CC BY
15
Плейотропные эффекты ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента: существуют ли особые преимущества у сульфгидрильных препаратов?
Д.В. Преображенский1,2, Б.А. Сидоренко2, С.А. Патарая2, А.В. Скорик3
‘Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова; 2Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации; 3ЦКБ Управления делами Президента Российской Федерации. Москва, Россия
Pleiotropic ACE inhibitor effects: any benefits for sulfhydryl agents?
D.V. Preobrazhensky1,2, B.A. Sidorenko2, S.A. Pataraya2, A.V. Skorik3
‘I.M. Sechenov Moscow Medical Academy; 2Education and Research Medical Center, RF President’s Administration; 3Central Clinical Hospital, RF President’s Administration. Moscow, Russia.
Рассматривается клиническая фармакология ингибиторов ангиотензин-превращающих ферментов (ИАПФ) и, в частности сравниваются фармакологические эффекты отдельных препаратов в зависимости от наличия или отсутствия в их молекулах сульфгидрильных групп. ИАПФ с сульфгидрильными группами каптоприл и в особенности зофеноприл выделяются среди других ИАПФ более выраженными антиокислительными свойствами и, по-видимому, оказывают выраженные кардио- и вазопротективное действия. Приводятся данные литературы, которые указывают на определенные преимущества этих сульфгидрильных ИАПФ, которые делают их препаратами первого ряда для лечения острого инфаркта миокарда и других форм ИБС, а также артериальной гипертензии и сахарного диабета, в патогенезе которых важную роль играет окислительный стресс.
Ключевые слова: ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, каптоприл, зофеноприл.
Clinical pharmacology of ACE inhibitors is described, comparing pharmacological effects of agents with or without sulfhydryl groups in their molecules. Sulfhydryl group-containing ACE inhibitors — captopril and especially zofenopril — are characterized by greater antioxidant properties and, potentially, stronger cardio- and vasoprotec-tive action. Literature data confirm benefits of these sulfhydryl ACE inhibitors as first-line medications for treating acute myocardial infarction, other coronary heart disease forms, arterial hypertension and diabetes mellitus, due to important pathogenetic role of oxidative stress.
Key words: ACE inhibitor, captopril, zofenopril.
Ангиотензин1-превращающий фермент (АПФ), который впервые был идентифицирован Erdos E. в 1975г, катализирует превращение ангиотензин I (АТ I) в АТ II, играет ключевую роль в функционировании ренин-ангиотензиновой (РАС) и калликреин-кининовой (ККС) систем.
В РАС АПФ катализирует превращение неактивного АТ I в АТ II, который реализует свои разнообразные эффекты главным образом через посредство АТ‘-ангиотензиновых рецепторов и отчасти через посредство АТ2-, АТ3- и АТ4-рецепторов (таблица 1).
В ККС АПФ (или кининаза II) катализирует инактивацию брадикинина и других кининов, эф-
©Коллектив авторов, 2007 e-mail: sid_b_a@mail.ru
фекты которых опосредуются преимущественно В2-брадикининовыми рецепторами рецепторов и частично Bi-рецепторами (таблица 2).
Таким образом, в конечном счете, в РАС под влиянием АПФ увеличивается образование АТ II из АТ I в крови и тканях, а в ККС — снижается содержание брадикинина в результате увеличения его инактивации [1,2].
В 1971г Ondetti M, et al. выделили из яда бразильской змеи пептид со свойствами ингибитора АПФ (ИАПФ), который получил название тепро-тид. В 1975г Cushman D и Ondetti M, работавшие в то время в научно-исследовательском институте фармацевтической компании Bristol-Myers Squibb,
синтезировали первый непептидный ИАПФ, получивший впоследствии название каптоприл. В молекуле каптоприла содержится сульфгидрильная группа, посредством которой он связывается с активным центром АТ1-превращающего фермента.
В последующие годы были созданы несколько десятков непептидных химических соединений, способных тормозить превращение АТ I в биологически активный АТ II. Большая часть новых ИАПФ в отличие от каптоприла не содержат сульфгид-рильной группы, а связываются с активным центром АТІ-превращающего фермента своей карбоксильной группой.
