CC BY
63
e
Ингибиторозащищённые аминопенициллины. Фармакологические особенности и роль при внебольничных инфекциях
И. А. ГУЧЕВ1, Е. В. МЕЛЕХИНА2
' 421-й Военный госпиталь Московского военного округа Министерства Обороны РФ, Смоленск
2 Кафедра управления и экономики фармации Смоленской государствен-ной медицинской академии Росздрава, Смоленск
Inhibitor-Protected Aminopenicillins. Pharmacological Characterization and Role in Community-Acquired Infections
I. A. GUCHEV1, E. V. MELEHINA2
1 Military Hospital No. 421 of the Moscow Military Region Ministry of Defense of the Russian Federation, Smolensk
2 Chair of Management and Economic of Pharmacy, Smolensk State Medical Academy, Smolensk
Введение
Внедрение в 1961 г. в медицинскую практику ампициллина явилось важным этапом в развитии антибактериальной терапии, поскольку этот препарат, в дополнение к активности в отношении грамположительных микроорганизмов, обладал активностью в отношении ряда грамотрицатель-ных бактерий. Изменение молекулы ампициллина путём введения дополнительной гидроксильной группы, позволило значительно улучшить фармакокинетические параметры и создать качественно новый препарат — амоксициллин. При одинаковом с ампициллином спектре активности амоксициллин характеризуется значительно большей биодоступностью, что обеспечивает более высокие концентрации в организме и уменьшение воздействия на кишечную микрофлору.
С момента появления аминопенициллинов стали очевидны и их недостатки. В первую очередь — это чувствительность к гидролизу в-лак-тамазами грамположительных и грамотрица-тельных бактерий. Преодолеть этот недостаток удалось после открытия ингибиторов в-лакта-маз — клавулановой кислоты [1], сульбактама [2] и тазобактама [3].
В последние годы эволюция представлений об ингибиторозащищённых аминопенициллинах (ИЗА) продолжается в нескольких направлениях. Во-первых, происходит переоценка роли отдельных препаратов. В частности, ампициллин/суль-бактам (АМС/С) рассматривается в качестве препарата, предназначенного для парентерального применения в стационаре. В качестве основного ингибиторозащищённого аминопенициллина для перорального приёма рассматривается амок© И. А. Гучев, Е. В. Мелехина, 2009
Адрес для корреспонденции: 117105 Москва, Нагатинская ул., д. 3а. Редакция журнала «Антибиотики и химиотерапия»
сициллин/клавуланат АМО/КЛАВ (ко-амоксик-лав). Во-вторых, созданы лекарственные формы с различным соотношением амоксициллина и ингибитора, что позволяет адаптировать препараты к изменению спектра резистентности возбудителей. И, наконец, разрабатываются новые лекарственные формы ИЗА, прежде всего ко-амоксик-лава, направленные на повышение удобства приёма и приверженности пациентов к терапии.
Фармакокинетика аминопенициллинов и ингибиторов в-лактамаз
Амоксициллин. Растворимость амоксициллина зависит от рН среды, максимум наблюдают при рН 5,0. При приёме внутрь амоксициллин быстро всасывается в тонком кишечнике [4, 5]. При дозе 500 мг биодоступность варьирует в пределах 75—93% [6], отмечается ее незначительное снижение при повышении дозы. Увеличение потребления жидкости, например за час до приёма, а также во время и через 2 часа после приёма препарата улучшает биодоступность [7]. Последняя не зависит от приёма пищи.
Максимальная сывороточная концентрация (Cmax) при пероральном введении отмечается через 1—2 часа. При приёме 500 мг Cmax составляет 5,510 (в среднем 7,2) мг/л [5, 8], при приёме 875 мг — 10—15 (в среднем 11,6) мг/л [5, 9].
Амоксициллин связывается с белками плазмы на 17—20%. Соотношение концентраций в тканях/секрете к сывороточной составляет: 0,33 в бронхиальном секрете, 0,37—0,75 в слизистой бронхов, 0,39 в гомогенате лёгочной ткани, 0,28—0,59 — в лёгочной ткани, 0,68 — в лимфоузлах [10, 11]. Существуют данные, указывающие на более высокие концентрации амоксициллина в слизистой бронхов. В исследовании I. M. Gould и соавт. концентрация препарата в секрете пре-
e
вышала сывороточную в 2 раза [12]. Проходит через плацентарный барьер, в следовых количествах поступает в грудное молоко.
Из организма препарат выводится преимущественно почками. После перорального введения до 50% активного вещества обнаруживается в неизменённом виде в моче. Менее 10—20% выводится с жёлчью, концентрация в жёлчи в 4 раза превышает сывороточную.
Период полувыведения (Т1/2) составляет 1—1,7 ч, при нарушении функции почек (клиренс креа-тинина <10 мл/мин) удлиняется до 4—12,6 ч, что требует увеличения интервала между введениями. От 30 до 40% амоксициллина удаляется при диализе. В связи с недоразвитием почек у новорожденных, элиминация амоксициллина может быть замедлена, поэтому до 12-недельного возраста необходима коррекция режима дозирования.
Ампициллин (отличия от амоксициллина). За счёт худшей абсорбции ампициллина по сравнению с амоксициллином, при приёме эквивалентных доз препаратов пиковые сывороточные концентрации первого в 2,1—3,2 раза ниже [13—15]. Существенных различий в распределении не выявлено. Однако за счёт меньших сывороточных концентраций, перорально принятый ампициллин обеспечивает более низкие концентрации в тканях и жидкостях организма.
Клавулановая кислота. Данные о биодоступности клавулановой кислоты варьируют в широких пределах от 31,4 до 98,8% [16]. Вариабельность как всасывания, так и площадь под фармакокинетической кривой (ПФК) увеличиваются при комбинации с амоксициллином (межиндивидуальное различие увеличивается до 5 раз), что обусловлено различной степенью подавления последним абсорбции клавуланата. При пероральном введении Стах достигается через 40—120 мин и составляет 1,12±0,23 мкг/мл [17]. Кажущийся объём распределения в равновесную фазу (Уё88) — 0,16—0,25 л/кг. Исследования фармакокинетики (ФК) клавуланата демонстрируют высокую степень проникновения в печень и почки, жёлчь, синовиальную и перитонеальную жидкость, в лимфатические узлы и костную ткань. Аналогичное, хотя и менее выраженное по сравнению с амоксициллином (коэффициент ткань/сыворотка — 0,11—0,31 У8. 0,28—0,59) накопление отмечается в лёгочной ткани [18]. Содержание в слизистой придаточных пазух носа не столь высокое. После назначения ко-амоксиклава в дозе 875/125 мг клавуланат выявлялся в синусах только у 52% взрослых пациентов, через 6 час его содержание в синусах не определяется [19].
Т1/2 составляет около 1 ч, при тяжёлой почечной недостаточности увеличивается до 4,5 ч; при диализе удаляется. Интенсивно метаболизируется в печени; продукты метаболизма выводятся с ка-
лом (8%), мочой и через лёгкие. Через 6 ч после перорального приёма 40—75% неизменённого клавуланата калия обнаруживается в моче.
