CC BY
77Ингибиторы АПФ у больных метаболическим синдромом
О.П. Шевченко, А.О. Шевченко
Метаболический синдром, характеризующийся сочетанием ряда факторов риска, вызывает существенное ускорение развития атеросклероза и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2-го типа. Последние два десятилетия во всем мире отмечается увеличение распространенности метаболического синдрома. Этому способствует целый ряд факторов. В большинстве стран наблюдается неуклонный рост числа лиц с избыточной массой тела и ожирением. В отдельных странах количество лиц с ожирением достигает 20-25%. Избыток жировой ткани в организме, особенно в виде абдоминального ожирения, сопровождается появлением инсулинорезистентнос-ти, артериальной гипертонии и дис-липидемии.
Связь ожирения, особенно абдоминального типа, с сердечно-сосудистыми заболеваниями отмечена давно. Однако результаты исследований последних лет позволили выявить новые свойства жировой ткани и по-новому взглянуть на ее роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время жировая ткань уже не представляется пассивным хранилищем энергетического материала. Жировая клетка вырабатывает большое количество биологически активных соединений, способных при увеличении общей массы жировой клетчатки усилить действие других факторов риска.
Российский государственный медицинский университет, факультет усовершенствования врачей, кафедра кардиологии. Олег Петрович Шевченко -профессор, зав. кафедрой. Алексей Олегович Шевченко -профессор.
Не вызывает сомнения, что ожирение способствует появлению и про-грессированию артериальной гипертонии. Среди лиц с повышенной массой тела артериальная гипертония выявляется в два раза чаще, чем в общей популяции. Абдоминальное ожирение почти всегда сопровождается изменением липидного профиля плазмы крови, что выражается увеличением уровня свободных жирных кислот, триглицеридов, появлением в крови большого числа небольших по размеру липопротеидов низкой плотности и снижением количества липо-протеидов высокой плотности. Эти изменения, без сомнения, оказывают атерогенное действие. Ожирение является одной из причин возросшей распространенности инсулиновой резистентности. Инсулиновая резистентность всегда рассматривалась как дебют сахарного диабета 2-го типа. В то же время результаты недавно проведенных исследований свидетельствуют, что инсулиновая резистентность не всегда сопровождается развитием диабета, может длительное время протекать бессимптомно и, оставаясь нераспознанной, может сама по себе способствовать развитию выраженных патологических изменений в сердечно-сосудистой системе. Ожирение сопровождается различными нарушениями структуры и функции сердца, выраженность которых усугубляется с увеличением индекса массы тела (ИМТ). Увеличение массы жировой ткани сопровождается усилением ее васкуляризации и увеличением общего периферического сосудистого сопротивления, приводя к постепенному увеличению объема циркулирующей крови и сердечного выброса. При сохранении прежней
частоты сердечных сокращений повышение сердечного выброса происходит за счет увеличения ударного объема. Вследствие возрастания ударного объема повышается работа сердца по сравнению с расчетной величиной для идеальной массы тела. Поскольку процессы в жировой ткани достаточно энергозатратны, это приводит к возрастанию потребности тканей в кислороде и увеличению артерио-ве-нозной разницы парциального давления кислорода. В большинстве случаев у больных с ожирением тяжелой степени отмечается увеличение конечного диастолического давления в левом желудочке.
Важным достижением в изучении настоящей проблемы, несомненно, явилась разработка концепции метаболического синдрома. Бесспорный приоритет в этом вопросе принадлежит О. Яеауеп, впервые использовавшему термин "метаболический синдром" для обозначения сочетания часто встречающихся факторов риска. В основу концепции легли результаты эпидемиологических исследований, показавших значительное увеличение заболеваемости атеросклерозом при сочетании нескольких определенных факторов риска, среди которых наиболее важное значение принадлежит инсулиновой резистентности. Несмотря на то что в концепции метаболического синдрома отсутствует единый этиологический фактор, не выработаны единые, стандартизованные критерии диагностики, во всем мире он вызывает пристальный интерес. С одной стороны, это связано с большой распространенностью, а с другой - выраженным влиянием его на сердечнососудистую заболеваемость и смертность.
