CC BY
296
Роль фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) в развитии обменных нарушений и атеросклероза и влияние на них ингибиторов ФНО-а у больных ревматическими
заболеваниями
М.С. Елисеев, В.Г. Барскова, Е.Л. Насонов НИИ ревматологии РАМН, Москва
Несмотря на различия в этиологии и патогенезе, разнообразие клинических проявлений ревматических заболеваний (РЗ), в основе большинства из них лежит хроническое воспаление. Важная роль в его развитии отводится вырабатываемым при иммунных реакциях преимущественно макрофагами и Т-лимфоцитами цитокинам, многие из которых обладают провоспалительным действием и, кроме того, участвуют в регуляции обменных процессов. Большое значение в формировании воспаления, имеющего ряд общих иммунных механизмов при некоторых наиболее часто встречаемых РЗ (ревматоидном артрите (РА), псориатическом артрите, подагре), принадлежит фактору некроза опухоли-а (ФНО-а) [1-4]. Именно с гиперпродукцией цито-кинов, в том числе ФНО-а, связано увеличение риска развития атеросклероза и ассоциируемых с ним сосудистых осложнений [5].
Исследования, проведенные в конце прошлого века вскоре после выделения в 1984 г. ФНО-а, показали, что результатами действия цитокина является активное участие в процессе быстрого увеличения размеров клетки и инициации апоптоза, иммунных реакциях при вирусных инфекциях, аллергических реакциях, развитии артрита, аутоиммунных заболеваний, септического и ожогового шока [6, 7]. Помимо прямого провоспалительного действия, ФНО-а обладает широким спектром иммунорегуля-торных эффектов и участвует в регуляции обменных процессов. В частности, около 15-20 лет назад стало известно, что гиперпродукция ФНО-а приводит к снижению чувствительности к действию инсулина и, как следствие, изменению метаболизма глюкозы в жировой, мышечной тканях и печени [8-10]. Изменения гомеостаза глюкозы, ассоциирующиеся с инсулинорезистентностью (ИР) и гиперпродукцией ФНО-а, наблюдаются при травмах, инфекциях, опухолевых заболеваниях [11-16]. Вскоре были получены первые доказательства, подтверждающие
Адрес: 115522 Москва, Каширское шоссе, 34а, НИИ ревматологии РАМН Тел.: 8-499 614-39-83
тесную взаимосвязь между обменными процессами и иммунитетом. Было установлено, что при наличии ожирения и ИР обнаруживается синтезируемый в жировой и мышечной ткани в больших количествах ФНО-а, обладающий возможностью проявлять пара- и аутокринные свойства [17, 18]. Экспериментальные данные продемонстрировли, что внедрение рекомбинантного ФНО-а в клеточные культуры и здоровым животным приводит к снижению эффектов эндогенного инсулина, а дефицит функционального ФНО-а или рецепторов к нему у мышей с ожирением, напротив, сочетается с повышеной чувствительностью к инсулину [17, 19]. ФНО-а ингибирует стимулированное инсулином аутофосфорилирование рецепторов к инсулину тирозинкиназой, в результате чувствительность к инсулину снижается, что, в свою очередь, приводит к ИР и нарушению транспорта глюкозы [20, 21]. Внутриаартериальное введение ФНО-а способствует выраженной ингибиции инсулин-стимули-рованного поглощения глюкозы и инсулин-стиму-лированной эндотелий-зависимой вазодилятации [22]. Дальнейшие исследования, проведенные на мышах, установили, что и генетически обусловленное ожирение (ob/ob ФНО-а+7+) ассоциируется со сниженной, по сравнению с ob/ob ФНО-а-/-, чувствительностью тканей к инсулину [23].
ФНО-а принимает участие и в регуляции липидного обмена, однако механизмы его липолитичес-кого действия и блокирования липогенеза пока полностью не выяснены. Известно, что ФНО-а снижает активность липопротеинлипазы [24] и экспрессию транспортеров свободных жирных кислот (СЖК) в жировой ткани, препятствуя тем самым синтезу и поглощению триглицеридов адипоцита-ми [25].
