CC BY
8
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в терапии артериальной гипертонии: зофеноприл — классоспецифичные эффекты и дополнительные преимущества
В.С. Задионченко, Т.В. Адашева, М.В. Мациевич
Московский государственный медико-стоматологический университет. Москва, Россия
ACE inhibitors in arterial hypertension management: zofenopril — class-specific effects and extra benefits
V.S. Zadionchenko, T.V. Adasheva, M.V. Matsievich
Moscow State Medico-Stomatological University. Moscow, Russia
Представлен обзор литературы, посвященный применению ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) в лечении артериальной гипертонии (АГ). Обсуждаются механизмы влияния ИАПФ на окислительный стресс, эндотелиальную дисфункцию, метаболизм инсулина и глюкозы. Приведены данные о фармакологических свойствах зофеноприла и его назначении при АГ
Ключевые слова: артериальная гипертония, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, зофеноприл.
The review is devoted to ACE inhibitor therapy in arterial hypertension (AH) management. The mechanisms of ACE inhibitors' effects on oxidative stress, endothelial dysfunction, insulin and glucose metabolism are discussed. The data on pharmacological characteristics of zofenopril and its use in AH are presented.
Key words: Arterial hypertension, ACE inhibitors, zofenopril.
Медикаментозная блокада ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы (РААС) в настоящее время считается обязательным терапевтическим вмешательством практически при всех вариантах сердечно-сосудистой патологии.
Данный факт связан с тем, что РААС играет центральную роль как в возникновении и стабилизации артериальной гипертонии (АГ), так и в реализации патологических процессов, которые приводят к серьезным сердечно-сосудистым событиям, таким как инфаркт миокарда (ИМ), острое нарушение мозгового кровообращения, застойная сердечная недостаточность (СН) и др. Около 30 лет для лечения АГ используются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), с 90-х годов в клиническую практику вошли относительно новые препараты — блокаторы ангиотензиновых (АТ1) рецепторов (БАР), а с 2004г в фазе активных клини-
©Коллектив авторов, 2007 тел./факс: (495) 289-63-24
ческих испытаний находится следующий класс лекарственных средств, воздействующих на РААС, — антагонисты ренина, регистрация которых в России ожидается в ближайшее время. Столь пристальное внимание клиницистов и исследователей к РААС и стремление заблокировать ее на различных уровнях объясняется сложным многоуровневым влиянием этой системы на течение патологических процессов при кардиоваскулярной патологии и широким спектром нейрогуморальных, метаболических, трофических, воспалительных и прокоагулянтных эффектов. Эволюция представлений о функционировании РААС происходила от понимания ее роли как циркулирующей эндокринной системы до признания ее значения в органопротекции, метаболизме, атерогенезе. В середине 80-х годов прошлого века показана возможность синтеза ангиотензина II (АТП) локально на тканевом уровне. В дальнейшем
было продемонстрировано существование РАСС в различных тканях: сердце, почки, мозг, надпочечники, эндотелий сосудов и т. д., и активация локальных, тканевых РААС на всех этапах сердечно-сосудистого континуума.
ИАПФ: АГ и органопротекция
В целом ряде крупных, многоцентровых исследований была доказана способность ИАПФ предупреждать сердечно-сосудистые осложнения (ССО) у больных АГ: CAPPP (Captopril Prevention Project), HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study), UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), STOP Hypertension 2 (Swedish Trial in Old Patientes with Hypertension-2), PROGRESS (Perindopril Protection against Reccurrent Stroke Study). Эти данные легли в основу рекомендаций по применению ИАПФ в качестве лекарственных препаратов первого ряда в терапии АГ (ESC/ESH 2003, ВНОК 2004) [1]. Особенностью данного класса препаратов является наличие целого ряда органопротективых свойств, вытекающих из механизмов действия, показанных в многочисленных исследованиях. Доказанные органопротек-тивные свойства делают ИАПФ препаратами выбора во многих клинических ситуациях и вариантах АГ:
♦ кардиопротективное действие: регресс гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), торможение и регресс ремоделирования ЛЖ и систолической дисфункции;
♦ вазопротективное действие: улучшение эластических свойств крупных артерий, регресс сосудистого ремоделирования, антиатеросклеротичес-кое действие: PHYLLIS (Plaque Hypertension Lipid-Lowering Italian Study), SECURE-HOPE-substudy (Study to Evaluate Carotid Ultasound changes in patients treated with Ramipril and Vitamin E -HORE);
♦ нефропротективное действие: доказано для диабетической и недиабетической нефропатии: FACET (Fosinopril versus Amlopidine Cardiovascular Events Trial), MICRO-HOPE (Microalbuminuria Cardiovascular and Renal Outcomes in HOPE), REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy), EUCLID (EURO-DIAB Contolled trial on Lisinopril in Insulin-dependent Diabetes), AIPRI (ACE Inhibition in Progressive Renal Insufficiency), BRILLIANT (Blood pressure, Renal effects, Insulin control, Lipids, Lisinopril And Nifedipine Trial);
♦ влияние на эндотелиальную функцию (ЭФ) и гемостаз: Т оксида азота (NO), Т простациклина, Т эндотелий-зависимого фактора гиперполяризации,
прокоагулянтного потенциала, Т тканевого активатора плазминогена, агрегации тромбоцитов: TREND (Trial on Reversing Endothelial Disfunction), PERFECT (PERindopril — Function of the Endotelium in Coronary artery disease Trial), PERTINENT (PERindopril — Trombosis, InflamatioN, Endotelial dysfunction and Neurohormonal activation).