Одними из немногих исключений являются зофеноприл и фозиноприл. Зофеноприл (Зокар-дис®, БЕРЛИН-ХЕМИ АГ / Группа МЕНАРИНИ, Германия), как и каптоприл, относится к сульфгид-рильным ИАПФ, однако оказывает более продолжительное действие. Фозиноприл связывается с активным центром АТ1-превращающего фермента своей фосфинильной группой.
ИАПФ можно классифицировать по-разному. Разделение их на группы в зависимости от того, как химическая группа в молекуле ИАПФ взаимодействует с активными центрами АПФ, по-видимому, не имеет практического значения. В то же время большее клиническое значение имеет разделение ИАПФ в зависимости от наличия или отсутствия в их молекуле сульфгидрильной группы. Каптоприл и зофеноприл — два известных ИАПФ, содержащих сульфгидрильную группу, в то время как подавляющее большинство других доступных ИАПФ не содержат такой группы. Клиническое значение, по-видимому, имеет степень липофиль-ности ИАПФ, от которой зависит их способность проникать в органы и ткани и таким образом тормозить активность тканевых РАС и ККС [1—4].
До недавнего времени клиническое значение наличия сульфгидрильной группы в молекуле ИAПФ недооценивалось, поскольку основные фармакологические эффекты ИAПФ не зависят от наличия или отсутствия в их молекуле сульф-гидрильной группы. При назначении любых ИAПФ в результате подавления активности AПФ ослабевают эффекты гиперактивности РAC, опосредуемые преимущественно AT рецепторами 1 типа и одновременно усиливаются эффекты брадикинина, опосредуемые преимущественно В-брадикини-новыми рецепторами 2 типа (таблицы 1 и 2).
Наличие сульфгидрильной группы в молекуле ИAПФ определяет важные, но все-таки дополнительные особенности (например, выраженность антиокислительной активности) отдельных препаратов, относящихся к этому фармакологическому классу. Эти дополнительные преимущества проявляются лишь при длительном назначении сульфгидрильных ИAПФ или же в определенных условиях. Значение имеют также существенные различия между двумя доступными в настоящее время суль-фгидрильными ИAПФ — каптоприлом и зофеноп-рилом [3,4].
Во-первых, у каптоприла имеется одна сульфгидрильная группа, которой он связывается с активным центром AПФ. В отличие от каптоприла в молекуле зофеноприла (и его активного метаболита зофеноприлата) содержатся две сульфгид-рильные группы, из которых одна образует тиоэ-фирную с бензоильным остатком, а другая — прочно связана с фениловым остатком. Одной сульф-гидрильной группой зофеноприлат связывается с активным центром ЛПФ, тогда как вторая остается свободной. Наличием двух сульфгидрильных групп объяснятся, почему антиокислительные свойства зофеноприла более выражены, чем у кап-
Таблица 1
Основные физиологические эффекты АТ II, которые опосредуются АТ1-ангиотензиновыми рецепторами
• Вазоконстрикция периферических (системных) артерий, а значит, увеличение общего периферического сопротивления, повышение артериального давления и посленагрузки на ЛЖ.
Вазоконстрикция эфферентных артериол почечных клубочков (а значит, повышение гидравлического давления).
Реабсорбция натрия, воды и бикарбоната в проксимальных почечных канальцах стимуляция аммониогенеза и глюконеогенеза в почечных канальцах.
Синтез и секреция альдостерона и адреналина в надпочечниках*.
Гипертрофия КМЦ; развитие миокардиофиброза; синтез коллагена.
Пролиферация и миграция эндотелиальных и гладкомышечных клеток, а также фибробластов в сосудистой стенке и мезангиальных клеток в почечных клубочках.
Высвобождение ЭТ-1 и ингибитора активатора плазминогена 1-го и 2-го типов**.
Высвобождение норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервов (пресинаптические АТ^рецепторы). Повышение активности центрального звена симпатической нервной системы.
Снижение тонуса блуждающего нерва.
Цитотоксическое действие на миокард и в частности, уменьшение образования супероксид-аниона, который может инактивировать N0, повреждать клеточные мембраны и окислять липиды, усиливая их атерогенный потенциал.
Примечание: * — секреция альдостерона, дипсогенное действие и некоторые другие эффекты, возможно, в действительности являются эффектами не АТ II, но АТ III, которые опосредуются АТ3 рецепторами. Поэтому эти эффекты не ослабляются блокаторами АТ1 рецепторов; ** — секреция ЭТ-1 и ингибитора активатора плазминогена 1 типа может не снижаться при лечении блокаторами АТ[ рецепторов, поскольку они являются эффектами ангиотензина IV и опосредуются АТ^рецепторами.