Сульбактам (отличия от клавулановой кислоты). В отличие от солей клавулановой кислоты сульбактам не подвергается деградации при воздействии влаги. Сульбактам не всасывается из желудочно-кишечного тракта, что определяет его включение в пероральные формы исключительно в виде про-лекарства — сульбактам-пивоксила, подвергающегося гидролизу в эпителии кишечника. Благодаря применению эстерифицирован-ной формы препарата была получена относительно высокая степень абсорбции, достигающая при приёме ампициллина/сульбактама 68% [20]. Пиковая концентрация при приёме 0,5 г сульбакта-ма — 20—43 мкг/мл.
Около 38% препарата связывается с белками, Vdss 0,16—0,5 л/кг [21]. Накапливается в миомет-рии (64% от сывороточной), в перитонеальной жидкости (60%). Концентрация в мокроте не превышает 12—14% от сывороточной. Как и клавула-нат, подвергается незначительной биотрансформации в печени. Выделяется преимущественно почками (в среднем 60%) [22]. Около 75% выделяемого препарата обнаруживается в моче в неизменённом виде [23]. TV2 увеличивается при почечной недостаточности и уменьшается при диализе [22].
Спектр антибактериальной активности аминопенициллинов и их ингибиторозащищенных производных
Аминопенициллины характеризуются достаточно высоким уровнем активности в отношении ведущих грамположительных патогенов: Streptococcus spp., Staphylococcus spp. (не продуцирующих в-лактамазы, метициллиночувстви-тельных). Активность в отношении Enterococcus spp. существенно ниже, однако клинически значима. Спектр активности в отношении гра-мотрицательных патогенов ограничен. Из энтеробактерий чувствительность проявляют: Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp. и Proteus mirabilis. Важное значение имеет активность в отношении Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и Helicobacter pylori. Из анаэробов к аминопенициллинам чувствительны Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp., Actinomyces spp., подавляющее большинство клостридий. Неспорообразующие анаэробы к аминопенициллинам устойчивы.
Добавление к аминопенициллинам ингибиторов бета-лактамаз позволяет расширить их спектр действия за счёт ингибиции хромосомных бета-лактамаз класса А таких бактерий, как Klebsiella spp., Proteus vulgaris и Citrobacter diver-
Є
Таблица 1. Фармакодинамические характеристики различных доз амоксициллина/клавуланата
Доза АМО/К Кратность СтахАМО, Т>МПК (в %) при МПК
приёма мг/л 1 2 4 8
500/125 3 7,2 55 43
875/125 2 11,6 44 40
875/125 3 11,6 69 57 34
2000/125 2 17,0 >70 60 49 35
Примечание. МПК - минимальная подавляющая концентрация (в мкг/мл).
sus, а также неспорообразующих анаэробов. Ингибиторозащищённые пенициллины также активны в отношении штаммов Staphylococcus spp., Escherichia coli и других энтеробактерий, продуцирующих в-лактамазы широкого спектра (TEM, SHV, BRO и др.). В связи с тем, что суль-бактам обладает собственной антибактериальной активностью в отношении Neisseria gonor-rhoeae и Acinetobacter spp. комбинированные препараты, содержащие этот ингибитор, проявляют значимую активность в отношении указанных микроорганизмов. Однако это свойство имеет очень ограниченное значение при лечении внебольничных инфекций.
Фармакодинамика аминопенициллинов и их ингибиторозащищенных производных
Клиническая эффективность и антибактериальная активность антибиотиков определяется не только наличием или отсутствием приобретённой микробной резистентности, но и комплексными фармакокинетическими/фармако-динамическими параметрами (предикторами эффективности). Предиктором эффективности для беталактамов является время, выраженное в % от интервала дозирования, в течение которого концентрация антибиотика в очаге инфекции превышает его МПК в отношении возбудителя
— T > МПК. Для оптимального действия амино-пенициллинов и их защищённых производных необходимо, чтобы этот показатель был не менее 40—50%. Определённое значение, возможно, имеет соотношение Стах/МПК.
В табл. 1 представлены данные о значениях параметра T > МПК при различных дозах ко-амоксиклава в отношении штаммов S.pneumoniae с различным уровнем чувствительности к амок-сициллину [24]. Очевидно, что стандартные режимы дозирования (875/125 мг — 2—3 раза в сутки) обеспечивают необходимую величину параметра T > МПК в отношении штаммов с МПК 2,0 мкг/мл. При применении повышенных доз необходимое значение параметра удаётся достичь и в отношении штаммов с МПК 4,0 мкг/мл.
Взаимодействие с факторами резистентности. Препараты, являющиеся ингибиторами синтеза
клеточной стенки (каковыми являются беталакта-мы), универсально снижают устойчивость микроорганизма к воздействию бактерицидных факторов сыворотки, полиморфноядерных лейкоцитов и макрофагов. Заслуживает внимания и активность клавуланата, проявляющаяся в стимуляции опсонизации бактерий и восстановлении нарушенной фагоцитарной активности [25—28]. Показан выраженный синергизм между аминопени-циллинами и факторами специфического иммунитета (антителами) [29].
Влияние на биоценоз кишечника
Ингибиторозащищённые аминопеницилли-ны оказывают влияние на микробиоценоз кишечника, подавляя рост таких представителей эндогенной микрофлоры как Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp., Clostridium spp., Bacteroides spp. На этом фоне возможно усиление пролиферации некоторых энтеробактерий, псевдомонад,
Candida albicans и иногда токсигенных штаммов Clostridium difficile [30, 31]. В последнем случае возможно развитие антибиотико-ассоциирован-ной диареи, или псевдомембранозного колита. Однако в подавляющем большинстве случаев изменения кишечной микрофлоры носят транзи-торный характер и восстанавливаются без дополнительных воздействий.
Лекарственные взаимодействия
Пробенецид, фенилбутазон, сульфинпира-зон, ацетилсалициловая кислота увеличивают Css и T1/2, подавляя тубулярную секрецию амокси-циллина. При одновременном применении амоксициллина с метотрексатом отмечается усиление токсичности последнего, с аллопуринолом увеличивается риск развития экзантем; увеличение протромбинового времени создаёт опасность кровотечения при одновременном назначении амоксициллина с варфарином.
Эпидемиология резистентности и место ингибиторозащищённых аминопенициллинов
В России устойчивость пневмококков к ами-нопенициллинам не превышает 1%. Для менее 2% выделенных штаммов МПКпенициллина составляет >2 мг/л [32, 33]. Столь благоприятная эпиде-
e
миологическая ситуация, касающаяся пневмококков в России, определяет высокий потенциал амоксициллина.
Сведения об устойчивости другого респираторного возбудителя H.influenzae, по России ограничены, при этом частота устойчивости, обусловленная продукцией в-лактамаз, не превышает 3—5% [34]. В Европе она достигает, в среднем, 7,6% [35] и 12,1% [36]. Высокий уровень распространённости вЦ+) гемофил отмечается в Северной Америке (26%) [37] и Канаде (18,6%) [38].