Роль РААС в дисфункции эндотелия, системном воспалении и атерогенезе
Существуют доказательства, что АТ11 повышает интенсивность окислительного стресса (ОС) и воспаления в сосудистой стенке. Активация РААС усиливает продукцию свободных радикалов частично через активацию мембраносвязанного никоти-намидадениндинуклеотида (НАДН) и никотинами-дадениндинуклеотидфосфата восстановленного (НАДФН) оксидазы. Эти ферменты представлены в эндотелиальных клетках, гладкомышечных клетках (ГМК) сосудов, фибробластах и фагоцитарных моноцитах. Продукция свободных радикалов повышается различными путями, включая активацию ксан-тиноксидазы, автоокисление НАДФН и подавление продукции супероксиддисмутазы. Повышенная продукция свободных радикалов инактивирует N0, в результате образуется пероксинитрит — мощный окислитель, который в дальнейшем способствует вазоконстрикции и повреждению эндотелия сосудов. Являясь сильнодействующим провоспалитель-ным агентом, АТ11 регулирует экспрессию многих чувствительных окислительно-восстановительных цитокинов, хемокинов и факторов роста, которые вовлечены в патогенез атеросклероза. Под действием АТ11 происходит окисление липопротеинов низкой плотности (ЛНП) макрофагами, увеличивается васкулярная проницаемость [2]. Один из эффектов АТ11 — активация ядерного фактора транскрипции, который стимулирует экспрессию цитокинов, бел-ков-хемоаттрактантов, адгезивных молекул, что потенцирует прилипание моноцитов к поверхности эндотелия и их проникновение в интиму сосуда. ОС, в частности активные формы кислорода, служит причиной разрушения N0. АТ11 во многом обладает противоположным действием по отношению к N0 и в настоящее время признается его антагонистом. Ингибирование АПФ восстанавливает баланс между двумя вазоактивными системами: АТ11 и N0 [3].
N0 кроме мощной вазодилатации предупреждает агрегацию тромбоцитов и активность ряда клеток (особенно моноцитов, способных трансформироваться в липид-содержащие макрофаги), а также тормозит пролиферацию ГМК — неотъемлемые компоненты атеросклеротического поражения артерий. Предполагают, что повреждение эндотелия прежде всего влияет на продукцию эндотелиальной N0-синтазы [3,5].
Известно, что ИАПФ приводят к увеличению тканевого брадикинина. Вазопротективные, анти-пролиферативные, антисклеротические свойства и, кроме того, острые вазодилататорные эффекты ИАПФ можно объяснить эндотелий-зависимыми реакциями, связанными со свойствами ИАПФ предотвращать расщепление брадикинина. Бради-кинин - мощный стимулятор высвобождения эндотелий-зависимых расслабляющих факторов, таких
как NO, эндотелий-зависимый фактор гиперполяризации и простациклин [4,5].
ИАПФ — эндотелий-регулирующие, вазопротек-тивные и антисклеротические свойства
Влияние ИАПФ на функцию эндотелия связано со способностью препаратов этой группы посредством уменьшения активности ATII и окислительных процессов предотвращать разрушение NO и воздействовать на целый ряд эндотелиальных субстанций [3].
На моделях АГ у животных и при эссенциаль-ной АГ у человека доказано, что ИАПФ (каптоприл, эналаприл, лизиноприл, квинаприл и др.) улучшают ацетилхолин-опосредованную и брадикинин-обусловленную дилатацию артерий различной локализации: эпикардиальных артерий и микрососудов у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и АГ, плечевой артерии, сосудов почек [6,7]. Способность ИАПФ коррегировать ЭФ и тормозить процессы атерогенеза впервые продемонстрирована в клиническом исследовании TREND, которое подтвердило данные многочисленных экспериментальных работ о наличии у ИАПФ эндотелий-моду-лирующих и антиатеросклеротических свойств. В 6-месячном рандомизированном исследовании у 129 больных ИБС изучали способность квиналаприла восстанавливать нарушенную функцию коронарных артерий, которую оценивали с помощью пробы с внутрикоронарным введением ацетилхолина при коронароангиографии. Выявлено достоверное уменьшение на 10-20% степени выраженности ва-зоконстрикторных реакций после 6-месячной терапии. В исследованиях EUROPA (European trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) — substudy PERFECT и PERTINENT, показано улучшение эндотелий-зависимой дилатации плечевой артерии у пациентов стабильной ИБС в группе периндоприла в сравнении с плацебо и влияние препарата на эндотелиальную NO-синтазу [8,9].