Воспаление, как известно, участвует в патогенезе всех стадий развития атеросклероза [26, 27]. Интраартериальное введение ФНО-а приводит к эндотелий-зависимой вазодилятации и инициирует воспаление в сосудистой стенке [28]. Проатерогенный эффект собственно ФНО-а включает промоцию миграции лейкоцитов к эндотелию, увеличение синтеза молекул адгезии и хемоатрак-
танта, увеличение капиллярной проходимости [27]. Дисфункция эндотелия развивается и благодаря прямому действию ФНО-а. В опыте на крысах было показано, что под действием цитокина происходят активация НАД(Ф)Н-оксидазы с последующим производством О2- и блокирование активации NO-синтетазы в эндотелии, что также вносит свой вклад в развитие его дисфункции [29]. Применение у крыс в течение 3 дней 2Е2 моноклональных антител к ФНО-а характеризовалось полным восстановлением функции эндотелия.
Проспективное популяционное исследование EPIC (Prospective Investigation into Cancer and Nutrition Potsdam Study) засвидетельствовало, что повышение сывороточных уровней провоспали-тельных цитокинов, ФНО-а, интерлейкина-1 (ИЛ-
1) и ИЛ-6 увеличивает риск развития и является важным фактором в патогенезе сахарного диабета 2-го типа (СД 2) [30]. У больных СД тип 1 (СД 1) показатели субклинического воспаления, прежде всего уровень ФНО-а, коррелирует с уровнем гли-кированного гемоглобина, нарушениями липидного обмена (гипертриглицеридемией и обратно пропорционально — с холестерином липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛВП)), наличием эндотелиальной дисфункции [31]. Более того, в эксперименте ФНО-а способен индуцировать развитие СД 1 у новорожденных мышей, тогда как его блокирование предотвращает развитие СД 1 благодаря влиянию на созревание стволовых клеток и редукции Т-клеточного ответа на антигены клеток островков пожелудочной железы [32].
Помимо производства так называемых адипо-цитокинов, клетки жировой ткани продуцируют и белки, преимущественно синтезируемые макрофагами, в том числе ФНО-а [17]. Кроме того, при ожирении в жировой ткани локализуются не только адипоцитокины, но и скапливаются макрофаги, которые, вероятно, могут вносить существенный «вклад» в синтез провоспалительных цитокинов и поддержание хронического системного воспаления [33].
Основные обменные нарушения, развивающиеся при участии ФНО-а, представлены на рисунке.
В настоящее время получены данные и о возможном влиянии хронического воспаления на обменные процессы у больных хроническими воспалительными заболеваниями. Известно, что около трети больных хроническим вирусным гепатитом С страдают СД 2, а высокий риск развития СД 2 при этом заболевании ассоциируется с хроническим воспалением и связан с высоким уровнем ФНО-а [34, 35]. Схожие данные получены и при анализе риска СД 2 и сердечно-сосудистых заболеваний у больных хронической обструктивной болезнью легких и астмой [36, 37]. Не являются исключением и больные РЗ. Наличие системного воспаления при РА предрасполагает к развитию СД 2 и особенно связанных с атеросклерозом сердечно-сосудистых
Рисунок
ВЛИЯНИЕ ФНО-а НА ОБМЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ
заболеваний [38]. Наличием хронического системного воспаления во многом объясняется высокий риск развития СД 2 и сердечно-сосудистых заболеваний у больных подагрой [39, 40].