Наиболее важным фактором метаболического синдрома является ин-сулиновая резистентность. Рассматривая этиологию метаболического синдрома, некоторые авторы даже отдают приоритет не ожирению, а именно инсулиновой резистентности. Аргументом для такого утверждения служит то, что инсулиновая резистентность, или гиперинсулинемия, которая наблюдается при этом состоянии, является непосредственной причиной развития многих других факторов риска. Выявить независимость инсулиновой резистентности как фактора, приводящего к развитию метаболического синдрома, непросто именно потому, что она обычно связана с ожирением. Как правило, резистентность к инсулину увеличивается при повышении содержания жировой клетчатки, хотя при одном и том же количестве жира в организме у разных лиц можно обнаружить различную степень выраженности инсулиновой резистентности. У большинства больных с ожирением (ИМТ >30 кг/м2) отмечается постпрандиальная гиперин-сулинемия и относительно низкая чувствительность к инсулину, хотя даже в большой группе лиц с ожирением уровень чувствительности к инсулину значительно варьирует. В некоторых популяциях (например, в Южной Азии) инсулиновая резистентность выявляется даже у лиц с ИМТ <25 кг/м2, и это обусловливает повышенную заболеваемость в этой популяции сахарным диабетом 2-го типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями в молодом возрасте. Жители Южной Азии и лица, у которых инсулиновая резистентность развивается на фоне всего лишь небольшого избыточного веса тела, имеют так называемую "первичную инсулиновую резистентность". Однако даже при первичной инсули-новой резистентности увеличение массы тела приводит к усугублению метаболических изменений и про-грессированию инсулиновой резистентности и метаболического синдрома. Гиперинсулинемия способствует увеличению уровня триглицеридов в крови. Инсулиновая резистентность
мышечной ткани приводит к развитию нарушения толерантности к глюкозе, и это усугубляется повышением глю-конеогенеза в клетках печени.
Помимо ожирения и инсулиновой резистентности на каждый фактор риска, входящий в состав метаболического синдрома, в свою очередь, оказывают влияние как внутренние, генетические, так и внешние факторы. Это приводит к широкому диапазону выраженности изменений и взаимному влиянию различных факторов риска. Например, на метаболизм липопроте-идов оказывают влияние генетические факторы, в связи с чем вероятность развития и выраженность дислипиде-мии, обусловленной ожирением и/или инсулиновой резистентностью, у различных лиц будет значительно варьировать. Это также справедливо и в отношении регуляции артериального давления. Более того, уровень глюкозы в крови зависит как от возможности секретировать инсулин, так и от выраженности инсулиновой резистентности. При изучении причин развития метаболического синдрома следует принимать во внимание факторы, влияющие на все звенья патогенеза.
Недавно было выявлено, что вялотекущее (субклиническое) воспаление напрямую связано как с развитием ин-сулиновой резистентности, так и с ате-рогенезом. И наконец, обнаружено, что изменения в содержании целого ряда гормонов оказались связаны с нарушениями в перераспределении жировой ткани в организме и, соответственно, косвенно - с метаболическим синдромом.
На сегодняшний день существует целый ряд диагностических критериев, разработанных различными медицинскими обществами и позволяющих выявить метаболический синдром (таблица).
Независимо от критериев наличие диагноза метаболического синдрома повышает риск нежелательных сердечно-сосудистых событий в 1,5-2 раза [1].