Антиатеросклеротическое действие ИАПФ подтверждено в исследовании SECURE-HOPE-sub-study — достоверное замедление прогрессирования атеросклеротического поражения сонных артерий (толщина интима-медия сонной артерии) на фоне рамиприла у пациентов высокого кардиоваскуляр-ного риска в сравнении с плацебо. В исследовании PHYLLIS оценивалось влияние антигипертензив-ной и липид-снижающей терапии у пациентов с АГ и умеренной гиперхолестеринемией на прогрессию атеросклероза сонных артерий. Данное исследование является единственным, в котором антиатерос-клеротические эффекты ИАПФ изучались в группе больных АГ без другой сердечно-сосудистой патологии. В результате получены данные о торможении атеросклероза сонных артерий на фоне фозинопри-ла при отсутствии достоверных изменений в группе гидрохлортиазида (HCTZ) [10].
РААС и углеводный обмен
В многочисленных исследованиях доказана способность РААС через различные механизмы влиять на секрецию инсулина и чувствительность периферических тканей к нему. Согласно экспериментальным данным введение АТ11 в островковый аппарат поджелудочной железы вызывает снижение секреции инсулина, а на фоне блокирования РААС наблюдается увеличение его синтеза. Данный факт длительное время объясняли опосредованным воздействием АТ11 на тонус сосудов в ост-ровковом аппарате поджелудочной железы с восстановлением кровотока и увеличением секреции инсулина при ингибировании РААС. С эволюцией представлений о РААС как тканевой эндокринной системе в дальнейшем было доказано существование различных компонентов РААС в Р-клетках поджелудочной железы. В островковом аппарате были идентифицированы АТ11, АПФ, АТ1 и АТ2 рецепторы. Таким образом, были раскрыты истинные механизмы снижения секреции инсулина при активации РААС, также было обнаружено увеличение фиброза и апоптоза Р-клеток, усиление ОС под воздействием АТ11, что также приводит к нарушению синтеза инсулина, т. к. ткань поджелудочной железы, как известно, высокочувствительна к окислительному повреждению из-за слабовыра-женной антиокислительной активности. Кроме того, гипергликемия при сахарном диабете (СД) способна активировать локальные РААС, в т.ч. в поджелудочной железе [11,12].
Другой механизм воздействия РААС на углеводный обмен — способность АТ11 влиять на инсу-линорезистентность (ИР) периферических тканей. В исследованиях была показана тесная взаимосвязь пострецепторных сигнальных путей инсулина и АТ11. При введении АТ11 в эксперименте происходило блокирование базальной и стимулированной инсулином фосфатидилинозитол-3-киназы, что приводило к нарушению метаболических и сосудорасширяющих эффектов и инсулина, таких как транспорт глюкозы и секреция N0 в инсулин-чувствительных тканях, в т.ч. в клетках сосудов. Одновременно с торможением метаболического эффекта инсулина под воздействием АТ11 происходит активация другого сигнального пути инсулина — мито-ген-активированной протеинкиназы, что сопровождается ускорением митогенных, пролифератив-ных клеточных процессов с формированием гипертрофии и ремоделирования [13].
Таким образом, РААС способна усиливать два ведущих патогенетических механизма формирования нарушений углеводного обмена — снижение секреции инсулина и усиление ИР периферических тканей. Исходя из этого, становятся более понятными возможные механизмы профилактического действия торможения РААС в отношении возникновения новых случаев СД.
ИАПФ и метаболический статус
В клинической группе пациентов с метаболическим синдромом (МС) и СД типа 2 (СД-2) ИАПФ обладают целым рядом преимуществ: снижение ИР, улучшение гликемического контроля, отсутствие отрицательного влияния на липидный и пуриновый обмены, нефропротективное действие [14].
По данным ряда клинических и экспериментальных исследований, ИАПФ способны повышать чувствительность периферических тканей к инсулину и снижать количество новых случаев СД-2 при терапии АГ. По результатам исследования HOPE, CAPPP и ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent HEART Attack Trial) применение рамиприла в сравнении с плацебо, кап-топрила в сравнении с ß-адреноблокатором (БАБ) и диуретиком, лизиноприла в сравнении с диуретиком и антагонистом кальция (АК) привело к уменьшению числа новых случаев СД-2 у пациентов с АГ.