Еще одним подтверждением важной роли воспаления в развитии нарушений углеводного обмена является засвидетельствованное более 130 лет назад снижение сывороточного уровня глюкозы при применении больным СД 2 высоких доз (5-7,5 г/сут) салицилатов [41]. В 1957 г. эти данные нашли подтверждение у больных ревматической лихорадкой с СД 2, при назначении которым высоких доз аспирина были возможны снижение дозы инсулина и даже его отмена [42]. При отмене аспирина сывороточный уровень глюкозы вновь повышался. Позже было выяснено, что применение высоких доз аспирина у больных СД 2 способствует коррекции ИР и, как следствие, лучшему контролю уровня гликемии [43]. Двухнедельный курс высоких доз аспирина приводил к снижению уровня гликемии натощак на 25%, 50%-ое снижению уровня ТГ и 15%-ое — уровня С-реактивного белка (СРБ). Авторы объясняют это снижением уровня ингибитора ядерного фактора транскрипции-кВ, стимулирующего выработку провоспалительных цитокинов, прежде всего ФНО-а, ИЛ-6 и других цитокинов [43, 44]. В этой связи особый интерес может представлять оценка влияния на обменные процессы препаратов, обладающих антицитокиновым эффектом и используемых для лечения РЗ.
Открытие того факта, что вырабатываемый макрофагами ФНО-а играет центральную роль в патогенезе РА [1, 45], послужило предпосылкой к разработке нового класса биологических «антици-токиновых» препаратов, первыми из которых были ингибиторы ФНО-а. Именно моноклональные антитела к ФНО-а, коммерческие препараты которых используются с 1999 г., являются на сегодняшний день наиболее перспективным направлением антицитокиновой терапии РЗ. Применение ингибиторов ФНО-а привело к существенному изменению стратегии терапии и прогноза при РА, псо-
риатическом артрите, анкилозирующем спондилоартрите, воспалительных заболеваниях кишечника (болезни Крона, язвенном колите) [46-48]. Есть данные об эффективности ингибиторов ФНО-а при системной красной волчанке, системных вас-кулитах, подагре [49, 50].
Как оказалось, возможности этих препаратов не ограничиваются только выраженным противовоспалительным действием. Первые попытки использования ингибиции ФНО-а у больных СД2 и ожирением появились уже в середине 1990-х гг., однако значимого влияния на показатели углеводного обмена при этом получено не были [51]. Однако накопленные в настоящее время данные об успешном применении ингибиторов ФНО-а у больных РЗ не подвергают сомнению наличие у них благоприятного влияния на обменные нарушения и развитие атеросклероза.
Так, одним из важнейших эффектов анти-ФНО-а препаратов является улучшение инсулино-чувствительности, достигаемое уже после их однократного применения [52]. Важно, что максимальное влияние на показатели, отражающие чувствительность к инсулину при применении этих биологических агентов, наблюдается именно при наличии ИР. По данным D.N. Юойшб с соавт., существенное снижение у 28 больных РА и 17 больных анкило-зирующим спондилоартритом после полугодового курса терапии инфликсимабом индексов НОМА (р<0,01) и QUICKI (р<0,01), отражающих наличие ИР, наблюдалось только у пациентов с исходно высокими значениями этих индексов [53]. Стойкое снижение уровня инсулина (с 19,4±7,7 меЕд/мл до 8,9±4,1 меЕд/мл, р<0,05) и индекса НОМА (с 2,4±1,0 до 1,1 ±0,5, р<0,05) продемонстрировано при еще более продолжительном наблюдении (в среднем, около 10 месяцев) за больными РА, получавшими инфликсимаб [54].