Ренин-ангиотензин-альдостеро-новая система (РААС) занимает важное место в развитии артериальной
гипертонии у лиц с ожирением. Результаты большого количества исследований свидетельствуют о том, что РААС является сложноорганизован-ной системой и имеет циркулирующие в крови и локальные (тканевые) компоненты. Ренин отщепляет от ангио-тензиногена пептид, состоящий из 10 аминокислотных остатков, - ангио-тензин I. Теряя под влиянием ангио-тензинпревращающего фермента (АПФ) еще две аминокислоты с С-кон-цевого участка, ангиотензин I переходит в форму главного эффектора РААС - ангиотензин II. Кроме того, АПФ участвует в деградации брадики-нина, энкефалинов и других веществ до неактивных пептидов. Реализация системного влияния ангиотензиногена и ангиотензина II осуществляется благодаря специфическим ангиотензино-вым (АТ) рецепторам. В настоящее время их выделено четыре субтипа -АТ,, АТ2, АТ3, АТ4, однако основные сердечно-сосудистые эффекты активации РААС опосредуются через АТ,-ре-цепторы. Что касается АТ2-рецепто-ров, то в качестве возможной их функции рассматривается контроль со стороны РААС таких процессов, как овуляция, клеточный рост и диффе-ренцировка, а также апоптоз.
Основные эффекты активации РААС в отношении сердечно-сосудистой системы состоят в периферической и почечно-артериолярной вазо-констрикции, повышении чувствительности барорецепторов и активности симпатической нервной системы, стимуляции высвобождения ренина, альдостерона и вазопрессина, а также в увеличении реабсорбции натрия в почечных канальцах, кишечнике и задержке воды в организме. В результате наблюдается повышение как систолического, так и диастолическо-го артериального давления, что опосредуется через увеличение объема циркулирующей крови (ОЦК), минутного объема сердца (МОС) и увеличение общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС). Последующая структурная перестройка ре-зистивных сосудов, включение других (в том числе и РААС-независимых) ме-
у
Критерии диагноза метаболического синдрома
Рекомендации медицинского общества
NCEP WHO EGIR AACE
Обязательный - Инсулин >95 пмоль/л Инсулин >95 пмоль/л ИБС и т.д.
признак Глюкоза0 >6,1 ммоль/л ИМТ >25 кг/м2
(110 мг/дл) или
Глюкоза2ч >7,8 ммоль/л ОП >102 см (м)
(140 мг/дл) >88 см (ж)
Критерии диагноза >3 признаков +2 признака +2 признака +2 признака
Глюкоза натощак >6,1 ммоль/л (110 мг/дл) - >6,1 ммоль/л (110 мг/дл) >6,1 ммоль/л (110 мг/дл)
Глюкоза (2 ч) - - - >7,8 ммоль/л (140 мг/дл)
ХС ЛВП, ммоль/л <1,0 (м) <0,9 (м) <1,0 <1 (м)
<1,3 (ж) <1,0 (ж) <1,3 (ж)
ТГ, ммоль/л >1,7 >1,7 >2,0 >1,7
Абдоминальное ОП >102 см (м) ИМТ >30 кг/м2
ожирение >88 см (ж) или
ОП/ОБ >0,9 (м) ОП >94 см (м) -
ОП/ОБ >0,85 (ж) ОП >80 см (ж)
Артериальная >130/85 мм рт. ст. >140/90 мм рт. ст. >140/90 мм рт. ст. >130/85 мм рт. ст.
гипертония
Обозначения: NCEP - Национальная образовательная программа для лиц с повышенными уровнями холестерина США, WHO - Всемирная организация здравоохранения, EGIR - Европейская группа инсулинорезистентности, AACE - Американская ассоциация клинических эндокринологов, ИМТ - индекс массы тела, ОП - окружность пояса, ОБ - окружность бедер, ХС ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности, ТГ - триглицериды.
ханизмов ауторегуляции сосудистого тонуса приводит к стабилизации АД на высоком уровне. В условиях инсули-норезистентности тканей, которая обычно возникает у лиц с ожирением, важную роль в развитии артериальной гипертонии играет и гипернатриемия. Этот механизм повышения АД характеризуется увеличением объема внеклеточной жидкости и сердечного выброса, повышением содержания натрия в сосудистой стенке с одновременным накоплением ионов кальция в цитозоле гладкомышечных клеток, что приводит к росту общего периферического сосудистого сопротивления.
В качестве вазопрессорных агентов выступают также тромбоксан А2 и простагландин F2a. Повышению артериального давления может способствовать терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (ибупрофеном, флугалином, метин-долом и др.). В регуляции электролитного обмена участвуют также предсердный и мозговой натрийуре-тические пептиды, которые обладают мощным, но кратковременным на-трийуретическим и диуретическим эффектами, подавляют секрецию альдостерона, ослабляют сосудосу-
живающее влияние со стороны симпатической и ренин-ангиотензин-аль-достероновой систем.