В недавно опубликованной обзорной статье обсуждались метаболические и, особенно, «диабето-генные», эффекты различных групп антигипертен-зивных препаратов. «Старые» — тиазидные диуретики, БАБ, и «новые» — ИАПФ, БАР, АК, препараты сравнивались при мета-анализе 7 крупных, многоцентровых исследований (n=58010). ИАПФ и БАР снижали риск возникновения новых случаев СД на 20%, АК — на 16%. В сравнении, «старые» антиги-пертензивные препараты значительно увеличивали количество новых случаев СД-2 [14,15]. ИАПФ и ИБС
Снижение повышенного артериального давления (АД) является наиболее важным протективным механизмом основных классов антигипертензив-ных препаратов — данный факт не вызывает сомнения. Однако результаты многочисленных исследований свойств и эффектов ИАПФ заставляют исследователей продолжать дискуссию о существовании АД-независимых эффектов антигипертензив-ных препаратов.
Исследование HOPE открыло новую эру ИАПФ в лечении коронарной болезни сердца (КБС). Данная работа была нацелена на пациентов с КБС, заболеваниями периферических сосудов, инсультом в анамнезе или СД с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Главным результатом исследования явилось 5-летнее снижение риска случаев сердечно-сосудистой смерти, ИМ и инсультов на 22% у пациентов на фоне лечения рамиприлом по сравнению с группой плацебо (р<0,001).
Совсем недавно было завершено исследование EUROPA, в котором изучалась способность ИАПФ — периндоприла, уменьшать смертность от ССЗ, частоту ИМ и остановки сердца в широкой популяции больных стабильной ИБС, не имеющих СН или выраженной АГ. Средний срок наблюдения соста-
вил 4,2 года. У пациентов, получавших периндоп-рил, риск смерти от сердечно-сосудистых причин, ИМ или остановки сердца был ниже на 20% в сравнении с группой плацебо (р=0,0003). С другой стороны, в исследовании PEACE (Prevention of Events with Angiotensin-Converting Enzyme inhibition) было показано, что частота возникновения первичной конечной точки (случаев смерти от сердечно-сосудистых причин, ИМ или коронарной реваскуляри-зации) за период наблюдения 4,8 года была 21,9% в группе трандолаприла и 22,5% в группе плацебо (р=0,43). Не получено данных, подтверждающих, что добавление ИАПФ обеспечивает дополнительную пользу больным со стабильной КБС и сохраненной функцией ЛЖ, получающих современную стандартную терапию, у которых частота сердечнососудистых событий ниже, чем в предшествующих исследованиях ИАПФ при сосудистых заболеваниях [16].
Таким образом, ИАПФ, помимо антигипер-тензивной эффективности, обладают целым рядом органопротективных свойств, способностью тормозить атерогенез, регулировать ЭФ, влиять на метаболизм инсулина и глюкозы. Количество препаратов, используемых в настоящее время в клинической практике, насчитывает несколько десятков. С момента открытия каптоприла было разработано и выпущено на рынок большое количество ИАПФ, причем, несмотря на общий механизм действия — подавление АПФ, они значительно различаются по химическому строению, функциональным группам (сульфгидрильной-SH у каптоприла и зо-феноприла; карбоксильной-СО ОН у эналаприла; фосфиновая у фозиноприла), молекуле-предшественнику, мощности действия, дополнительным фармакологическим свойствам, клиническому фармакокинетическому профилю. ИАПФ также различают по мощности подавления АПФ в различных тканях и органах. Последнее свойство может иметь терапевтическое значение, поскольку клиническая эффективность ИАПФ в значительной мере связана с подавлением АПФ не только в плазме, но и в тканях-мишенях, в т.ч. тканях сердца, сосудов, почек. Внедрение в клиническую практику нового ИАПФ обречено на неудачу при отсутствии дополнительных эффектов и преимуществ, позволяющих выделить данный препарат из класса в целом.
Фармакологические свойства зофеноприла
Зофеноприл — патентованное название Зокар-дис® (БЕРЛИН-ХЕМИ АГ/Группа МЕНАРИНИ, Германия) является новым кардиопротективным и вазопротективным ИАПФ, содержащим в своей молекуле SH группу, которая обладает способностью поглощать активные формы кислорода и обуславливает ряд дополнительных свойств: коррекция эндотелиальной дисфункции, обратное развитие толерантности к нитратам, противоишемическое,
противовоспалительное и противоатерогенное действия, уменьшение процессов апоптоза.
