторами роста (TGF-p, PDGF, ЮЕ I, II, FGF, EGF, VEGF, ECGF), адгезивными протеинами (фибриноген, фибронектин, витронектин), факторами свертывающей системы крови (факторы V и XI, протеин S, антитромбин), фибринолитическими факторами (плазминоген, ингибитор активатора плазминогена, а2-антиплазмин), протеазами и антипротеазами (ТМР 4, металлопротеаза 4, а1-антитрипсин), основными протеинами (эндостатины и др.) и мембранными гликопротеинами (Р-селектин и др.) [3]. При этом TGF-p, ЮЕ-1 и FGF-2 были охарактеризованы как потенциальные хондропротекторные агенты [10].
Плазму называют обогащенной тромбоцитами (ОТП), если концентрация этих форменных элементов в ней равна 1 000 000 в 1 мкл [11]. Получение ОТП может быть осуществлено как методами простого или двойного центрифугирования (Апкда Теchnics) [12], так и на оборудовании с использованием специальных разделительных систем [13].
В 2010 г. были опубликованы результаты первых исследований по применению ОТП при остеоартрозе (ОА) коленных суставов.
В одном из наблюдений в 12-месячном испытании участвовало 100 пациентов с ОА коленных суставов (про-
цедуры проводились на 115 коленных суставах) [14]. ОТП получали из 150 мл венозной крови в процессе двуступенчатого центрифугирования. Препарат вводился по 5 мл трижды с интервалом в неделю. Клиническое состояние больных оценивали по субъективным и объективным частям формы осмотра IKDC (International Knee Documentation Committee), качество жизни — по опроснику EuroQol VAS. Статистический анализ проводился для дополнительной оценки значения пола, возраста, стадии ОА и индекса массы тела (ИМТ).
Статистически значимое улучшение по всем учитываемым клиническим параметрам было получено сразу после окончания лечения и сохранялось в последующие 6 и 12 мес (р<0,0005). Достигнутая положительная динамика была устойчивой до 6-го месяца наблюдения, но уменьшалась к 12-му месяцу (р=0,02), оставаясь, тем не менее, статистически значимой (р<0,0005).
Авторы исследования подчеркивают безопасность ОТП-терапии. Они полагают, что данный вид лечения имеет отчетливый положительный потенциал в плане уменьшения боли и улучшения функционального состояния коленных суставов и качества жизни. Преимущества метода особенно очевидны у более молодых пациентов с незначительной степенью суставной дегенерации [14].
Через 24 мес были обследованы 90 больных. К этому времени отмечалось значительное ухудшение по сравнению с оценкой через 12 мес (объективная оценка по IKDC снизилась с 67 до 59% от нормальных значений; субъективная оценка по IKDC уменьшилась с 60 до 51%) [15], тем не менее показатели оставались выше, чем при исходном исследовании. Средняя продолжительность клинического улучшения составляла 9 мес. Авторы пришли к выводу, что лечение ОТП обладает краткосрочной эффективностью и что необходимы дополнительные исследования с оценкой различных концентраций тромбоцитов в препарате и временных интервалов для повторных инъекций с целью обеспечения более стабильных и длительных результатов.
Данные об эффективности ОТП при ОА подтверждены при лечении 261 пациента (109 женщин и 152 мужчин) в среднем возрасте 48,4 года [16]. Всем участникам исследования выполнялись три внутрисуставные инъекции ОТП с