Инсулин и ренин-ангиотензиновая система
Помимо основного пути образования ангиотензина II при участии ренина и АПФ также существует альтернативный, химазный путь образования ангиотензина II. Ангиотензин II, основной активный пептид ренин-ан-гиотензиновой системы, регулирует сосудистый тонус, артериальное давление и структуру сердечно-сосудистой системы в основном за счет активации G-протеинсвязанного рецептора АТ,. В последние годы получены данные о том, что ангиотензин II может также регулировать действие инсулина. Сложные клеточные взаимодействия между ренин-ангиотен-зиновой и инсулиновой системами включают использование общих молекулярных путей передачи сигналов, таких как Р!3-киназный путь и MAP-ки-назный путь (PI3 - фосфатидилинози-тол-3, MAP - митогенактивируемый белок), фосфорилирование субстратов инсулинового рецептора IRS1 и IRS2 тирозином после связывания с
соответствующими рецепторами. Ин-сулинзависимая активация субстратов инсулинового рецептора !Я81 и !Я82 приводит к активации Р!3-киназ-ного пути, в то время как зависимая от ангиотензина !! активация ингибирует Р!3 киназу.
Таким образом, ренин-ангиотен-зиновая система, с одной стороны, обладает потенциальной способностью к ингибированию метаболических эффектов инсулина через Р!3-киназ-ный путь, синергично усиливает про-лиферативное действие инсулина через МАР-киназный путь. С другой стороны, и гипергликемия, и инсулин активируют ренин-ангиотензиновую систему путем повышения экспрессии ангиотензиногена, ангиотензи-на !! и АТ,, что, в свою очередь, приводит к развитию артериальной гипертонии у больных с синдромом инсули-норезистентности.
Активация ангиотензином !! рецепторов АТ, усиливает активность НАДФН-оксидазы, способствует образованию активных кислородных соединений. Показано, что специфической изоформой НАДФН-оксидазы, экс-прессирующейся в гладкомышечных клетках, является белок N0x1. Этот
фермент необходим для стимуляции пролиферации гладкомышечных клеток под действием ангиотензина II.
Полагают, что свободные радикалы, продуцируемые в клетках в ответ на гормональные стимулы, могут действовать как вторичные посредники. Это предположение подтверждается следующими данными. Стимуляция гладкомышечных клеток под действием тромбоцитарного фактора роста или ангиотензина II сопровождается усилением продукции свободных радикалов. Супероксид-анион продуцируется гладкомышечными клетками в основном в ходе внутриклеточных реакций. Предотвращение образования свободных радикалов кислорода блокирует передачу внутриклеточного сигнала тромбоцитарного фактора роста.
Принципиальным представляется положение, что биологические эффекты провоспалительных цитокинов, факторов роста и свободных радикалов во многом схожи, подтверждая тем самым общность процессов воспаления и окислительного стресса. Доказано, что гипергликемия сопровождается повышением образования активных кислородных соединений. Оксидативный стресс приводит к развитию эндотелиальной дисфункции, активации воспаления, гипертрофии гладкомышечных клеток и ремодели-рованию артериальной стенки. Окси-дативный стресс, развивающийся в результате активации ренин-ангио-тензиновой системы, способствует неферментному гликированию аминокислот, входящих в состав белков, ли-пидов и нуклеиновых кислот. Эти продукты гликирования способны активировать ряд клеточных рецепторов и играют ключевую роль в патогенезе сосудистого повреждения при гипергликемии. Также ренин-ангиотензи-новая система участвует в патогенезе разрыва атеросклеротической бляшки: было показано, что повышение активности макрофагальных ангио-тензинпревращающего фермента и ангиотензина II сопровождается активным выбросом матриксных метал-лопротеаз, истончением покрышки
атеросклеротической бляшки и повышает ее ранимость.