Зофеноприл — молекула-предшественник, которая гидролизуется до активного метаболита — зо-феноприлата. Зофеноприл обладает высокой липо-фильностью, что объясняет хорошее проникновения в органы и ткани при назначении per os. Показано, что превращение зофеноприла в активную форму происходит как в плазме, так и в различных тканях, в которых молекула-предшественник полностью и быстро преобразуется в активный ИАПФ [17]. Этим зофеноприл отличается от других препаратов того же класса (рамиприла, фозиноприла и эналаприла), активация которых в значительной степени происходит в плазме крови и в почках.
С химической точки зрения зофеноприлат обладает повышенным коэффициентом распределения октанола в воде, свидетельствующим о его более выраженной липофильности по сравнению с другими препаратами того же класса (т.е., каптоп-рилом, эналаприлатом и лизиноприлом) и позволяющим зофеноприлу легче достигать молекул АПФ в тканях [18].
Максимальная концентрация зофеноприлата в крови достигается спустя 0,46 часа после перораль-ного приема или внутривенного введения. Среднее время нахождения препарата в организме составляет 3,3 часа, среднее время всасывания — 1,4 часа. Абсолютное значение биодоступности зофенопри-лата, рассчитанное по площади под кривой измерения концентрации в крови по времени (AUC) оказалось равным 78%, а по экскреции с мочой — 65%. Зофеноприлат активно метаболизируется путем конъюгации в печени и экскретируется преимущественно с мочой (~ 70%), в меньшей степени с желчью и калом (20% и 10% соответственно) [17].
Ингибирующее действие зофеноприлата на АПФ было впервые показано in vitro в легких кролика. В подвздошной кишке морских свинок зофеноприл подавлял контрактильную реакцию на АТ-I в диапазоне концентраций, который был значительно ниже установленного для каптоприла, что свидетельствует о том, что мощность зофеноприла в эквимолярных концентрациях оказывается в 3-8 раз выше [19]. При изучении действия зофениприлата на АПФ в гомогенатах различных тканей (аорты, головного мозга, легких, почек, сыворотки) был отмечен сопоставимый подавляющий эффект препарата, причем он был в 2 раза выше, чем у эналаприла-та и фозиноприлата. Зофеноприл также вызывал дозозависимое и высокоспецифичное подавление АПФ in vivo, которое, в молярном отношении, было в 6-10 раз выше, чем у каптоприла [20].
Изменения, вызванные длительным приемом зофеноприла, не отличаются от эффектов других ИАПФ. Мониторинг материнской и фетальной токсичности препарата у кроликов не показал различий по сравнению с другими ИАПФ. На основе
результатов многочисленных исследований «in vitro» и «in vivo» было установлено, что зофеноприл не обладает мутагенным или канцерогенным потенциалом [20].
Влияние зофеноприла на ЭФ и ОС. Существуют предположения, что свободная SH группа позволяет зофеноприлату нейтрализовывать реактивные формы свободных радикалов кислорода, например, гидроксильного радикала. Доказано, что положительные эффекты SH ИАПФ на сердечно-сосудистую систему связаны также с их антиокислительной ативностью. Эффект «очистки от свободных радикалов» был продемонстрирован в исследовании, в котором зофеноприл значительно уменьшал продукцию реактивных форм свободных радикалов кислорода и супероксид аниона в клетках, тогда как эналаприл не вызывал никаких существенных изменений этих показателей по сравнению с контрольной группой [21].
Защитные эффекты SH ИАПФ от повреждения клеток свободными радикалами были также доказаны в культуре эндотелиальных клеток, подвергнутых действию супероксид аниона и гидроксильного радикала. При низких концентрациях (10 цМ), SH ИАПФ не только ограничивали гибель клеток, но также уменьшали степень «набухания мембран». Лизиноприл и эналарил были неэффективны в концентрациях до 200 цМ. Антиокислительный эффект перорального назначения зофеноприла был продемонстрирован на модели атеросклероза при наследственной гиперлипидемии кроликов. Зофеноприл уменьшал формирование атеросклеротической бляшки, образование пенистых клеток из макрофагов и степень окисления ЛНП [20]. Сокращение размеров атеросклеротической бляшки аорты крыс наблюдали после лечения зофеноприлом значительно в большей степени, чем на фоне применения эналаприла и каптоприла [22].
Протективный эффект зофеноприла на ЭФ осуществляется также за счет его воздействия на NO. Установлено, что препарат активизирует эндо-телиальную NO-синтазу, ингибирует высвобождение эндотелина-1 более значимо, чем на фоне применения лизиноприла и эналаприла. Было показано, что зофеноприл стимулирует значительно большую выработку NO из эндотелиальных клеток, чем каптоприл, лизиноприл и эналаприлат [23-24].