Недавние исследования продемонстрировали улучшение эндотелиальной функции сосудов при применении ингибиторов ФНО-а. Первое исследование их влияния на функцию эндотелия у больных РА, опубликованное в 2002 г., продемонстрировало коррелирующее со снижением воспалительной активности улучшение эндотелиальной функции при применение препарата инфликсимаб в минимальной разовой в дозе (3 мг/кг массы тела) даже спустя 6 недель после 3-ей инфузии препарата [55]. Зафиксировано ассоциируемое с терапией инфлик-симабом снижение уровней некоторых растворимых молекул адгезии (бГСАМ, БЕ-БеЬсИп, б¥САМ) и сосудистого эндотелиального фактора роста [5658], тесно связанных с развитием эндотелиальной дисфункции, инициацией ангиогенеза и атеросклерозом. Назначение анти-ФНО-а терапии больным системными васкулитами (пять инфузий инф-ликсимаба в дозе 5 мг/кг), ассоциированными с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (гранулематоз Вегенера, микроскопический
полиартериит и болезнь Чарга-Стросса), наряду с индукцией ремиссии заболеваний также привело к нормализации показателей эндотелий-зависимой вазомоторной реакции и снижению уровней СРБ и ИЛ-6 [59]. Применение антагонистов ФНО-а больным РА приводило и к увеличению уровня ади-понектина, гормона жировой ткани, угнетающего ФНО-а-зависимую экспрессию молекул адгезии и обладающего выраженным ангиопротективным действием, положительно коррелирующим с эндо-телий-зависимой вазодилятацией [60]. В эксперименте показано, что применение ингибиторов ФНО-а эффективно при лечении диабетической кардиомиопатии вследствие редукции миокардиального воспаления и фиброза [61]. Помимо снижения экспрессии 1САМ-1-и ¥САМ-1, лейкоцитарной инфильтрации и в 3,3 раза — представительства макрофагов по сравнению с контрольной группой, в результате терапии уменьшались соответственно в 2,0 и 1,8 раза диабет-индуцированные кардиальные уровни ФНО-а и ИЛ-1р. Подавление внутримио-кардиального воспаления антагонистами ФНО-а характеризовалось также снижением уровней кардиального коллагена I и III типов соответственно в 5,4 и 3,6 раза.
Дальнейшие исследования показали, что, помимо положительного влияния на функцию эндотелия, применение у 97 больных РА инфликсимаба в дозе 3 мг/кг на протяжении 52 недель сопровождалось нормализацией показателей липидного обмена [62]. Зафиксированное авторами работы 34%-ное увеличение уровня адипонектина, действие которого также связано с увеличением чувствительности к инсулину, снижением выброса и увеличением окисления СЖК в печени и мышечной ткани, ассоциировалось с увеличением сывороточного уровня ХС-ЛВП на 9%. Однако эти данные не нашли подтверждения в других исследованиях. Если краткосрочные эффекты ингибиторов ФНО-а известны и характеризуются увеличением уровней ХС и ХС-ЛВП и сниженными или остающимися неизменными значениями индексов ате-рогенности [63, 64], то, по некоторым данным, при длительной терапии (в течение 1-2 лет) у больных РА уровень ХС-ЛВП снижается и проатерогенный липидный профиль сохраняется [65, 66]. Схожие результаты были получены при назначении инф-ликсимаба больным анкилозирующим спондилоартритом [67]. Хотя влияние ингибиторов ФНО-а на уровень липидов требует дальнейшего изучения, можно предположить, что изменениями липидного профиля нельзя объяснить благоприятный эффект анти-ФНО-а терапии на коморбидное развитие у больных РЗ сердечно-сосудистых заболеваний.
В то же время накопленные данные позволяют с уверенностью говорить о явном преимуществе в отношении снижения кардио-васкулярного риска ингибиторов ФНО-а по сравнению с базисными противовоспалительными препаратами
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 2, 2009
(БПВП). Показательны результаты исследования L.T. Jacobsson с соавт., наблюдавшими в течение нескольких лет за без малого 1 000 больных РА, исходно не имевших установленных кардио-вас-кулярных заболеваний. Оказалось, что терапия анти-ФНО-а препаратами (инфликсимаб и эта-нерцепт) сочеталась с более чем 2-кратным уменьшением риска первого обращения в стационар или смерти, связанными с сердечно-сосудистыми заболеваниями [68]. Совсем недавно были опубликованы результаты проспективного многоцентрового исследования 4 363 больных РА, для которых определялся риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и влияние на него различных БПВП и биологических агентов [69]. Было продемонстрировано, что проведение адекватной противовос-патительной терапии способствует снижению как общей распространенности сердечно-сосудистых заболеваний, так и инфарктов миокарда и инсультов у больных РА. Именно применение ингибиторов ФНО-а приводило к максимальному по сравнению с другими препаратами уменьшению риска инсультов (на 36%), инфарктов миокарда (на 58%) и суммарного риска развития кардио-васкулярных заболеваний на 36%. Для сравнения, при лечении
метотрексатом снижение риска инсультов у больных РА составило только 11%, инфарктов миокарда — 18%, а риск кардио-васкулярных заболеваний уменьшился на 15%.