Актуальным возбудителем респираторных инфекций, в частности обострений хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) и острой ЛОР патологии, является Moraxella catarrhalis. Из-за крайне высокой (90%) частоте синтеза в-лактамаз этот возбудитель рассматривается как устойчивый к аминопенициллинам, но чувствительный к ИЗА.
Аминопенициллины, защищённые ингибиторами в-лактамаз, рассматриваются в ряду наиболее эффективных средств терапии внебольнич-ных инфекций мочевыводящих путей. Основные возбудители представлены энтеробактериями, преимущественно E.coli, преобладающей при неосложнённых формах инфекции. В настоящее время на территории Москвы и РФ устойчивость к аминопенициллинам E.coli, выделяемой при инфекциях мочевыводящих путей, и связанная с продукцией в-лактамаз, достигает соответственно 44 и 33—36% и чаще наблюдается у лиц с осложнёнными инфекциями, например при мочекаменной болезни [39, 40].
Клинический опыт и мнение экспертов о роли ингибиторозащищённых аминопенициллинов при нетяжёлых внебольничных инфекциях
Острый риносинусит, острый средний отит. Наличие диагноза острого риносинусита и острого среднего отита (ОРС и ОСО) часто является основанием для назначения антибиотиков. В США частота применения антибиотиков при ОРС достигает 80% [41], в Европе — 72—92% [42—44]. Около половины (40—48%) всех назначений приходится на амоксициллин [45].
В большинстве случаев ОРС и ОСО являяют-ся проявлением вирусной инфекции. Особенности течения вирусного и, в ряде случаев, бактериального ОРС и ОСО заключаются в том, что в 40—75% случаев симптомы заболевания разрешаются без применения антибиотиков к 7—10 суткам [46]. Это послужило основанием для широкого внедрения в клиническую практику выжидательной тактики. Длительность симптоматики для нетяжёлого ОРС 7—10 сут и 2—3 сут для ОСО является тем, хотя и небесспорным [47],
пороговым значением, при преодолении которого возможность спонтанного разрешения уменьшается. С этого момента возрастает вероятность бактериальной инфекции, когда проведение антибактериальной терапии целесообразно. Исследования последних лет, в том числе вытолненных в России, подтверждают ведущую роль при ОСО и ОРС H.influenzae и S.pneumoniae [48—50].
Анализ исследований, посвящённых проблеме антибактериальной терапии ОРС и ОСО у взрослых, не выявляет убедительных преимуществ какого-либо препарата, назначаемого в соответствии с тяжестью заболевания и с учётом риска устойчивой флоры. Клиническая эффективность как ИЗА, так и других современных антибиотиков сравнима и находится в пределах 77—98%; незначительное укорочение сроков выздоровления при применении некоторых из них имеет неопределённое клиническое значение. Очевидно, что для большинства случаев нетяжёлого ОРС и ОСО преимуществ у альтернативных амоксициллину или АМО/КЛАВ препаратов нет [51, 52].
С другой стороны, принцип индивидуального подхода к пациенту не позволяет рассматривать амоксициллин как абсолютно эффективный препарат. Предшествующий приём антибиотиков, рецидивирующие заболевания, одонтогенное происхождение инфекции позиционируют ингибиторозащищённые аминопенициллины, цефа-лоспорины III—IV поколения или, при их неэффективности, респираторные фторхинолоны в качестве препаратов выбора.
Внебольничная пневмония (ВП). Традиционно для лечения ВП применяются беталактамы и ма-кролиды. В условиях благоприятной эпидемиологической ситуации, наблюдаемой в России, преимущество беталактамов, в том числе и ИЗА, очевидно. Оно связано с выраженным бактерицидным эффектом в отношении основного возбудителя ВП Streptococcus pneumoniae, а также продуцирующих в-лактамазы H.influenzae, M.catarrhalis, чувствительных к оксациллину Staphylococcus aureus и энтеробактерий (Klebsiella pneumoniae и E.coli, нередко синтезирующих в-лактамазы широкого спектра). Роль ИЗА, исходя из этиологии заболевания, возрастает при тяжёлом течении ВП и сочетании ВП с ХОБЛ, а также у лиц старше 60—65 лет.
К настоящему времени накопилось достаточно данных, подтверждающих эффективность терапии ВП, вызванной S.pneumoniae с МПК пенициллина до 2 мг/л, бензилпенициллином [53—57]. Менее определённые выводы можно сделать относительно штаммов с МПК 4 мг/л [53]. Весьма убедительными представляются результаты исследования V. L. Yu и соавт [55], проанализировавших результаты терапии 844 пациентов с пневмококко-
e
вой бактериемией (для 15% штаммов МПК составляли 0,12—1 мг/л; для 9,6% МПК >2 мг/л). Установлено, что «неадекватная» с точки зрения чувствительности in vitro терапия бензилпеницил-лином, цефтриаксоном или цефотаксимом (но не цефуроксимом) не повлияла на летальность, на скорость нормализации температуры и на развитие гнойных осложнений. Летальные же исходы чаще наблюдались у лиц пожилого возраста, при тяжёлом течении заболевания и при наличии тяжёлой сопутствующей патологии. Монотерапия ко-амоксиклавом по терапевтической и бактериологической эффективности сопоставима с терапией препаратами сравнения, в том числе и респираторными фторхинолонами [58—60].
Высокая эффективность ко-амоксиклава позволила экспертам Американского торакального общества и Американского общества по инфекционным болезням [61], Центров по контролю и профилактике заболеваний США [62], Канадского общества инфекционных болезней/торакального общества [63], Британского торакального общества [64], экспертам других Европейских стран и сообществ [65, 66], а также и России [67] рекомендовать применение препарата, в сочетании с макролидом, при лечении тяжёлых форм ВП. К средствам первой линии при лечении нетяжёлой ВП относят ко-амоксиклав эксперты Японского респираторного общества [68—70], а при лечении лиц старше 60 лет и лиц с сопутствующими заболеваниями (ХОБЛ, сахарный диабет, сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, алкоголизм, наркомания, дистрофия) — российские эксперты [67]. Как показание к применению ко-амоксиклава экспертами Американского торакального общества рассматриваются случаи ранней нозокомиальной пневмонии [71].
Рассматривая проблему антибиотикотерапии с точки зрения применимости аминопеницилли-нов при ВП, ассоциированной с «атипичными» микроорганизмами, следует напомнить следующее. Представленные в современных схемах терапии ВП препараты — ИЗА, цефалоспорины, респираторные фторхинолоны и макролиды при нелегионеллёзной ВП обеспечивают сопоставимую клиническую эффективность вне зависимости от этиологии заболевания. Данный факт подтверждается выводами ряда мета-анализов [72—75]. Сравнимая с азитромицином эффективность амоксициллина при «атипичной» пневмонии у лиц молодого возраста была продемонстрирована и в проспективном исследовании, проведённом в России [76]. Возможно, что подобная ситуация связана со склонностью нетяжёлой ВП, обусловленной «атипичными» микроорганизмами, к саморазрешению.