Таблица 2
Основные физиологические эффекты брадикинина и других кининов, опосредуемые
В2-брадикининовыми рецепторами
Артериальная вазодилатация, т.к. дилатация КА и эфферентных артериол почечных клубочков.
Повышение сосудистой проницаемости.
Веноконстрикция
Кардиопротективное действие антиишемические эффекты, увеличение коронарного кровотока, улучшение коронарного резерва, ограничение размеров инфаркта миокарда (ИМ), ослабление “оглушенности” миокарда и др.
Цитопротекция в условиях гипоксии, ишемии анафилаксии, кардиоплегии и др.
Новообразование капилляров (неоангиогенез).
Высвобождение из эндотелиальных клеток простагландина ^ (простациклина), N0, эндотелиального фактора гиперполяризации и тканевого активатора плазминогена (ТАП).
Усиление фибринолической активности крови за счет увеличения высвобождения ТАП.
Улучшение метаболизма глюкозы: уменьшение высвобождения глюкозы из печени, усиление захвата ее периферическими тканями и ускорение окисления.
Антитрофические (антипролиферативные, антифибротические) эффекты.
Стимуляция высвобождения субстанции Р, простагландина Е2, ацетилхолина, гистамина и других биологически активных веществ. Торможение высвобождения норадреналина (норэпинефрина) из окончаний симпатических нервных волокон и секреции катехоламинов из надпочечников.
топрила, не говоря уже о других несульфгидриль-ных ИАПФ.
Во-вторых, каптоприл обладает довольно низкой липофильностью, между тем как зофеноприл отличается высокой липофильностью, благодаря которой он легко проникает в органы и ткани и может оказывать органопротективное действие в результате торможения активности тканевых РАС и потенцирования активности ККС. Индекс липо-фильности зофеноприла составляет 3,5 и свидетельствует о том, что он более липофилен, чем большинство других ИАПФ, за исключением фо-зиноприла и трандолаприла (таблица 3).
После метаболической трансформации липо-фильность зофеноприла, как и других ИАПФ, уменьшается. Тем не менее, активный диацидный метаболит зофеноприла — зофеноприлат — по ли-пофильности превосходит каптоприл, лизиноприл, эналаприлат, хотя уступает фозиноприлату и тран-долаприлату.
Таблица 3
Индекс липофильности активных форм различных ИАПФ
ИАПФ/активный метаболит Индекс липофильности
Фозиноприл » 500
Фозиноприлат 0,33
Зофеноприл 3,5
Зофеноприлат 0,22
Трандолаприл 1,49
Трандолаприлат 1,46
Рамиприл 1,12
Рамиприлат 0,011
Эналаприл 0,07
Эналаприлат <0,001
Каптоприл 0,004
Лизиноприл <0,001
В-третьих, каптоприл в 6—10 раз менее эффективно тормозит активность АПФ, чем зофеноприл (зофеноприлат). К тому же, его действие непродолжительно, поэтому каптоприл необходимо назначать 3 раза в сутки, что в реальной клинической практике не всегда возможно. А это значит, кап-топрил не находится в организме в течение всех суток, что необходимо для подавления активности АПФ в крови и тканях. Напротив, действие зофе-ноприла при приеме 1 раз в сутки сохраняется до 24 часов.
Особые кардиопротективные свойства сульфгидрильных ИАПФ
Периоды полужизни каптоприла и зофеноп-рила в плазме крови довольно короткие и не превышают 6 часов. Однако их тормозящее действие на активность АПФ в органах и тканях продолжается значительно более длительное время. В стенке аорты зофеноприл, рамиприл и лизиноприл тормозят активность АПФ в течение > 2—3 суток, что соответствует длительному антигипертензив-ному действию этих ИАПФ. Тормозящее действие каптоприла, фозиноприла и эналаприла на АПФ в аорте менее продолжительное и продолжается ~ 1 сутки [1,2].