Возможности благотворно влиять на обменные нарушения могут быть свойственны и другим «анти-цитокиновым» препаратам. Получены данные об эффективности у больных СД 2 препарата анакин-ра, ингибитора ИЛ-1. Блокирование ИЛ-1 помимо значительного снижения уровней СРБ, ФНО-а, ИЛ-6 и ИЛ-8 приводило к восстановлению секреторной функции р-клеток поджелудочной железы, уменьшению инсулинорезистентности, снижению уровней гликемии и гликированного гемоглобина [70]. В результате применения препарата существенно увеличился уровень адипонектина и, напротив, снизились уровни лептина и резистина, еще одного адипоцитокина, обладающего, как предполагаются, продиабетогенным действием и являющегося промотором адипогенеза.
Таким образом, разнообразие клинических эффектов ингибиторов ФНО-а может иметь важное значение не только для снижения активности РЗ, но и для профилактики у них атеросклероза и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний.
ЛИТЕРАТУРА
1. Feldman M, Brenan F.M., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Ann. Rev. Immunol., 1996, 14, 397-440.
2. Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли-а — новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита. Русс. мед. жур., 2000, 17, 718-22.
3. Khan M.A. Update on psoriasis as it relates to spondyloarthropathies. EULAR, 2001. Ann. Rheum. Dis.
2001, 60, suppl.1, SP0033.
4. Насонов Е.Л., Насонова В.А., Барскова В.Г. Механизмы развития подагрического воспаления. Тер. архив, 2006, 6, 74-7.
5. Насонов Е.Л. Иммунологические маркеры ате-роклероза. Тер. архив, 2002, 5, 80-5.
6. Aggarwal B.B. Tumor necrosis factors receptor associated signalling molecules and their role in activation of apoptosis. JNK and NF-KB. Ann. Rheum. Dis., 2000, 59(1), i6-i16.
7. Qian H., Hausman D.B., Compton M.M. et al. TNF-alpha induces and insulin inhibits caspase 3-dependent adipocyte apoptosis. Biochem. Biophys. Res. Commun., 2001, 284, 1176-83.
8. Cornelius P., Lee M.P., Marlowe M., Pekala P.H. Monokine regulation of glucose transporter mRNA in L6 myotubes. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 165, 429-36.
9. Stephens J.M., Pekala P.H. Transcriptional repression of the GLUT4 and C/EBP genes in 3T3-L1 adipocytes by tumor necrosis factor-alpha. J. Biol. Chem., 1991, 266, 21839-45.
10. Lang C.H., Dobrescu C., Bagby G.J. Tumor necrosis factor impairs insulin action on peripheral glucose disposal and hepatic glucose output. Endocrinology,
1992, 130, 43-52.
11. Beutler B., Cerami A. The biology of cachectin/TNF--a primary mediator of the host response. Ann. Rev. Immunol., 1989, 7, 625-55.
12. Grunfeld C., Feingold K.R. The metabolic effects of tumor necrosis factor and other cytokines. Biotherapy,
1991, 3, 143-50.
13. Van Der Poll T., Romin J.A., Endert E. et al. Tumor necrosis factor mimics the metabolic response to acute infection in healthy humans. Am. J. Physiol., 1991, 261, E457-E465.