Ангиотензин II также стимулирует атерогенез, вызывая повышение экспрессии молекул адгезии и ряда цито-кинов, способствуя активации и адгезии макрофагов и Т-лимфоцитов и их накоплению в сосудистой стенке, повышая экспрессию ингибитора активатора плазминогена, вызывая пролиферацию, гипертрофию и миграцию гладкомышечных клеток, а также изменения внеклеточного матрикса, приводящие к ремоделированию артериальной стенки.
Эффективность ингибиторов АПФ у больных с инсулино-резистентностью
Целесообразность применения ингибиторов АПФ у больных с инсули-норезистентностью объясняется активацией ренин-ангиотензиновой системы на фоне гиперинсулинемии и гипергликемии, а также общими молекулярными путями передачи сигналов, используемыми инсулиновой и ренин-ангиотензиновой системами. Ингибиторы АПФ улучшают чувствительность тканей к инсулину отчасти за счет увеличения захвата глюкозы скелетными мышцами путем усиления синтеза и увеличения функциональной активности белка-переносчика глюкозы 4-го типа в результате активации тирозин-зависимого фосфорилирования субстрата инсулинового рецептора !Я81 и повышения уровней брадикинина и биодоступности окиси азота.
Показано, что ингибиторы АПФ повышают чувствительность тканей к инсулину и снижают гликемию у больных сахарным диабетом. Так, в рандомизированном перекрестном исследовании с участием 50 больных артериальной гипертонией изучалось влияние терапии ингибитора АПФ каптоприла и гипотиазида на метаболизм липидов и глюкозы. На фоне приема каптоприла отмечалось повышение инсулинзависимой утилизации глюкозы, в то время как на фоне приема гипотиазида этот показатель снижался [2].
В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании TROPHY 232 больных ожирением и артериальной гипертонией в течение 12 нед получали лизи-ноприл (10-40 мг) или гипотиазид (12,5-50 мг).
Выбор лизиноприла в качестве исследуемого препарата был обусловлен целым рядом особенностей, отличающим его от других представителей класса ингибиторов АПФ. Лизиноприл обладает гидрофильными свойствами, практически не связывается с белками крови, является исходно активной лекарственной формой, с длительным периодом действия (устойчивые терапевтические концентрации достигаются при пероральном приеме 1 раз в сутки). Отсутствие биотрансформации в печени позволяет эффективно и безопасно применять его у больных с различными нарушениями функции печени. Лизиноприл не взаимодействует с алкоголем и многими лекарственными средствами, включая сердечные гликозиды, антикоагулянты, антиаритмические средства и др.
Оба препарата, лизиноприл и гипо-тиазид, одинаково эффективно снижали систолическое и диастолическое артериальное давление. Однако на фоне приема лизиноприла отмечалось снижение уровней глюкозы в крови, а на фоне приема гипотиазида - повышение (-0,21 против +0,31 ммоль/л; p< 0,001) [3].
Ингибиторы АПФ снижают риск развития сахарного диабета
В проспективном исследовании STAR (Study of Trandolapril/Verapa-mil SR and Insulin Resistance), включавшем 240 больных метаболическим синдромом, риск развития сахарного диабета у больных, получавших ингибитор АПФ (трандолаприл) в комбинации с верапамилом, по сравнению с больными, получавшими гипотиазид в комбинации с блокатором ангиотен-зиновых рецепторов лозартаном, был достоверно ниже (11,0 против 26,6%; p = 0,002) [4]. В исследовании CAPPP приняли участие 10985 больных, из
которых половина получала капто-прил, половина - диуретики или ß-ад-реноблокаторы. На фоне приема ингибитора АПФ отмечалось снижение частоты развития сахарного диабета на 14% [5]. В исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) на фоне приема ингибитора АПФ (ра-миприла) отмечалось не только достоверное снижение частоты нежелательных сердечно-сосудистых событий, но и снижение риска развития сахарного диабета на 34%, осложнений сахарного диабета - на 16% [6].