Антиокислительные эффекты зофеноприла, наблюдаемые в исследованиях in vitro были подтверждены в клинической группе больных АГ. Пациенты лечились зофеноприлом в дозе 15-30 мг/сут. или эналаприлом в дозе 20 мг/сут. (n=48 в каждой группе). Исходно и после 12-недельной терапии оценивались показатели системного ОС: малоновый диальдегид (МДА), изопростаны и активность эндотелиальной NO-синтазы. В группе пациентов с АГ произошло значительное увеличение уровня окисляемости ЛНП и системного ОС. На фоне ле-
чения зофеноприлом (но не эналаприлом) значительно уменьшилась выработка МДА и изопроста-нов и увеличилась активность N0-синтазы [25].
Таким образом, зофеноприл нивелирует проявления ОС и улучшает выработку N0 у больных эс-сенциальной АГ, чем обоснован его вазопротектив-ный эффект с замедлением развития сосудистой дисфункции и атерогенеза.
Известно, что АГ может привести к ремоделиро-ванию сердца, главным образом путем накопления коллагена в миокардиальном интерстиции и увеличения объема кардиомиоцитов. Ингибирование АПФ способствует регрессии миокардиального фиброза, но для достижения этого эффекта ИАПФ должны иметь высокую степень проникновения в ткани (высокую степень липофильности) и антиокислительные свойства, приводящие к торможению отложения коллагена. Зофеноприл, обладая всеми этими признаками, значительно уменьшал общее количество коллагена в ЛЖ при спонтанной АГ крыс (БНЯ). В исследованиях с каптоприлом также было обнаружено, что БН группа ИАПФ, обладающая антиокислительными свойствами, может играть важную роль в нормализации распределения коллагена при мио-кардиальной гипертрофии [26].
Зофеноприл при АГ. Эпидемиологические исследования показали, что антигипертензивная терапия уменьшает риск развития ССО и этот эффект становится значимым при уменьшении диастоли-ческого АД (ДАД) на 4-6 мм рт.ст. Согласно современной патофизиологической концепции, эффективность антигипертензивной терапии должна оцениваться по суточному мониторированию АД (СМАД), контролируемому у амбулаторных больных, что является лучшим отражением степени повышения АД в сравнении с классическим методом сфигмоманометрии.
Дозозависимая реакция на зофеноприл при АГ. Для изучения влияния зофеноприла в дозах 7,5-60 мг/сут. на регуляцию уровня АД в течение 24 часов по данным СМАД было проведено мультицентро-вое исследование [27]. Доказано, что для клинически значимого снижения ДАД при АГ 1-11 степеней (ст.) согласно классификации ВОЗ/МОАГ 1999 необходим прием зофеноприла в дозе >15 мг/сут. Установлено, что зофеноприл в дозах 30 мг и 60 мг при АГ 1-11 ст. оказывал выраженное антигипертен-зивное действие как в отношении снижения абсолютных значений ДАД, так и в отношении доли пациентов, у которых удавалось добиться нормализации ДАД (54,3% и 69,4% соответственно).
Сравнительные исследования. На основе результатов выше упомянутого исследования, предполагая, что эффективными дозами зофеноприла являются 30-60 мг/сут., был проведен ряд других рандомизированных, двойных слепых, в параллельных группах, многоцентровых исследований для оценки эффективности и безопасности зофеноприла в
сравнении с плацебо и другими антигипертензив-ными препаратами основных классов, которые в настоящее время рекомендуют применять при лечении АГ: АК, БАБ, БАР.
В исследовании зофеноприл уз эналаприла приняли участие 360 пациентов в возрасте 18-70 лет с диагнозом АГ 1-11 ст. Цель этого исследования состояла в оценке эффективности и безопасности 12-недельной терапии зофеноприлом в дозе 30 и 60 мг/сут. и эналаприлом 20 и 40 мг/сут. Антигипер-тензивная эффективность зофеноприла была сопоставима с эналаприлом. Оба препарата показали хороший профиль безопасности, однако побочных эффектов, ассоциированных с препаратом, в группе зофеноприла было меньше по сравнению с эналап-рилом (11,0% уз 17,9% соответственно) [27].
В сравнительном исследовании с атенололом участвовало 304 пациента в возрасте 18-75 лет с не-осложненной АГ 1-11 ст. Пациенты получали 30 мг/сут. зофеноприла или 50 мг/сут. атенолола с удвоением дозы при неадекватном контроле АД. Результаты этого исследования показали, что зофе-ноприл обладает сопоставимой с атенололом эффективностью и переносимостью при отсутствии воздействия на частоту сердечных сокращений [27].