14. McCall J.L., Tuckey J.A., Parry B.R. Serum tumour necrosis factor alpha and insulin resistance in gastrointestinal cancer. Br. J. Surg., 1992, 79, 1361-63.
15. Marano M.A., Moldawer L.L., Fong Y. et al. Cachectin/TNF production in experimental burns and Pseudomonas infection. Arch. Surg., 1988, 123, 1383-
6.
16. Youn Y.K., LaLonde C., Demling, R. The role of mediators in the response to thermal injury. World J. Surg., 1992, 16, 30-6.
17. Hotamisligil G.S., Shargill N.S., Spiegelman B.M. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance. Science,
1993, 259, 87-91.
18. Sethi J.K., Hotamisligil G.S. The role of TNFalpha in adipocyte metabolism. Semin. Cell Dev. Biol., 1999,
10, 19-29.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 2, 2009
19. Uysal K.T., Wiesbrock S.M., Marino M.W., Hotamisligil G.S. Protection from obesityinduced insulin resistance in mice lacking TNF-alpha function. Nature, 1997, 389, 610-4.
20. Kern P.A., Ranganathan S., Li C.,et al. L., Adipose tissue tumor necrosis factor and interleukin-6 expression in human obesity and insulin resistance. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2001, 280, 745-51.
21. Lyon C.J., Law R.E., Hsueh W.A. Minireview: Adiposity, Inflammation, and Atherogenesis. Endocrinology, 2003, 144(6), 2195-200.
22. Rask-Madsen C., Domínguez H., Ihlemann N. et al. Tumor Necrosis Factor-a Inhibits Insulin’s Stimulating Effect on Glucose Uptake and Endothelium-Dependent Vasodilation in Humans. Circulation, 2003, 108, 1815-21.
23. Hotamasligil G.S. Molecular mechanism of insulin resistance and the role of the adipocyte. Int. J. Obes., 2000, 24(suppl. 4), 23-7.
24. Kern P.A., Saghizadeh M., Ong J.M. et al. The expression of tumor necrosis factor in human adipose tissue. Regulation by obesity, weight loss, and relationship to lipoprotein lipase. J. Clin. Invest., 1995, 95, 2111-9.
25. Memon R.A., Feingold K.R., Moser A.H., et al. Regulation of fatty acid transport protein and fatty acid translocase mRNA levels by endotoxin and cytokines. Am. J. Physiol., 1998a, 274, E210-E217.
26. Насонов Е.Л. Иммунологические маркеры атеросклероза. М., «Литтера», 2004.
27. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation, 2002, 105, 1135-43.
28. Chia S., Quadan M., Newton R. et al. Intra-arterial tumor necrosis factor-alpha impairs endothelial-dependent dilatation in humans. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2003, 23, 695-701.
29. Picchi A., Gao X., Belmadani S. Tumor Necrosis Factor-a Induces Endothelial Dysfunction in the Prediabetic Metabolic Syndrome. Circul. Res., 2006, 99, 69-77.
30. Spranger J., Kroke A., Mohlig M. et al. Inflammatory Cytokines and the Risk to Develop Type 2 Diabetes. Results of the Prospective Population-Based European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Potsdam Study. Diabetes, 2003, 52, 812-7.
31. Schram M.T., Chaturvedi N., Schalkwijk C.et al. Vascular risk factors and markers of endothelial function as determinants of inflammatory markers in type 1 diabetes. Diabetes Care, 2003, 26(7), 2165-73.
32. Lee L.-F., Xu B., Michie S.A. et al. The role of TNF-a in the pathogenesis of type 1 diabetes in the nonobese diabetic mouse: Analysis of dendritic cell maturation. PNAS, 2005, 102(44), 15995-16000.
33. Weisberg S.P, McCann D., Desai M. et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J. Clin. Invest., 2003, 112, 1796-1808.