Как показали результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), в котором приняло участие 33357 больных, наблюдавшихся в среднем 4,9 года, по сравнению с тиазидовым диуретиком хлорталидо-ном лизиноприл снижал частоту новых случаев сахарного диабета на 43%, антагонист кальция амлодипин -на 17% [7].
Снижение частоты развития сахарного диабета на 30% на фоне приема ингибитора АПФ в комбинации с антагонистом кальция по сравнению с тиа-зидовым диуретиком в комбинации с ß-адреноблокатором было выявлено в исследовании ASCOT. В исследование ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) были включены 19342 больных артериальной гипертонией с наличием по крайней мере трех дополнительных факторов сердечнососудистого риска (мужской пол, возраст старше 55 лет, курение, сахарный диабет 2-го типа). Больные после рандомизации получали ингибитор АПФ (периндоприл в дозе 4-8 мг/сут) в комбинации с амлодипином (5-10 мг/сут) или ß-адреноблокатор (атенолол 50-100 мг/сут) в комбинации с тиази-довым диуретиком (бендрофлуметиа-зид 1,25-2,5 мг/сут). Исследование было прекращено этическим комитетом преждевременно в связи с явным преимуществом комбинации ингибитора АПФ и амлодипина. По сравнению с группой больных, получавших атенолол в комбинации с тиазидовым
диуретиком, на фоне приема амлоди-пина в комбинации с ИАПФ через 5,5 года наблюдения отмечалось достоверное снижение частоты нежелательных сердечно-сосудистых событий - смерти на 25%, инсульта на 25%, инфаркта миокарда на 15% [8]. Более того, добавление статина к ИАПФ и амлодипину привело к дополнительному снижению риска нежелательных событий (смерть, инсульт инфаркт миокарда): относительное снижение риска по сравнению с группой больных, получавших статин в комбинации с p-адреноблокатором и тиазидовым диуретиком, составило 50% [9].
Согласно современным рекомендациям, у лиц с высоким риском развития нежелательных сердечно-сосудистых событий, включая больных сахарным диабетом, целевые уровни артериального давления не должны превышать 130/80 мм рт. ст. Так, в пла-цебоконтролируемом исследовании ABCD Normotensive Trial [10], включавшем 480 больных сахарным диабетом 2-го типа, средние уровни артериального давления перед началом исследования составляли 137/84 мм рт. ст. Назначение ингибитора АПФ или ам-лодипина сопровождалось снижением средних уровней артериального давления до 128/75 мм рт. ст., и через 5,3 года наблюдения в группе активного лечения частота нежелательных сердечно-сосудистых событий снизилась на 70%, диабетической ретинопатии - на 26%, альбуминурии - на 33%, прогрессирования диабетической нефропатии - на 46%.
Действительно, в современных рекомендациях по лечению сахарного диабета и артериальной гипертонии указывается на то, что снижение систолического артериального давления в среднем на 9-11 мм рт. ст., а диасто-лического артериального давления -на 2-9 мм рт. ст. у больных артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом через 2-5 лет приведет к снижению риска нежелательных сердечно-сосудистых событий (смерть, инфаркт миокарда, инсульт) на 34-70%, а риска микрососудистых ос-
ложнений сахарного диабета (ретинопатия, нефропатия, ишемия нижних конечностей) - на 26-46% [11, 12].
Добиться эффективного снижения уровней артериального давления позволяет использование комбинированной терапии. Учитывая множественность патогенетических механизмов повышения артериального давления, назначение комбинации нескольких лекарственных средств в низких дозах приводит к более выраженному клиническому эффекту и комплексному воздействию на факторы сердечно-сосудистого риска и сопровождается снижением частоты развития побочных действий. Более того, использование фиксированной комбинации лекарственных средств с пролонгированным действием способствует повышению приверженности больных к лечению.