Зофеноприл (Зокардис®) выделяется среди других ИАПФ более выраженным и длительным торможением активности АПФ в сердце. Его тормозящая активность в отношении АПФ сердца в 200 раз превосходит активность рамиприла и в 1500 раз активность эналаприла. Через 4 часа после приема per os зофеноприл вызывает значительное (на 70—90 %) снижение активности АПФ в сердце, причем этом эффект сохраняется в течение 24 часов. Действие каптоприла на активность АПФ в сердце менее выражено и длительно, чем действие зофеноприла. Однако через 8 часов после приема per os тормозящее действие каптоприла все-таки более выражено, чем у лизиноприла, рамиприла
Таблица 4
Относительное распределение ИАПФ и их активных метаболитов в сердечной ткани крысы
HAnO Эффективность захвата Cвободный ингибитор Пролекарство1 Относительный захват2 Относительный % гидролиза пролекарства в сердце3
Фозиноприл 100 9,2 9,2 0,9
Зофеноприл 61 310 510 100
^отоприл 15
Лизиноприл 6,9
Эналаприл 6,5 0,2 3,1 0,2
Рамиприл 2,2 1,5 6S 4,4
Примечание: 1 результаты выражены в %, причем данные по фозиноприлату приняты за 100 %; 2 пролекарство в сравнении со свободным ИАПФ (%); 3после 2 часов инкубации с сердечной тканью.
и эналаприла. Через 24 часа после приема зофеноприла per os активность AПФ в сердце остается значительно пониженной, тогда как после приема других ИAПФ его активность к этому времени возвращается к исходному уровню или несколько превышает его [5—9]. Опедовательно, зофеноприл — единственный из доступных ИAПФ, который значительно подавляет активность AПФ в сердце в течение > 24 часов.
В сердце накапливается как зофеноприл, так и зофеноприлат (таблица 4).
Накопление наиболее липофильного ИAПФ фозиноприла в сердце примерно в 1,5 раза больше, чем накопление зофеноприла. Иное дело активные диацидные метаболиты этих ИAПФ: захват зофе-ноприлата сердечной мышцей более чем в 30 раз превышает захват фозиноприлата, не говоря уже о других активных метаболитах других ИAПФ (таблица 4).
Предполагают, что избирательное накопление зофеноприлата в сердце связано с тем, что в отличие от рамиприла и фозиноприла гидролиз зофеноприла с образованием активного метаболита может происходить в сердечной ткани крысы. Tак или иначе, но после назначения зофеноприла (зофеноприлата) активность сердечной AПФ снижается в значительно большей степени, чем после назначения фозиноприла (ф озиноприлата), рамиприла (рамиприлата) и других доступных ИAПФ. Это означает, что в отличие от всех доступных ИAПФ зофеноприл (вернее, зофеноприлат) способен тормозить не только активность циркулирующей и тканевых РAC, но и действовать на внутриклеточном уровне и в частности внутри кардиомиоцитов ^МЦ). Kлиническое значение внутриклеточных эффектов зофеноприла требует дальнейшего изучения.
Cчитают, что значительное накопление зофеноприла (зофеноприлата) в сердце, наряду с его высокой антиокислительной активностью, связанной с наличием в его молекуле двух сульфгидрильных групп, лежит в основе кардиопротективного действия этого И\ПФ, которое обнаружено в экспери-
ментальных исследованиях, а также в некоторых клинических наблюдениях.
Выраженное кардиопротективное действие зофеноприла было продемонстрировано на моделях ишемического-реперфузионного повреждения сердца. В этих исследованиях сравнивались эффекты зофеноприла с эффектами каптоприла, рамиприла, фозиноприла и эналаприла [7—15]. В эксперименте установлено, что зофеноприл в большей степени, чем каптоприл, ослабляет повреждение миокарда и нарушения его сократительной функции в условиях ишемии-реперфузии. Это проявляется в уменьшении высвобождения креатинфосфокина-зы и лактатдегидрогеназы, более быстром восстановлении сократительной способности левого желудочка (ЛЖ) и увеличении коронарного кровотока [9,10]. Зофеноприл также ослабляет реперфу-зионное повреждение эндотелия коронарных артерий (KA), что проявляется быстрым восстановлением коронарного кровотока во время реперфузии. Все эти кардио- и вазопротективные эффекты наблюдаются при назначении зофеноприла и в меньшей степени каптоприла, но не при назначении рамиприла, фозиноприла или эналаприла. Ълько зофеноприл и каптоприл усиливают расслабление ЛЖ на модели изолированного работающего сердца морской свинки. Этот эффект не наблюдается при назначении лизиноприла и квинаприла [13].