Обострение хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ). При обострении ХОБЛ бакте-
риальная инфекция выявляется только в 1/2—1/3 случаев. Основными возбудителями являются Haemophilus spp., а также S.pneumoniae и M.catarrhalis. При осложнённом течении хронического бронхита (возраст >65 лет, бронхоэктазы, ОФВ1<35—50% от должного) соотношение иное, преобладают гемофилы, энтеробактерии и Pseudomonas spp.
В настоящее время не существует единого мнения о целесообразности применения антибиотиков при обострениях нетяжёлой формы ХОБЛ. Это связано с относительно высокой частотой спонтанной ремиссии, затрудняющей оценку результатов исследований. Антибактериальная терапия при первичном осмотре оправдана только при наличии 2—3 ключевых симптомов обострения (усиление одышки, гнойная мокрота, увеличение продукции мокроты). Наличие факторов риска (>4 обострений в предшествующий год, ОФВ1 <50% от должной, возраст >65 лет, >1 сопутствующее заболевание, в частности застойная сердечная недостаточность) делает показания к немедленному началу антибактериальной терапии более обоснованными [77].
Исходя из этиологии обострений нетяжёлой ХОБЛ, представленной Haemophilus spp., M.catarrhalis и S.pneumoniae, очевидно, что для большинства случаев средством выбора являются ИЗА. Крайне важен тот факт, что представители данной группы препаратов не только способствуют быстрому разрешению обострения, но и обеспечивают длительный безрецидивный период [78]. Клинические и экономические преимущества терапии обострения ХОБЛ с использованием ИЗА продемонстрированы в исследовании C. J. Destache и соавт., изучивших 224 эпизода у 60 пациентов [79]. В итоге, наихудшие результаты были отмечены при назначении амоксициллина, триметоприма/сульфаметокса-зола, эритромицина и тетрациклина; результаты лечения цефуроксимом и цефаклором были близкими. В то же время ко-амоксиклав, ципро-флоксацин и азитромицин продемонстрировали меньшую частоту случаев неэффективности (5,3% vs. 18,0%) и более длительный межприс-тупный период.
Инфекции мочевыводящих путей (ИМВП). Наиболее репрезентативным, продолжающимся в настоящее время исследованием этиологии амбулаторных ИМВП в России является проект UTIAP (www.utiap.ru). Исследование подтверждает давно существующее представление о ведущей роли, как при осложнённых, так и при неосложнённых ИМВП, E.coli (74 и 65% соответственно). Реже встречаются другие энтеробактерии, преимущественно K.pneumoniae (6,4—9,4% при неосложнённых и осложнённых ИМВП), а также энтерококки (5,4—6%), Pseudomonas aeruginosa (0—4,7%) и
Є
Таблица 2. Устойчивость (количество резистентных и умеренно резистентных) E.coli при неосложнённых и осложнённых ИМВП (UTIAP Ш—М, С. В. Сидоренко)
Препарат Неосложнённые ИМВП Осложнённые ИМВП
Ампициллин 33,9 35,9
АМО/КЛАВ 12,1 12,7—25,9 [40]
Цефиксим 0 [82] —
Цефтибутен 0 1,4
Ципрофлоксацин 4,8—11 [82] 16,8
Ко-тримоксазол 19,4 20
Нитрофурантоин 0 8,6
Staphylococcus epidermidis (4,1 —1,7%). Общей закономерностью является снижение доли и рост резистентности E.coli при осложнённых ИМВП.
Считается, что если уровень резистентности E.coli к антибиотику превышает 10—20%, то это служит предпосышкой к ограничению применения препарата в качестве средства эмпирической терапии [80]. Результаты исследования UTIAP III свидетельствуют о достаточно высоком уровне резистентности основного возбудителя ИМВП к ингибиторозащищённым аминопенициллинам, достигшем к 2005 году 12,7% (табл. 2) [39, 81, 82]. Пороговый уровень резистентности по результатам приведённых исследований превышен и для фторхинолонов. Таким образом, возможности эмпирической терапии ИМВП в России в настоящее время ограничены, что выщвигает повышенные требования к уровню микробиологической диагностики.
Инфекции кожи и мягких тканей, раневые инфекции. Предметом рассмотрения данного раздела являются процессы, локализующиеся в коже, подкожной клетчатке, а также затрагивающие фасции и мышцы, источником инфицирования при которыж являются преимущественно кожные покровы и контаминированные инородные тела. Сюда входят как заболевания, традиционно являющееся обыек-том внимания дерматологов (импетиго, фолликулит, эктима), так и инфекции I—IV уровней поражения кожи и мягких тканей по D. Ahrenholz [83]
Микрофлора ран при инфекциях кожи и мягких тканей (ИКМТ) практически всегда представляет ассоциацию микроорганизмов. Обыгано выще-ляют 2—4 вида, преобладание в образцах анаэробов более характерно для абсцессов. Согласно исследованию SENTRY, характерными возбудителями ИКМТ являются: S.aureus (39,9%), P.aeruginosa (12,1%), E.coli (9,7%), Enterococcus spp. (7,7%), Klebsiella spp. (5,8%), Enterobacter spp. (5,6%) и коа-гулазоотрицательные стафилококки (4,2%) [84]. Локализация инфекционного процесса — наиболее существенный фактор, определяющий этиологию заболевания. Вероятность участия в инфекционном процессе кишечной микрофлоры, часто чувствительной к ингибиторозащищённым аминопенициллинам, увеличивается при поражениях, локализованных в области промежности, нижней половины живота и ягодиц.
Инфекционные осложнения при укусах человека и животных выделены в отдельную группу в связи с особенностями этиологии и, следовательно, терапии этих осложнений. Известно, что укусы собак сопровождаются инфекционными осложнениями примерно в 20% случаев, кошек до 30—50%, человека до 70—80% [85]. Ключевая этиологическая роль принадлежит естественным обитателям ротовой полости, в большинстве своём чувствительным к ИЗА — Peptostreptococcus spp., Staphylococcus spp., Bacteroides spp., Prevotella spp., Pasteurella multocida и другим микроорганизмам. В среднем из раны выщеляется 5 различных микроорганизмов (от 0 до 16).
Лечение поверхностный и глубоких ИКМТ состоит, в первую очередь, в тщательной хирургической обработке. Только затем, если есть показания, назначается антибиотикотерапия, выбор тактики которой зависит и от сроков развития инфекционного осложнения. Так как большинство внебольничных инфекций и ранних послеоперационных инфекционных осложнений связано преимущественно со стафилококками и в-гемо-литическим стрептококком группы А, препаратами выбора являются беталактамы, устойчивые к действию пенициллиназ [86]. Различий в клинической эффективности пеницициллиноустойчи-вых и ингибиторозащищённых пенициллинов, а так же цефалоспоринов и карбапенемов не описано. Однако, учитывая необходимость введения высоких (8 12 г в сутки) доз оксациллина и худшую его переносимость, предпочтение следует отдавать другим беталактамам, например ИЗА. Частый полимикробный характер ИКМТ, а также вероятность анаэробной микрофлоры (кожные язвы на фоне трофических нарушений, глубокие абсцессы, возникшие после операций на прямой кишке или органах малого таза) требуют дополнительного применения препаратов с антианаэроб-ной активностью, предпочтительно метронидазо-ла. Этот же факт предопределяет возможность монотерапии ИЗА, выгсокоактивныгх в отношении анаэробной флоры.