В другом исследовании зофеноприл уз амлоди-пина участвовали 303 пациента в возрасте 18-75 лет с АГ 1-11 ст. стабильного течения. Пациенты получали 30 мг/сут. зофеноприла или 5 мг/сут. амлодипи-на; эти дозы могли быть удвоены при неадекватном контроле величины АД к концу первых четырех недель терапии. Снижение среднего ДАД при лечении этими двумя препаратами было статистически и клинически эквивалентно. При изучении безопасности, главным побочным эффектом в группе зофеноприла был сухой кашель (п=5) и отеки голеней в группе амлодипина (п=17). Прекращений лечения из-за развития неблагоприятных событий было больше в группе амлодипина [27].
В сравнительном исследование зофеноприл уз лизиноприла в группе пожилых пациентов с АГ 1-11 ст. было установлено, что 30 мг/сут. или 60 мг/сут. зофеноприла сопоставимы по эффективности с 10 мг/сут. или 20 мг/сут. лизиноприла. В остальных показателях статистически значимая разница отсутствовала [28].
Эффективность зофеноприла сравнивали с кан-десартаном. Пациенты получали зофеноприл в дозе 30 мг/сут. или кандесартан 8 мг/сут. с удвоением дозы при недостаточном антигипертензивном эффекте. При обработке полученных результатов не были отмечены достоверные различия между двумя группами лечения. Результаты СМАД при монотерапии зофеноприлом были подобны кандесартану [29].
В целом, в клинических испытаниях при АГ 1-11 ст. было выявлено, что лечение зофеноприлом в дозе 30-60 мг/сут. оказалось не менее эффективным, чем обычные схемы терапии с помощью других наиболее
широко применяемых антигипертензивных препаратов. Нежелательные эффекты, описанные в клинических испытаниях зофеноприла, были специфичными для класса, легкими и преходящими; только в редких случаях оказывались причиной отмены препарата. К этим нежелательным эффектам относились гипотония, повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови, гиперкалиемия, брадикини-новый кашель, ангионевротический отек. Хороший профиль переносимости может снизить частоту замены антигипертензивных препаратов, и тем самым повысить эффективность антигипертензивной терапии.
Эффективность и переносимость зофеноприла в сочетании с гидрохлортиазидом. Комбинированная терапия все чаще назначается в общей практике лечения АГ, поскольку недостаточная эффективность монотерапии наблюдается у многих пациентов. Эффективность комбинации зофеноприл 30 мг/сут. с HCTZ 12,5 мг/сут. у больных с нерегулируемой мягкой и среднетяжелой АГ при монотерапии была оценена в исследовании, в котором участвовали 369 пациентов (ДАД 90-109 мм рт.ст.). Ответ на комби-
Литература
1. 2003 European Society of Hypertension — European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 21: 1011-53.
2. Griendling KK, FitzGerald GA. Oxidative stress and cardiovascular injury. Part 1: Basic mechanisms and in vivo monitoring of ROS. Circulation 2003; 108: 1912-6.
3. Pepine CJ, Celermajer DS, Drexler H. Vascular health as a therapeutic tagert in cardiovascular disease. University of Florida 1998; 42 р.
4. Busse R, Lamontagne D. Endothelium-derived bradykinin is responsible for the increase in calcium produced by angiotensin-converting enzyme inhibitors in human endothelial cells. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol 1991; 344: 126-9.
5. Scholkens BA, Unger T. ACE Inhibitors, Endothelial function and Atherosclerosis. Amsterdam Media Medica Publications. March 1993.
6. Creager MA, Roddy MA. Effects of captopril and enalapril on endothelial function in hypertensive patients. Hypertension 1994; 24: 499-505.
7. Anderson TJ, Overhiser RW, Haber H, Charbonneau FA. Comparitive study of four anti-hypertensive agents on endothelial function in patients with coronary disease. JACC 1998; 31(2Suppl A): 327A. Abstract.
8. Mancini GBJ, Henry G, Macaya C, et al. Angiotensin-convert-ing enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease: the TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) Study. Circulation 1996; 94: 258-65.
9. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., Оганов Р.Г. и др. Информационное письмо. ВНОК. Результаты исследования EUROPA: периндоприл показан больным стабильной ИБС. Фармате-ка 2004; 2: 14-5.
10. HOPE study. N Engl J Med 2000; 342: 145-53.
11. Lau T, Carlsson PO, Leung PS. Evidence for a local angiotensin-generating system and dose-dependent inhibition of glucose-stimulated insulin release by angiotensin II in isolated pancreatic islets. Diabetologia 2004; 47: 240-8.
нированную терапию был более значимым: уровень АД достиг плато после 8 недель монотерапии зофе-ноприлом и продолжал уменьшаться у пациентов, лечившихся зофеноприлом 30 мг/сут. с HCTZ 12,5 мг/сут. Это исследование подтверждало высокую эффективность комбинации зофеноприла 30 мг/сут. и HCTZ 12,5 мг/сут. по сравнению с монотерапией. При оценке безопасности комбинированной терапии не было найдено статистически значимых различий в количестве побочных эффектов между пациентами, использовавшими монотерапию зофеноприлом и теми, кто получал комбинированное лечение [30].