На модели ишемического-реперфузионного повреждения сердца показано, что зофеноприл и каптоприл (но не фозиноприл!) подавляют пере-кисное окисление липидов и уменьшают содержание неэстерифицированных кислот в мембранах KMЦ, что можно объяснить лишь высокой анти-окислительной активностью сульфгидрильных ИAПФ [10].
Зофеноприл защищает эндотелий сосудов от ишемического повреждения, тормозит апоптоз эндотелиальных клеток коронарного русла, а также способствует их митозу, пролиферации под влиянием эндотелиального фактора роста. Зофеноприл также вызывает новообразование капилляров (ангиогенез), что объясняют его влиянием на проли-
ферацию эндотелиальных клеток или торможением их апоптоза [4,14,15].
^рдиопротективное действие зофеноприла связано не только с его антиокислительной активностью, но и со способностью активировать адено-зинтpифосфат(ATФ)-зависимые калиевые каналы и тормозить активность внутрисердечной РAC. Ведь, помимо прочего, зофеноприл открывает ATФ-зависимые калиевые каналы, что является одним из механизмов кардиопротекции. В экспериментальных исследованиях показано, что зофеноп-рилат предотвращает апоптоз эндотелиальных клеток и вызывает ангиогенез KA. На модели гипертрофии ЛЖ продемонстрирована способность зофеноприла уменьшать образование коллагена и развитие фиброза в миокарде ЛЖ [6,7,14].
Tаким образом, в экспериментальных исследованиях кардиопротективные эффекты наблюдались лишь при назначении сульфгидрильных ИAПФ, тогда как несульфгидрильные препараты были неэффективными.
В ишемизированном миокарде сульфгидриль-ные И\ПФ зофеноприл и каптоприл (в отличие от несульфгидрильных препаратов) увеличивают образование простагландинов, которые, как полагают, играют кардиопротективную роль. Этот эффект не зависит ни от торможения активности AПФ, ни от накопления брадикинина, а вероятнее всего, связан с антиокислительной активностью сульфгидрильных И\ПФ. Это предположение подтверждается тем, что кардиопротективное действие эналаприла в условиях ишемии миокарда не проявляется при его совместном назначении с индомета-цином, а кардиопротективное действие зофенопри-ла лишь незначительно ослабевает под влиянием индометацина [14,15].
Зофеноприл защищает эндотелий сосудов от ишемического повреждения, тормозит апоптоз эндотелиальных клеток коронарного русла, а также способствует их митозу, пролиферации под влиянием эндотелиального фактора роста. Зофеноприл также вызывает новообразование капилляров (ангиогенез), что объясняют его влиянием на пролиферацию эндотелиальных клеток или торможением их апоптоза [14,15].
^ронарорасширяющее действие сульфгидрильных ИAПФ зофеноприла (зофеноприлата) и каптоприла начинается в течение 5 минут после внутривенного (в|в) введения и не сопровождается увеличением образования простациклина, причем у зофеноприла оно более выражено, чем у каптоприла. Напротив, действие несульфгидрильного ИЛПФ рамиприла (рамиприлата) начинается только через 3G минут после в|в введения и сопровождается увеличением образования простациклина. Это дает основание предполагать различия в механизмах коронарорасширяющего действия сульфгидрильных и несульфгидрильных ИЛПФ [10].
Это предположение согласуется с данными экспериментальных исследований, что зофеноприл и каптоприл, но не эналаприл потенцируют коро-нарорасширующее действие брадикинина, а также с клиническими наблюдениями о том, что только сульфгидрильные ингибиторы АПФ потенцируют действие нитровазодилататоров и предотвращают развитие толерантности к нитратам [14,16].
Следовательно, наряду с особым кардиопро-тективным действием зофеноприл выделяется среди других ИАПФ (включая каптоприл) особенным вазопротективным действием — способностью предохранять оксид азота (NO) от инактивации.