Комплаентиость
Помимо клинической и микробиологической эффективности, ключевой характеристикой современного АП является благоприятный про-
-е-
филь безопасности, а также удобство приёма, так как от этих параметров во многом зависит ком-плаентность к проводимой терапии [87, 88]. Высокая приверженность к назначенному режиму АТ — это не только залог высокой эффективности, но и важное условие снижения риска селекции резистентных возбудителей.
Проблема комплаентности приковывает в последнее время всё большее внимание. Возможность 2-кратного приёма — важное свойство ко-амоксиклава, содержащего повышенную до 875 мг дозу амоксициллина. Сокращение частоты приёма, наряду с сокращением длительности АТ
— важные факторы, обеспечивающие рост ком-плаентности.
Выводы о лучшей приверженности назначенной схеме терапии при сокращении как кратности приёма, так и длительности лечения не подлежат сомнению. По данным J. С. Peshere и соавт., режим нарушался в 14,9% случаев при однократном, несколько чаще при двукратном, но в 27% при трёх- и более кратном приёме антибиотиков [89]. Аналогичные результаты приводит P. Kardas, обследовавший амбулаторных пациентов с обострением хронического бронхита [90, 91]. При одно- или двукратном суточном применении препарата, рекомендованную длительность АТ и междозовый интервал соблюдали 80,3% vs. 68,6% и 74,4% vs. 56,4% пациентов соответственно. Подобная тенденция подтверждена в мета-анализе 76 исследований (комплаентность 79% vs. 69%) [92]. Понятно, что если необходимость приёма лекарственного препарата составляет 3 раза в сутки, нарушение предписанного режима АТ, в том числе пропуск дозы и ранняя отмена препарата, будут выявляться ещё чаще.
Нежелательные реакции (HP)
Развитие HP при применении любого препарата является одним из основных факторов снижения комплаентности. Частота HP при применении классических форм ко-амоксиклава у взрослых варьирует от 13 до 56% [93—97], а связанная с HP отмена препарата проводится в 4—6% случаев, главным образом из-за диареи и болей в животе [93—95, 98—101]. Чаще всего HP развиваются в первые 5 суток АТ [100] и не требуют дополнительного лечения [98, 100]. Низкая, 2—4% вероятность отмены ко-амоксиклава, обусловленная HP, была подтверждена в российском исследова-
ЛИТЕРАТУРА
1. Brown A. G., Butterworth D., Cole M. Naturally occurring beta-lac-tamase inhibitors with antibacterial activity. J Antibiot 1979; 29:
668—669.
2. English A. R., Retsema J. A., GirardA. E. et al. CP-45,899, a beta-lacta-mase inhibitor that extends the antibacterial spectrum of beta-lactams: initial bacteriological characterization. Antimicrob Agents Chemother 1978; 14: 3: 414—419.
нии, в котором сравнивалась безопасность двух различных форм препарата [102].
Частота НР при двукратном суточном приёме ко-амоксиклава 875/125 мг быша ниже, чем при трёхкратном режиме, что является одним из способов повышения комплаентности. По некоторым данным, риск диареи в 1 случае снижается до 3%, в большинстве случаев симптом слабо или умеренно выражен и не требует дополнительного лечения [57, 98, 101]. При том же режиме приёма, повышение дозы амоксициллина до 2,0 г. увеличивает риск данной НР до 12%, а у 3% пациентов требуется отмена препарата [100]. На этом и других подобных примерах можно сделать вышод, что именно количество амоксициллина при стабильном содержании клавуланата в ко-амоксиклаве определяет частоту НР, при этом замена ингибитора вряд ли кардинально влияет на переносимость препарата.
Заключение
Амоксициллин/клавуланат — высокоэффективное антибактериальное средство для лечения ОРС, ОСО, ХОБЛ, внебольничной и ранней нозокомиальной пневмонии, а также внебольничных инфекций кожи и мягких тканей. Сохранение позиций препарата в течение четырёх десятилетий его применения обусловлено низким потенциалом селекции резистентных штаммов, а также неизменно высокой эффективностью в отношении распространённый микроорганизмов, синтезирующих в-лактамазы и являющихся основными возбудителями перечисленных инфекционных процессов. Высокая комплаентность — ещё один фактор популярности препарата. Она достигается за счёт повышения содержания амоксициллина и сокращения частоты приёма препарата, что уменьшает частоту нежелательных реакций. Попытка повышения переносимости за счёт замены входящего в состав комбинации клавуланата на сульбактам не обеспечивает кардинального улучшения ситуации с переносимостью. Более того, учитывая менее выраженную ингибирующую активность сульбактама, а также отсутствие многообразия биоэквивалентных пероральных форм амоксициллина/сульбактама, следует признать приоритет современных, фармакокинетически усовершенствованных форм ко-амоксиклава в качестве средств выбора при внебольничных инфекциях дыхательных путей и ИКМТ, а дозировку препарата по 500/125 мг и 875/125 мг 2—3 раза в сутки как достаточную.
3. Aronoff S. C., Jacobs M. R., Johenning S., Yamabe S. Comparative activities of the beta-lactamase inhibitors YTR 830, sodium clavulanate, and sulbactam combined with amoxicillin or ampicillin. Ibid 1984; 26: 4:
580-582.
4. Barr W. H., Zola E. M., Candler E. L. et al. Differential absorption of amoxicillin from the human small and large intestine. Clin Pharmacol
Ther 1994; 56: 3: 279-285.
e
5. Vree T. B., Dammers E., Exler P. S. Identical pattern of highly variable absorption of clavulanic acid from four different oral formulations of co-amoxiclav in healthy subjects. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 2: 373-378.
6. Spyker D. A., Rugloski R. J., Vann R. L., O'Brien W. M. Pharmacokinetics of amoxicillin: dose dependence after intravenous, oral, and intramuscular administration. Antimicrob Agents Chemother 1977; 11: 1: 132—141.
7. Chulavatnatol S., Charles B. G. Determination of dose-dependent absorption of amoxicillin from urinary excretion data in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 1994; 38: 3: 274—277.
8. Nathwani D, Wood M. J. Penicillins. A current review of their clinical pharmacology and therapeutic use. Drugs 1993; 45: 6: 866—894.
9. Kaye C. M., Allen A., Perry S. et al. The clinical pharmacokinetics of a new pharmacokinetically enhanced formulation of amoxicillin/clavulanate. Clin Ther 2001; 23: 4: 578—584.
10. Agerso H, Friis C. Penetration of amoxicillin into the respiratory tract tissues and secretions in pigs. Research in veterinary science 1998; 64: 3: 245—250.
11. Honeybourne D, Andrews J. M., Ashby J. P. et al. Evaluation of the penetration of ciprofloxacin and amoxycillin into the bronchial mucosa. Thorax 1988; 43: 9: 715—719.