34. Knobler H., Zhornicky T., Sandler A. et al. Tumor necrosis factor-alphainduced insulin resistance may mediate the hepatitis C virus-diabetes association. Am. J. Gastroenterol., 2003, 98, 2751-6.
35. Bahtiyar G., Shin J.J., Aytaman A., et al. Association of diabetes and hepatitis C infection: epidemiologic evidence and pathophysiologic insights. Curr. Diab. Rep.,
2004, 4, 194-8.
36. Rana J.S., Mittleman M.A., Sheikh J. et al. Chronic obstructive pulmonary disease, asthma, and risk of type 2 diabetes in women. Diabetes Care., 2004, 27, 2478-84.
37. Iribarren C., Tolstykh, I.V., Eisner M.D. Are patients with asthma at increased risk of coronary heart dis-ease?Int. J. Epidemiol., 2004, 33, 743-8.
38. Sattar N., McCarey D.W., Capell H., Mclnnes I.B. Explaining how “highgrade” systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis. Circulation, 2003, 108, 2957-63.
39. Ильиных Е.В., Барскова В.Т., Александрова Е.Н. и др. С-реактивный белок при подагрическом артрите: связь с кардиоваскулярной патологией. Научно-практич. ревматол., 2005, 6, 33-7.
40. Барскова В.Т., Ильиных Е.В., Елисеев М.С. и др. Кардиоваскулярный риск у больных подагрой. Ожирение и метаболизм, 2006, 3(8), 40-4.
41. Shoelson S. Invited comment on W. Ebstein: on the therapy of diabetes mellitus, in particular on the application of sodium salicylate. J. Mol. Med., 2002, 80, 618-9.
42. Reid J., Macdougall A.I. Andrews M.M. On the efficacy of salicylate in treating diabetes mellitus. Br. Med. J., 1957, 2, 1071-4.
43. Hundal R.S., Petersen K.F., Mayerson A.B. et al. Mechanism by which high-dose aspirin improves glucose metabolism in type 2 diabetes. J. Clin. Invest.,
2002, 109, 1321-6.
44. Shoelson S.E., Lee J., Yuan M. Inflammation and the IKK beta/I kappa B/NF-kappa B axis in obesity- and diet-induced insulin resistance. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 2003, 27(suppl. 3), S49-S52.
45. Brennan F.M., Maini R.N., Feldmann M. TNF a-a pivotal role in rheumatoid arthritis?Br. J. Rheumatol.,
1992, 31, 293-8.
46. Насонов Е.Л. Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли-a в ревматологии. Русс. мед. жур., 2003, 7, 390-4.
47. Lichtenstein G.R., Yan S., Bala M., et. al. Infliximab maintenance treatment reduces hospitalizations, surgeries, and procedures in fistulizing Crohn’s disease. Gastroenterology, 2005, 128, 862-9.
48. Rutgeerts P., Sandborn W., Feagan B. et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N. Engl. J. Med., 2005, 353(23), 2462-76.
49. Booth A., Harper L., Hammad T. et al. Prospective study of TNF-a blockade with infliximab in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis. J. Amer. Soc. Nephrol., 2004, 15, 717-
21.
50. Fedorova A.A., Kudaeva F.M., Barskova V.G., Nassonova V.A. Treatment with TNF-alpha inhibitor infliximab (Remicade®) chronic tophaceous gout with chronic renal failure and resistance to glucocorticoid
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 2, 2009
therapy. Abstracts. Ann. Rheum. Dis., 2006, 65(suppl
II), 432.
51. Ofei F., Hurel S., Newkirk J., Sopwith M., Taylor R. Effects of an engineered human anti-TNF-alpha antibody (CDP571) on insulin sensitivity and glyce-mic control in patients with NIDDM. Diabetes, 1996, 45(7), 881-5.
52. Gonzalez-Gay M.A., De Matias J.M., Gonzalez-Juanatey C. et al. Anti-tumor necrosis factor-alpha blockade improves insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol., 2006, 24(1), 83-6.