Обнаруженные в экспериментах in vitro и in vivo особые кардиопротективные эффекты зофеноприла — уникальные для класса ИАПФ, были подтверждены в контролируемых исследованиях у человека. В частности, кардиопротективное действие зофеноприла у больных, перенесших острый инфаркт миокарда(ОИМ), было продемонстрировано в нескольких рандомизированных исследованиях, выполненных в рамках научно-исследовательской программы SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation) [17]. В частности, в плацебо-контролируемом исследовании SMILE-
1 снижение ранней смертности больных ОИМ при лечении зофеноприлом было значительно больше, чем при лечении каптоприлом или лизиноприлом, причем имелась прямая зависимость между клиническим эффектом этих ИАПФ и их способностью тормозить активность АПФ в сердце (рисунок 1).
Особые вазопротективные свойства сульфгидрильных ИАПФ
Как и другие ИАПФ, зофеноприл ослабляет эндотелиальную дисфункцию, что проявляется усилением вазодилатации в ответ на введение ацетил-холина или брадикинина. В основе этого эффекта, присущего всем ИАПФ, лежит увеличение высвобождения NO, опосредуемое брадикинином, а также уменьшение высвобождения эндотелина-1 (ЭТ-1), опосредуемое АТ II (таблицы 1 и 2).
Как показали специальные исследования, лишь сульфгидрильные ИАПФ зофеноприл и каптоприл потенцируют сосудорасширяющее действие NO, причем как эндогенного, высвобождаемого из эндотелия, так и экзогенного, который высвобождается, например, из нитроглицерина. Этот потенцирующий эффект связывают с наличием антиокисли-тельных свойств сульфгидрильных ИАПФ, которые нейтрализуют свободные радикалы кислорода и супероксид-анион, которые инактивируют NO [15,16].
Следовательно, сульфгидрильные ИАПФ кап-топрил и особенно зофеноприл выделяются среди доступных ИАПФ особенным вазопротективным действием — способностью предохранять NO от инактивации и тем самым усиливать его сосудорасширяющее действие.
Снижение смертности (%)
Рис. 1 Корреляция между способностью ИАПФ тормозить активность АПФ в миокарде и снижением ранней смертности при ОИМ [6].
Повышенное содержание свободных радикалов кислорода в крови и артериальной стенке, увеличение образования супероксид-аниона — все это проявления окислительного стресса (ОС) в артериальной стенке, который в настоящее время рассматривается в качестве одного из основных механизмов атерогенеза. Сульфгидрильные ИАПФ более эффективно подавляют ОС, чем несульфгидрильные препараты. В частности, в эксперименте показано, что зофеноприл уменьшает ОС в эндотелиальных клетках аорты [18]. В культуре ткани зофеноприл предотвращал гибель эндотелиальных клеток, вызываемую свободными радикалами [19]. При назначении в эквипотентных дозах зофеноприл значительно более эффективен в ослаблении ОС, чем каптоприл. Это можно объяснить более высокой липофильностью зофеноприла и наличием у него двух сульфгидрильных групп.
Антиокислительная активность зофеноприла, впервые выявленная в экспериментальных исследованиях, имеет важное клиническое значение. Недавно это было продемонстрировано на больных эссенциальной артериальной гипертензией (АГ); было обнаружено, что у нелеченых больных эссен-циальной АГ атерогенные липопротеиды низкой плотности (ЛНП) более легко окисляются, а системный ОС более выражен, чем у здоровых людей (рисунки 2 и 3). Известно, что окисленные ЛНП
обладают более выраженной атерогенной активностью, чем неокисленные; кроме того, у больных эс-сенциальной АГ более выражен системный ОС по сравнению со здоровыми людьми [8].
12-недельная терапия зофеноприлом (в дозе 15—30 мг/сут.) приводит к значительному уменьшению способности ЛНП к окислению и выраженности ОС у больных эссенциальной АГ (рисунки
2 и 3). Интересно, что способность ЛНП окисляться и выраженность ОС у больных эссенциальной АГ не изменялись при лечении несульфгидрильным ИАПФ эналаприлом [8].