12. Gould I. M, Harvey G., Golder D. et al. Penetration of amoxycillin/clavulanic acid into bronchial mucosa with different dosing regimens. Ibid 1994; 49: 10: 999—1001.
13. Verbist L. Triple crossover study on absorption and excretion of ampicillin, pivampicillin, and amoxicillin. Antimicrob Agents Chemother 1974; 6: 5: 588-593.
14. Gordon R. C., Regamey C., Kirby W. M. M. Comparative clinical pharmacology of amoxicillin and ampicillin administered orally. Ibid 1972; 1: 6: 504—507.
15. Bodey G. P., Nance J. Amoxicillin: in vitro and pharmacological studies. Ibid 1972; 1: 4: 358—362.
16. Nilsson-Ehle I., Fellner H., Hedstrom S. A. et al. Pharmacokinetics of clavulanic acid, given in combination with amoxicillin, in volunteers. J Antimicrob Chemother 1985; 16: 4: 491—498.
17. Sourgens H., Steinbrede H., Verschoor J. S. et al. Bioequivalence study of a novel Solutab tablet formulation of amoxicillin/clavulanic acid versus the originator film-coated tablet. Intern J Clin Pharmacol Ther 2001; 39: 2: 75—82.
18. Cox A. L., Meewis J. M., Horton R. Penetration into lung tissue after intravenous administration of amoxycillin/clavulanate. J Antimicrob Chemother 1989; 24: Suppl B: 87—91.
19. Dinis P. B., Monteiro M. C., Martins M. L. et al. Sinus tissue pharmacokinetics after oral administration of amoxicillin/clavulanic acid. Laryngoscope 2000; 110: 6: 1050—1055.
20. Hampel B., Lode H., Bruckner G., Koeppe P. Comparative pharmacokinetics of sulbactam/ampicillin and clavulanic acid/amoxicillin in human volunteers. Drugs 1988; 35: Suppl 7: 29—33.
21. Gill M. A., Kern J. W., Chenella F. C. et al. Pharmacokinetics of parenteral sulbactam in patients with appendicitis. Therapeutic drug monitoring. 1984; 6: 4: 428—431.
22. Kielstein J. T., Lorenzen J., Kaever V. et al. Risk of underdosing of ampicillin/sulbactam in patients with acute kidney injury undergoing extended daily dialysis — a single case. Nephrol Dial Transplant 2009; 18.
23. Foulds G., Knirsch A. K., Stankewich J. P., Weidler D. R. The parenteral kinetics of ampicillin/sulbactam in man. Intern J Clin Pharmacol 1985; 5: 2: 79—86.
24. Jacobs M. R. Building in efficacy: developing solutions to combat drug-resistant S.pneumoniae. Clin Microbiol Infect 2004; 10: Suppl 2: 18—27.
25. Cuffini A. M., Tullio V., Ianni Palarchio A. et al. Enhanced effects of amoxicillin/clavulanic acid compared with amoxicillin and clavulanic acid alone on the susceptibility to immunodefenses of a penicillin-resistant strain of Streptococcus pneumoniae. Drugs under experimental and clinical research 1998; 24: 4: 173-184.
26. Cuffini A. M., Tullio V., Allocco A. The antibacterial activity of amoxicillin/clavulanic acid against Staphylococcus aureus ingested by human granulocytes. Microbios 1996; 87: 350: 31—38.
27. Cuffini A. M., De Renzi G., Tullio V. et al. Potentiation of human polymorphonuclear leukocyte phagocytosis and intracellular bactericidal activity by amoxycillin/clavulanic acid. Drugs under experimental and clinical research 1996; 22: 1: 9—15.
28. Reato G., Cuffini A. M., Tullio V. et al. Immunomodulating effect of antimicrobial agents on cytokine production by human polymorphonuclear neutrophils. Intern J Antimicrob Agents 2004; 23: 2: 150—154.
29. Tarrago D., Aguilar L., Gimenez M. J. et al. Effects of amoxicillin subin-hibitory concentrations on the cross-protection developed by pneumococcal antibodies in mouse sepsis caused by an amoxicillin-resistant serotype 6B Streptococcus pneumoniae strain. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 11: 4144—4147.
30. Lode H., Von der Hoh N., Ziege S. Ecological effects of linezolid versus amoxicillin/clavulanic acid on the normal intestinal microflora. Scand J Infect Dis 2001; 33: 12: 899—903.
31. Samonis G., Gikas A., Toloudis P. et al. Prospective study of the impact of broad-spectrum antibiotics on the yeast flora of the human gut. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994; 13: 8: 665—667.
32. Грудинина С. А., Сидоренко С. В., Федорчук В. В. Динамика распространения антибиотикорезистентности среди Streptococcus pneumoniae в Москве в период с 1998 по 2003 гг. Антибиотики и химио-тер 2004; 49: 4: 25—34.
33. Козлов Р. С., Сивая О. В., Шпынев К. В. и др. Антибиотикорезистент-ность Streptococcus pneumoniae в России в 1999—2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и Пе-ГАС-II. Клин микробиол антимикроб химиотер 2006; 8: 1: 33—47.
34. Филимонова О. Ю., Грудинина С. А., Сидоренко С. В. и др. Антибиотико-резистентность штаммов Haemophilus influenzae, выделенных в Москве с 2002 по 2004 гг. Антибиотики и химиотер 2004; 49: 12: 14—20.
35. Sener B., Tunckanat F., Ulusoy S. et al. A survey of antibiotic resistance in Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae in Turkey, 2004 2005. J Antimicrob Chemother 2007; 60: 3: 587—593.
36. Farrell D. J., Couturier C. European survey of antibacterial activity against H. influenzae from 2006—2007: focus on fluoroquinolones [P2067]. Clin Microbiol Infect 2008; 14: Suppl 7.
37. Heilmann K. P., Rice C. L., Miller A. L. et al. Decreasing prevalence of beta-lactamase production among respiratory tract isolates of Haemophilus influenzae in the United States. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 6: 2561—2564.
38. Zhanel G. G., Palatnick L., Nichol K. A. et al. Antimicrobial resistance in Haemophilus influenzae and Moraxella catarrhalis respiratory tract isolates: results of the Canadian respiratory organism susceptibility study, 1997 to 2002. Ibid 2003; 47: 6: 1875—1881.
39. Рафальский В. В., Малев И. В., Рохликов И. М., Деревицкий А. В. Рациональная антибактериальная терапия амбулаторных инфекций мочевыводящих путей с учётом данных по резистентности основных уропатогенов в России. Трудный пациент 2006; 49: 19—25.
40. Сидоренко С. В., Иванов Д. В. Результаты изучения распространения антибиотикорезистентности среди внебольничных возбудителей инфекций мочевыводящих путей в Москве. Фаза I. Антибиотики и химиотер 2005; 50: 1: 3—10.
41. Gill J. M., Fleischut P., Haas S. et al. Use of antibiotics for adult upper respiratory infections in outpatient settings: a national ambulatory network study. Family medicine 2006; 38: 5: 349—354.