53. Kiortsis D.N., Mavridis A.K., Vasakos S. et al. Effects of infliximab treatment on insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. Ann. Rheum. Dis., 2005, 64(5), 765-6.
54. Oguz F.M., Oguz A., Uzunlulu M. The effect of infliximab treatment on insulin resistance in patients with rheumatoid arthritis. Acta. Clin. Belg., 2007, 62(4), 218-22.
55. Hürlimann D., Forster A., Noll G. Anti-tumor necrosis factor-a treatment improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis. Circulation, 2002, 106, 2184-7.
56. Macias I., Garcia-Pérez S., Ruiz-Tudela M. Modification of pro- and antiinflammatory cytokines and vascular-related molecules by tumor necrosis factor-a blockade in patients with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 2005, 32(11), 2102-8.
57. Gonzalez-Gay M.A., Garcia-Unzueta M.T., De Matias J.M. et al. Influence of anti-TNF-alpha infliximab therapy on adhesion molecules associated with athero-genesis in patients with rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol., 2006, 24(4), 373-9.
58. Klimiuk P.A., Sierakowski S., Domyslawska I., Chwiecko J. Regulation of serum chemokines following infliximab therapy in patients with rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol., 2006, 24(5), 529-33.
59. Booth A.D., Jayne D.R.W., Kharbanda R.K. Infliximab improves endothelial dysfunction in Systemic Vasculitis: a model of vascular inflammation. Circulation, 2004, 109, 1718-23.
60. Komai N., Morita Y., Sakuta T. et al. Anti-tumor necrosis factor therapy increases serum adiponec-tin levels with the improvement of endothelial dysfunction in patients with rheumatoid arthritis. Mod.
Rheumatol., 2007, 17(5), 385-90.
61. Westermann D., Van Linthout S., Dhayat S. et al. Tumor necrosis factor-alpha antagonism protects from myocardial inflammation and fibrosis in experimental diabetic cardiomyopathy. Basic Res Cardiol., 2007, 102(6), 500-7.
62. Nishida S., Okada Y., Nawata M. et al. Induction of hyperadiponectinemia following long-term treatment of patients with rheumatoid arthritis with infliximab (IFX), an anti-TNF-alpha antibody. Endocrine J., 2008, 55(1), 213-6.
63. Vis M., Nurmohamed M.T., Wolbink G. et al. Short term effects of infliximab on the lipid profile in patients with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 2005, 32(2), 252-5.
64. Seriolo B., Paolino S., Sulli A. et al. Effects of anti-TNF-alpha treatment on lipid profile in patients with active rheumatoid arthritis. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2006, 1069, 414-9.
65. Popa C., van den Hoogen F.H., Radstake T.R. Modulation of lipoprotein plasma concentrations during long-term anti-TNF therapy in patients with active rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2007, 66(11), 1503-7.
66. Dahlqvist S.R., Engstrand S., Berglin E., Johnson O. Conversion towards an atherogenic lipid profile in rheumatoid arthritis patients during long-term infliximab therapy. Scand. J. Rheumatol., 2006, 35(2), 107-11.
67. Kiortsis D.N., Mavridis A.K., Filippatos T.D. et al. Effects of infliximab treatment on lipoprotein profile in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. J. Rheumatol., 2006, 33(5), 921-3.
68. Jacobsson L.T., Turesson C., Gulfe A. et al. Treatment with tumor necrosis factor blockers is associated with a lower incidence of first cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. J. Rheumatol.,
2005, 32(7), 1213-8.
69. Naranjo A., Sokka T., Descalzo M.A. et al. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST-RA study. Arthr. Res. Ther, 2008, 10(2), R30.
70. Larsen C.M., Faulenbach M., Vaag A. et al. Interleukin-1—receptor antagonistin type 2 diabetes mellitus. N. Engl. J. Med., 2007, 356, 1517-6.
Поступила 12.09.08