Антиокислительные эффекты зофеноприла лежат в основе его антиатерогенного действия, наличие которого доказано в опытах на модели атеросклероза. В частности, на модели спонтанного развития атеросклероза с дефектом гена апопротеина Е показано, что назначение сульфгидрильных ИАПФ каптоприла и особенно зофеноприла в течение > 7 месяцев значительно уменьшает степень атеросклеротического поражения аорты и выраженность ОС, в то время как назначение эналаприла не оказывает никакого анти-атерогенного действия [20,21]. Общая площадь атеросклеротического поражения аорты, леченных зо-феноприлом, была на 78—89 % (р<0,0001) меньше, чем у получавших плацебо (в зависимости от дозы ИАПФ). Каптоприл уменьшил общую площадь атеросклеротического поражения аорты в среднем на 52
S 25
Здоровые люди (п = 46)
Больные АГ до лечения (п = 96)
Больные АГ + зофеноприл (п = 48)
Здоровые люди (п = 46)
Больные АГ до лечения (п = 96)
Больные АГ + зофеноприл (п = 48)
Примечание: * — р<0,05 по сравнению со здоровыми людьми;
t- р<0,05 по сравнению с больными АГ до лечения. Рис. 2 Влияние зофеноприла (15—30 мг/сут.) на окисляемость ЛНП, измеряемую in vitro по образованию малонового диальдегида в присутствии ЛНП.
Примечание: * — р<0,01 по сравнению со здоровыми людьми;
t- р<0,03 по сравнению с больными АГ до лечения. Рис. 3 Влияние зофеноприла (15—30 мг/сут.) на системный ОС, о котором судили по плазменным уровням 8-изопрос-тагландина^2а (изопростанов).
Возможные антиишемические эффекты зофеноприла и других ИAПФ Таблица 5
Эффект Зофеноприл ^отоприл Эналаприл Лизиноприл Рамиприл
і АД + + + + +
і АТ II + + + + +
Т Парасимпатический эффект + + + + +
Т Уровни кининов + + + + +
Т Связывание с сердечным АПФ +++ ++ + + +
Т Периферическая вазодилатация ++ ++ + + +
Т Коронарный кровоток +++ ++ + + +
Антиокислительная активность +++ ++ + + +
^ Реперфузионное повреждение миокарда +++ ++ + + +
Т Эндотелий-зависимая вазодилатация +++ ++ + + +
Антиатеросклеротическое действие +++ ++ 0 ? +
Т Эффект нитратов на коронарный кровоток ++ ++ + + +
Т Активность АПФ-зависимых калиевых каналов ++ 0 ? ? ?
Примечание: (+, ++, ++) — степень выраженности эффекта; (0) -артериальное давление
% по сравнению с плацебо (р<0,01), однако он использовался в 1GG раз более высокой дозе, чем зофеноприл. Эналаприл не оказал никакого влияния на атерогенез.
Одновременно зофеноприл значительно уменьшал содержание окисленных и нативных ЛНП и число пенистых клеток, происходящих из макрофагов, в стенке аорты по сравнению с плацебо и с каптоприлом и эналаприлом.
^едовательно, как показано на модели спонтанного развития атеросклероза, антиатероскле-ротическое действие зофеноприла зависело от дозы препарата, было гораздо большим, чем у каптоприла, и связано с его более высокой антиокис-лительной активностью. Неэффективность эна-лаприла в защите от атеросклероза объясняют отсутствием в его молекуле сульфгидрильной группы.
Cпециальные исследования с культурой эндотелиальных клеток показали, что в основе различий в антиатерогенной эффективности зофеноприла и каптоприла лежат различия в степени ан-
Литература
1. Opie LH. Angiotensin converting enzyme inhibitors. 3th edition. New York 1999.
2. Cидоpенко БА., Преображенский Д.В. Ингибиторы ангио-тензин-превращающего фермента. Москва 199S.
3. Cидоpенко БА., Преображенский Д В., Батыралиев T A. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. 2-е издание. Москва 2007.
4. Преображенский Д.В., ^доренко Б.А, ^авро^кам ХВ. и др. Зофеноприл — кардиопротективный ингибитор анги-отензин-превращающего фермента: клиническая фармакология и опыт применения при лечении артериальной гипертензии. РKЖ 2006; 1: S7—94.
5. Cushman DW, Wang FL, Fung WC, et al. Comparisons in vitro, ex vivo, and in vivo of the the actions of seven structurally diverse inhibitors of angiotensin converting enzyme (ACE). Br J Clin Pharmacol 19S9; 2S (Suppl. 2): 115S-31.
6. Cushman DW, Wang FL, Fung WC, et al. Differentiation of
эффект отсутствует; (?) — нет данных в литературе; ЛД —
тиокислительной активности этих сульфгидрильных ИAПФ. Cpеди свободных радикалов кислорода гидроксильные радикалы оказывают более выраженное повреждающее действие на клетки, чем супероксид-анион. По сравнению с каптоприлом зофеноприл более эффективно инактивирует как супероксид-анион, так и гидроксильные радикалы [7].