42. Ashworth M., Charlton J., Ballard K. et al. Variations in antibiotic prescribing and consultation rates for acute respiratory infection in UK general practices 1995—2000. Br J Gen Pract 2005; 55: 517: 603—608.
43. Kuyvenhoven M., van Essen G., Schellevis F., Verheij T. Management of upper respiratory tract infections in Dutch general practice; antibiotic prescribing rates and incidences in 1987 and 2001. Family practice 2006; 23: 2: 175—179.
44. Varonen H., Rautakorpi U. M., Huikko S. et al. Management of acute maxillary sinusitis in Finnish primary care. Results from the nationwide MIKSTRA study. Scand J Primary Health Care 2004; 22: 2: 122—127.
45. Varonen H., Rautakorpi U. M., Nyberg S. et al. Implementing guidelines on acute maxillary sinusitis in general practice — a randomized controlled trial. Family practice 2007; 24: 2: 201—206.
46. Rosenfeld R. M., Singer M., Jones S. Systematic review of antimicrobial therapy in patients with acute rhinosinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg 2007; 137: 3: Suppl: S32—45.
47. Young J., De Sutter A., Merenstein D. et al. Antibiotics for adults with clinically diagnosed acute rhinosinusitis: a meta-analysis of individual patient data. Lancet 2008; 37: 9616: 908—914.
48. Колосов А. В., Гучев И. А., Кречикова О. И. Острый бактериальный риносинусит у военнослужащих: этиология, чувствительность к
e
антибиотикам и эффективность антимикробной терапии. Клин микробиол антимикроб химиотер 2009; 11: 1: 14—21.
49. Страчунский Л. С, Тарасов А. А., Крюков А. И. и др. Возбудители острого бактериального синусита. Результаты многоцентрового микробиологического исследования SSSR. Там же 2005; 7: 4: 337—349.
50. Celin S. E, Bluestone C. D., Stephenson J. et al. Bacteriology of acute otitis media in adults. JAMA 1991; 266: 16: 2249—2252.
51. Pearlman A. N., Conley D. B. Review of current guidelines related to the diagnosis and treatment of rhinosinusitis. Current Opinion in
Otolaryngology & Head and Neck Surgery 2008; 16: 3: 226—230.
52. Karageorgopoulos D. E., Giannopoulou K. P., Grammatikos A. P. et al. Fluoroquinolones compared with beta-lactam antibiotics for the treatment of acute bacterial sinusitis: a meta-analysis of randomized controlled trials. CMAJ 2008; 178: 7: 845—854.
53. Feikin D. R., Schuchat A., Kolczak M. et al. Mortality from invasive pneumococcal pneumonia in the era of antibiotic resistance, 1995—1997. Amer J Public Health 2000; 90: 2: 223—229.
54. Pallares R., Linares J., Vadillo M. et al. Resistance to penicillin and cephalosporin and mortality from severe pneumococcal pneumonia in Barcelona, Spain. New England J Med 1995; 333: 8: 474—480.
55. Yu V. L., Chiou C. C., Feldman C. et al. An international prospective study of pneumococcal bacteremia: correlation with in vitro resistance, antibiotics administered, and clinical outcome. Clin Infect Dis 2003; 37: 2: 230—237.
56. Schrag S. J., McGee L., Whitney C. G. et al. Emergence of Streptococcus pneumoniae with very-high-level resistance to penicillin. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 8: 3016—3023.
57. File T. M., Garau J., Jacobs M. R., Wynne B. et al. Efficacy of a new pharmacokinetically enhanced formulation of amoxicillin/clavulanate (2000/125 mg) in adults with community-acquired pneumonia caused by Streptococcus pneumoniae, including penicillin-resistant strains. Intern J Antimicrob Agents 2005; 25: 2: 110—119.
58. Jacobs M. R. How can we predict bacterial eradication? Int J Infect Dis 2003; 7: Suppl 1: S13—20.
59. Singer M. E, Harding I., Jacobs M. R., Jaffe D. H. Impact of antimicrobial resistance on health outcomes in the out-patient treatment of adult community-acquired pneumonia: a probability model. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 5: 1269—1282.
60. Ortqvist A., Hedlund J., Kalin M. Streptococcus pneumoniae: epidemiology, risk factors, and clinical features. Seminars in respiratory and critical care medicine 2005; 26: 6: 563—574.
61. Mandell L. A., Wunderink R. G., Anzueto A. et al. Infectious diseases society of america/american thoracic society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis 2007; 44: Suppl 2: S27—72.
62. Heffelfinger J. D., Dowell S. F., Jorgensen J. H. et al. Management of community-acquired pneumonia in the era of pneumococcal resistance: a report from the drug-resistant Streptococcus pneumoniae Therapeutic Working Group. Arch Intern Med 2000; 160: 10: 1399—1408.
63. Mandell L. A., Marrie T. J., Grossman R. F. et al. Canadian guidelines for the initial management of community-acquired pneumonia: an evidence-based update by the Canadian Infectious Diseases Society and the Canadian Thoracic Society. Canadian Community-Acquired Pneumonia Working Group. Clin Infect Dis 2000; 31: 2: 383—421.
64. Macfarlane J., Boswell T. C., Douglas G. et al. BTS Guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults — 2004 update. Available at: http: //www. britthoracic. org. uk/guidelines. 2004.
65. ERS Task Force Report. Guidelines for management of adult community-acquired lower respiratory tract infections. European Respiratory Society. Eur Respir J 1998; 11: 4: 986—991.
66. Oosterheert J. J., Bonten M. J., Schneider M. M., Hoepelman I. M. Community acquired pneumonia: no reason to revise current Dutch antibiotic guidelines. Nederlands tijdschrift voor geneeskunde 2003; 147: 9: 381—386.
67. Чучалин А. Г., Синопальников А. И., Страчунский Л. С. и др. Вне-больничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Клин микробиол антимикроб химиотер 2006; 8: 1: 54—86.
68. Matsushima T. [The Japanese Respiratory Society Guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults — its spreading and results]. Nippon rinsho 2007; 65: Suppl 2 Pt. 1: 279—283.
69. Matsushima T. The Japanese Respiratory Society guidelines for management of community-acquired pneumonia in adults. Nippon rinsho 2003; 61: Suppl 2: 677—681.
70. Yanagihara K., Kohno S., Matsusima T. Japanese guidelines for the management of community-acquired pneumonia. Intern J Antimicrob Agents 2001; 18: Suppl 1: S45—48.
71. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Amer J Resp Crit Care Med 2005; 171: 4: 388—416.
72. van der Eerden M. M., Vlaspolder F., de Graaff C. S. et al. Comparison between pathogen directed antibiotic treatment and empirical broad spectrum antibiotic treatment in patients with community acquired pneumonia: a prospective randomised study. Thorax 2005; 60: 8: 672—678.
73. Johnson D., Carriere K. C., Jin Y., Marrie T. Appropriate antibiotic utilization in seniors prior to hospitalization for community-acquired pneumonia is associated with decreased in-hospital mortality. J Clin Pharm Ther 2004; 29: 3: 231—239.