В исследовании ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events in Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) изучалась сравнительная эффективность двух фиксированных комбинаций - амло-дипина с ингибитором АПФ (беназе-прил) и ингибитора АПФ с диуретиком (гидрохлоротиазид). В исследовании приняли участие 11400 больных артериальной гипертонией, средний возраст составил 68 лет, среди которых у 60% был сахарный диабет 2-го типа, у половины - ожирение. Практически все больные ранее получали гипотензивную терапию, но целевые уровни артериального давления были достигнуты лишь у 37,5%. Назначение фиксированных комбинаций гипотензивных лекарственных средств позволило добиться эффективного снижения артериального давления у 80% больных. Средний период наблюдения составил 36 мес, исследование было прекращено преждевременно по этическим соображениям в связи с явным преимуществом комбинации ингибитора АПФ и амлодипина, на фоне приема которых частота нежелательных сердечно-сосудистых событий (смерть, инфаркт миокарда, инсульт, нестабильная стенокардия и реваску-ляризация миокарда) оказалась ниже на 20% по сравнению с ингибитором
АПФ в комбинации с тиазидовым диуретиком [13].
В Российской Федерации зарегистрирован и начал с успехом применяться комбинированный препарат Экватор (производство Гедеон Рихтер, Венгрия), содержащий фиксированную комбинацию 5 мг амлодипина и 10 мг лизиноприла.
Как показало рандомизированное многоцентровое исследование HAMLET [14], Экватор обладает не только высокой эффективностью в снижении артериального давления но и хорошей переносимостью - использование амлодипина и лизиноприла в низких дозах позволило существенно снизить вероятность развития побочных действий. Более того, лизиноприл предупреждает развитие прекапил-лярных отеков и рефлекторной тахикардии, связываемых с приемом ам-лодипина, а амлодипин снижает частоту появления сухого кашля, наиболее частого побочного действия ингибиторов АПФ.
Таким образом, ингибиторы АПФ являются препаратами первого ряда в лечении больных метаболическим
синдромом с нарушением толерантности к глюкозе и сахарным диабетом благодаря благоприятному метаболическому профилю и влиянию на инсу-линорезистентность, а также доказанным кардиопротективному, рено-протективному и антиатеросклероти-ческому действиям. Важное значение у больных с метаболическими нарушениями имеет снижение артериального давления до целевых уровней, и добиться такого снижения с минимальным риском развития побочных действий позволяет использование комбинированной терапии. Преимущество фиксированных комбинаций лекарственных средств заключается в удобстве приема и более низкой стоимости, что обусловливает более высокую приверженность больных к лечению. Как свидетельствуют результаты крупных многоцентровых рандомизированных исследований, фиксированная комбинация ингибитора АПФ и амлодипина обладает преимуществом перед другими препаратами у больных с высоким риском развития нежелательных сердечно-сосудистых событий.
Список литературы
1. Dekker J.M. et al. // Circulation. 2005. V. 112. P. 666.
2. Pollare T.N. et al. // Engl. J. Med. 1989. V. 321. P. 868.
3. Reisin E. et al. // Hypertension. 1997. V. 30. P. 140.
4. Bakris G. // Diabetes Care. 2006. V. 29. P. 2592.
5. Hansson L. et al. // Lancet. 1999. V. 353. P. 611.
6. Yusuf S. et al. // JAMA. 2001. V. 286. P. 1882.
7. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial // JAMA. 2002. V. 288. P. 2981.
8. Dahlof B. et al. // Lancet. 2005. V. 366. P. 895.
9. Sever P.S. et al. // Lancet. 2003. V. 361. P. 1149.
10. Schrier R.W. et al. // Kidney Int. 2002. V. 61. P. 1086.
11. American Diabetes Association // Diabetes Care. 2008. V. 31. Suppl. 1. P. S12.
12. Mancia G. et al. // Eur. Heart J. 2007. V. 28. P. 1462.
13. Jamerson K. et al. // SCAI-ACC i2 2008 Scientific Sessions. http://www.acc.org/ media/acc_scientific_session_08/press/ monday/10am_acc_jamerson.pdf
14. Csaba F. et al. // Hypertonia es Nephro-logia. 2004. V. 8. № 2. P. 72. j
Продолжается подписка на журнал "Лечебное дело" — периодическое учебное издание РГМУ
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 60 руб., на один номер - 30 руб. Подписной индекс 20832.
Лечебное дело
шов
ЛИПШИЦ! IlttlH »IHM РГПТ