Таким образом, зофеноприл является ИАПФ с высокой тканевой аффинностью, обладает кардио-и вазопротективными свойствами с дополнительными преимуществами в виде высокой антиокислительной активности, что позволяет использовать его для лечения и профилактики ССЗ. На основании данных целого ряда клинических исследований доказана высокая эффективность зофеноприла у пациентов с АГ.
12. Tikellis C, Wookey P, Candido R. Improved islet morphology after blockade of the rennin-angiotensin system in the ZDF rat. Diabetes 2004; 53: 989-97.
13. Folli F, SaadMJA, Velloso L, et al. Crosstalk between insulin and angiotensin II Signaling systems. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999; 107:133-9.
14. Califf RM. Insulin resistance: a global epidemic in need of effective therapies. Eur Heart J 2003; 5: 13-8.
15. Opie LH, Schall R. Old antihypertensives and new diabets. J Hypertens 2004; 22: 1453-8.
16. The PEACE Investigators. Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med 2004; 351: 2058-68.
17. Marzo A, Dal Bo L, Mazzucchelli P, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of zofenopril in healthy volunteers. Arzneimittel-Forsch 1999; 49: 992-6.
18. Sun Y, Mendelsohn FA. Angiotensin converting enzyme inhibition in heart, kidney, and serum studied ex vivo after administration of Zofenopril, captopril, and lisinopril. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 18(4): 478-86.
19. Corseaux D, Ollivier V, Fontaine V. Hemostasis Imbalance in Experimental Hypertension. Molec Med 2002; 8(4): 169-78.
20. Subissi A, Evangelista S., Giachetti A. Preclinical Profile of Zofenopril: An angiotensin converting enzyme inhibitor with peculiar cardioprotective properties. Cardiovasc Drug Reviews 1999; 17(2): 115-33.
21. Cominacini L, Pasini AF, Garbin U, et al. Zofenopril inhibits the expression of adhesion molecules on endothelial cells by reducing reactive oxygen species. Am J Hypertens 2002; 15(10 Pt 1): 891-5.
22. De Nigris F, D'Armiento FP, Somma P, et al. Chronic treatment with sulfhydryl angiotensin-converting enzyme inhibitors reduces susceptibility of plasma LDL to «in vitro» oxidation, formation of oxidation-specific epitopes in the arterial wall, and atherogenesis in apolipoprotein E knockout mice. Int J Cardiol 2001; 81(2-3): 107-15, 115-6.
23. Scribner AW, Loscalzo J, Napoli C, et al. The effect of 27. angiotensin-converting enzyme inhibition on endothelial function and oxidant stress. Eur J Pharmacol 1997; 482: 95-9.
24. Buikema H, Monnink SH, Tio RA, et al. Comparison of Zofenopril and lisinopril to study the role of the sulfhydryl-group 28. in improvement of endothelial dysfunction with ACE inhibitors
in experimental heart failure. Br J Pharmacol 2000; 130(8): 1999-2007.
25. Napoli C, Sica V, de Nigris F, et al. Sulfhydryl angiotensin-con- 29. verting enzyme inhibition induces sustained reduction of systemic oxidative stress and improves the nitric oxide pathway in patients with essential hypertension. Am Heart J 2004; 148(1): e5.
26. Gagnon C, Legault F, Geraldes P, et al. Inverse effects of ACE 30. inhibitors and angiotensin II receptor antagonists on prevention
of cardiac hypertrophy and collagen distribution in spontaneously hypertensive rats. Int J Cardiol 2004; 97(3): 373-81.
Borghi C, Bacchelli S, Degli Esposti D, et al. A review of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, zofenopril, in the treatment of cardiovascular diseases. Expert Opin Pharmacother 2004; 5 (9): 1965-77.
Malacco E, Piazza S, Omboni S. Zofenopril versus lisinopril in the treatment of essential hypertension in elderly patients: a multicentre, randomized, double-blind study. Clin Drug Invest 2005; 25(3): 175-82.
Leonetti G, Rappelli A, Omboni S., Behalf of the Study Group. A similar 24 h blood pressure control is obtained by zofenopril and candesartan in essential hypertensive patients. Blood Pressure 2006; 15(Suppl 1): 18-26.
Zanchetti A, Parati G, Malacco E. Zofenopril plus Hydrochlorothiazide: Combination Therapy for the Treatment of Mild to Moderate. Hypertension Drugs 2006; 66(8): 1107-15.
Поступила 30/01-07