74. Stahl J. E., Barza M., DesJardin J. et al. Effect of macrolides as part of initial empiric therapy on length of stay in patients hospitalized with community-acquired pneumonia. Arch Intern Med 1999; 159: 21: 2576—2580.
75. Tarsia P., Aliberti S., Pappalettera M., Blasi F. Mixed Community-acquired Lower Respiratory Tract Infections. Curr Infect Dis reports 2007; 9: 1: 14—20.
76. Guchev I. A., Yu V. L., Sinopalnikov A. et al. Management of nonsevere pneumonia in military trainees with the urinary antigen test for Streptococcus pneumoniae: an innovative approach to targeted therapy. Clin Infect Dis 2005; 40: 11: 1608—1616.
77. The OMBIRT Consensus Panel. Outpatient Management of Bacterial Infections in the Lower Respiratory Tract (OMBIRT): Diagnosis. Evaluation, and Antibiotic Selection in the Primary Care Setting. Atlanta, Ga: American Health Consultants; 2001.
78. Adams S. G., Melo J., Luther M., Anzueto A. Antibiotics are associated with lower relapse rates in outpatients with acute exacerbations of COPD. Chest 2000; 117: 5: 1345—1352.
79. Destache C. J., Dewan N., O'Donohue W. J. et al. Clinical and economic considerations in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. J Antimicrob Chemother 1999; 43: Suppl A: 107—113.
80. Warren J. W., Abrutyn E., Hebel J. R. et al. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Infectious Diseases Society of America (IDSA). Clin Infect Dis 1999; 29: 4: 745—758.
81. Stratchounski L. S., Rafalsky V. L. Antimicrobial susceptibility of pathogens isolated from adult patients with uncomplicated community-acquired urinary tract infections in the Russian Federation: two multicentre studies, UTIAP-1 and UTIAP-2 Leonid S. Intern J Antimicrob Agents 2007; 28: Suppl 1: 4-9.
82. Рафальский В. В., Белокрысенко С. С., Козлов C. H. и др. Чувствительность возбудителей мочевыводящих путей, выделенных в Российской Федерации, к пероральному цефалоспорину III поколения цефиксиму. Лечащий врач 2008; 8: 27—29.
83. Ahrenholz D. H. Necrotizing fascitis and other infections. In: Rippe JM, Irwin R. S., Alpert J. S., Fink M. P., eds. Intensive Care Medicine. 2nd ed. Boston: Little, Brown; 1991; 1334.
84. Kirby J. T., Mutnick A. H., Jones R. N. et al. Geographic variations in garenoxacin (BMS284756) activity tested against pathogens associated with skin and soft tissue infections: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (2000). Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 43: 4: 303—309.
85. Griego R. D., Rosen T., Orengo I. F., Wolf J. E. Dog, cat and human bites: a review. J Amer Acad Dermatol 1995; 33: 1019—1029.
86. Solomkin J. S., Bjornson H. S., Cainzos M. et al. A consensus statement on empiric therapy for suspected gram-positive infections in surgical patients. Am J Surg 2004; 187: 1: 134—145.
87. Kardas P. Non-compliance — some myths, some facts. Casopis lekaru ceskych 2004; 143: 8: 556—559; discussion 560.
88. Kardas P. Patient non-compliance as a cause of treatment failure. Pol Merkur Lekarski 2000; 9: 52: 732—735.
89. Pechere J. C., Hughes D., Kardas P., Cornaglia G. Non-compliance with antibiotic therapy for acute community infections: a global survey. Intern J Antimicrob Agents 2007; 29: 3: 245—253.
e
90. Kardas P. Comparison of patient compliance with once-daily and twice-daily antibiotic regimens in respiratory tract infections: results of a randomized trial. J Antimicrob Chemother 2007; 59: 3: 531—536.
91. Kardas P. Patient compliance with antibiotic treatment for respiratory tract infections. Ibid 2002; 49: 6: 897—903.
92. Claxton A. J., Cramer J., Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001; 23: 8: 1296—1310.
93. Garau J., Twynholm M., Garcia-Mendez E. et al. Oral pharmacokineti-cally enhanced co-amoxiclav 2000/125 mg, twice daily, compared with co-amoxiclav 875/125 mg, three times daily, in the treatment of community-acquired pneumonia in European adults. J Antimicrob Chemother 2003; 52: 5: 826—836.
94. Henry D. C., Riffer E., Sokol W. N. et al. Randomized double-blind study comparing 3- and 6-day regimens of azithromycin with a 10-day amoxicillin-clavulanate regimen for treatment of acute bacterial sinusitis. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 9: 2770—2774.
95. Leophonte P., File T., Feldman C. Gemifloxacin once daily for 7 days compared to amoxicillin/clavulanic acid thrice daily for 10 days for the treatment of community-acquired pneumonia of suspected pneumococcal origin. Respiratory medicine 2004; 98: 8: 708—720.
96. Arrieta J. R., Galgano A. S., Sakano E. et al. Moxifloxacin vs amoxicillin/clavulanate in the treatment of acute sinusitis. Amer J otolaryngol 2007; 28: 2: 78—82.
97. Poirier R., Chardon H., Beraud A. et al. Efficacy and tolerability of pristinamycin vs amoxicillin-clavulanic acid combination in the treat-
ment of acute community-acquired pneumonia in hospitalized adults. Revue de pneumologie clinique 1997; 53: 6: 325—331.
98. File T. M., Jr., Lode H., Kurz H. et al. Double-blind, randomized study of the efficacy and safety of oral pharmacokinetically enhanced amoxi-cillin-clavulanate (2,GGG/125 milligrams) versus those of amoxicillin-clavulanate (875/125 milligrams), both given twice daily for 7 days, in treatment of bacterial community-acquired pneumonia in adults. Antimicrob Agents Chemother 2GG4; 48: 9: 3323—3331.
99. Neu H. C., Wilson A. P., Gruneberg R. N. Amoxicillin/clavulanic acid: a review of its efficacy in over 38,5GG patients from 1979 to 1992. J Chemother (Florence, Italy)1993; 5: 2: 67—93.
1GG. Siquier B., Sanchez-Alvarez J., Garcia-Mendez E. et al. Efficacy and safety of twice-daily pharmacokinetically enhanced amoxicillin/clavulanate (2GGG/125 mg) in the treatment of adults with community-acquired pneumonia in a country with a high prevalence of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Chemother 2006; 57: 3: 536—545.
1G1. Calver A. D., Walsh N. S., Quinn P. F. et al. Dosing of amoxicillin/clavulanate given every 12 hours is as effective as dosing every 8 hours for treatment of lower respiratory tract infection. Lower Respiratory Tract Infection Collaborative Study Group. Clin Infect Dis 1997; 24: 4: 57G—574.
1G2. Гyчeв И. A., Козлов P. С. Безопасность и эффективность различных форм амоксициллина/клавулановой кислоты при инфекциях нижних дыхательных путей у взрослых: открытое, проспективное, рандомизированное исследование. Пульмонология 2GG8; 2: 73—8G.
—è