Tаким образом, наряду с присущими всем ИAПФ фармакологическими эффектами, связанными с модуляцией активности РAC и KKC, каптоприл ^апотен) и особенно зофеноприл (Зокар-дис®) обладают особыми кардио- и вазопротектив-ными эффектами, которые обусловлены присутствием в их молекулах сульфгидрильных групп (таблица 5). Благодаря этим особым органопротектив-ным эффектам сульфгидрильные ИAПФ и в особенности зофеноприл (Зокардис®) могут считаться препаратами первого ряда для лечения ОИМ и других форм ишемической болезни сердца, а также AГ и сахарного диабета, в патогенезе которых важную роль играет ОС
angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors by selective inhibition of ACE in physiologically important target organs. Am J Hypertens 1989; 2(4): 294-306.
7. Subissi A, Evangelista E, Giachetti A. Preclinical profile of zofenopril: An angiotensin converting enzyme inhibitor with pecular cardioprotective properties. Cardiovascular Drug Reviews 1999; 17: 115-33.
8. Napoli C, Sica V, de Nigris F, et al. Sulfhydryl angiotensin-converting enzyme inhibition induces sustained reduction of systemic oxidative stress and improves the nitric oxide pathway in patients with essential hypertension. Am Heart J 2004; 148: e5 (K1-7).
9. Grover GI, Sleph PG, Dzwonczyk S, et al. Effects of different angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors on ischemic isolated rat hearts: relationship between cardiac ACE inhibition and cardioprotection. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 18(4): 478-86.
10. Liu X, Engelman RM, Rousou JA, et al. Attenuation of myocardial reperfusion injury by sulhydryl-contained angiotensin con-
verting enzyme inhibitors. Cardiovasc Drug Ther 1992; 6: 437-43.
11. Ferrari R, Cargnoni A, Curello S, et al Protection ofthe ischemic 17. myocardium by the converting-enzyme inhibitor zofenopril: insight into its mechanism of action. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20: 694-704.
12. Porzyklenk K, Kloner RA. Angiotensin converting enzyme
inhibitors improve contractile function of stunned myocardium 18.
by different mechanisms of action. Am Heart J 1991; 121(5): 1315-30.
13. Anning PB, Crocott-Mason RM, Lewis MJ. Effects of sul- 19.
hydryl- and non-sulhydryl-contained ACE-inhibitors on left ventricular relaxation in isolated guinea heart. Endothelium 1997; 5(4): 265-75.
14. Borghi C, Ambrosioni E. The role of zofenopril in the treatment of cardiovascular diseases. Milano 2001.
15. Borghi C, Bacchelli S, Esposti DD, Ambrosioni E. A review of
the angiotensin converting enzyme inhibitor, zofenopril, in the treatment of cardiovascular diseases. Expert Opin Pharmacother 2004; 5(9): 1965-77. 21.
16. van Gilst WH, de Graeff PA, de Leeue MJ, et al. Converting enzyme inhibitors and the role of sulhydryl group in the potenti-
ation of exo- and endogeneous nitrovasodilators. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 18: 429-36.
Ambrosioni E, Borghi C, Magnani B, et al. for the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE) study investigators. The effect of the angiotension-converting enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. N Engl J Med 1995; 332: 80-5.
Scribner AW, Loscalzo J, Napoli C. The effect of angiotensinconverting enzyme inhibition on endothelial function function and oxidant stress. Eur J Pharmacol 2003; 482(1-3): 95-9. Evangelista S, Manzini S. Antioxidant and cardioprotective properties of the sulphydryl angiotensin-converting enzyme inhibitor zofenopril. J Int Med Res 2005; 33(1): 42-54.
20. de Negris F, D’Armiento FP, Casini A, et al. Chronic treatment with sulhydryl angiotensin converting enzyme inhibitors reduce susceptibility of plasma LDL to in vitro oxidation, formation of oxidation-specific epitopes in the arterial wall, and atherogenesis in apolipoprotein E knockout mice. Int J Cardiol 2001; 81: 107-15.
Evangelista E. Антиатеросклеротическое действие ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента. Cons Med 2007; 5: 24-6.
Поступила 07/12-2007
