ИНГИБИРОВАНИЕ ТИОРЕДОКСИНОВОЙ АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ ПРИВОДИТ К СНИЖЕНИЮ УСТОЙЧИВОСТИ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ГЛИОБЛАСТОМЫ К ХИМИОТЕРАПИИ Текст научной статьи по специальности «Биологические науки»

УДК 616.831-006.484

ИНГИБИРОВАНИЕ ТИОРЕДОКСИНОВОЙ АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ ПРИВОДИТ К СНИЖЕНИЮ УСТОЙЧИВОСТИ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ГЛИОБЛАСТОМЫ К ХИМИОТЕРАПИИ

DOI 10.24412/CL-37228-2024-151-153

Т. К. Булгаков1, В. И. Мещерякова2, Е. С. Пешкова2, Т. О. Абакумова3, М. Ю.Кордюкова2, В. В.Белоусов2,3

'Московский Государственный Университет имени М. В. Ломоносова, Москва, Россия

2Федеральный центр мозга и нейротехнологий ФМБА России, Москва, Россия

'Российский Национальный Исследовательский Медицинский Университет

имени Н.И. Пирогова, Москва, Россия E-mail: locusts2001@gmail.com

Аннотация. На первичных культурах стволовых клеток глиобластом было показано, что клетки, демонстрирующие резистентность к химиотера-певтическим препаратам, имеют также повышенную активность тиоредок-синовой антиоксидантной системы. Ингибирование тиоредоксинредуктазы делает клетки более чувствительными к действию химиотерапии.

Ключевые слова: стволовые клетки глиобластомы, тиоредоксинредук-тазная антиоксидантная система, химиотерапия.

Глиобластома (ГБМ) — злокачественная опухоль головного мозга, отличающаяся высокой резистентностью к терапии. Агрессивность ГБМ во многом обуславливается наличием популяции стволовых клеток глиобластомы (СКГ) в опухоли [1]. Препараты, применяемые для химиотерапии ГБМ, индуцируют окислительный стресс, приводящий к гибели в основном опухолевых клеток, однако СКГ часто оказываются невосприимчивыми к нему. Известно, что раковые клетки развивают резистентность к терапии, активируя антиоксидантные системы [2]. В связи с этим цель настоящей работы — установление роли тиоредоксиновой антиоксидантной системы СКГ в развитии устойчивости глиобластомы к химиотерапии.

Для анализа использовали первичные культуры СКГ, полученные в нашей лаборатории из послеоперационного материала пациентов. Исследовали чувствительность культур к темозоломиду (ТМЗ) — основному препарату, применяемому в химиотерапии глиобластом. Содержание пероксида водорода Н2О2 в клетках изучали с помощью генетически кодируемого флуоресцентного ре-докс-сенсора HyPer7 [3]. Тиоредоксиновую систему СКГ характеризовали, исследуя чувствительность клеток к действию ауранофина, ингибитора тиоредоксинредуктазы, а также определяя активность этого фермента в клетках.

Для 15 культур СКГ была определена чувствительность к ТМЗ, причем полулетальная концентрация препарата LC50 сильно варьировала от культуры к культуре — от 67 до 2000 цМ. Кроме того, СКГ оказались чувствительными к ауранофину, демонстрируя LC50 от 0,1 до 3,2 цМ. С помощью редокс-сенсора HyPer7 было показано, что базовые значения содержания H2O2 одинаковы для всех культур. При добавлении 5 цМ H2O2 в клетках большей части культур наблюдалось увеличение уровня пероксида водорода в цитоплазме, однако у двух культур подобный ответ не развивался. Эти культуры демонстрировали нечувствительность к ТМЗ и повышенную устойчивость к ауранофину, а также повышенную активность тиоредок-синредуктазы. Это может указывать на то, что одним из ключевых факторов повышенной устойчивости СКГ к химиотерапии служит высокая активность АОС, в особенности тиоредоксиновой системы.

При этом для всех культур было продемонстрировано, что ауранофин сенсибилизирует клетки к действию ТМЗ, причем взаимодействие двух препаратов носит синергический характер. Полученные нами данные о снижении резистентности СКГ к терапии под действием ауранофина могут служить основой для создания новых схем терапии для лечения ГБМ.

Работа выполнена при финансовой поддержке РНФ

(грант № 22-75-10151).

Список литературы

1. Piper K., et al. Glioma Stem Cells as Immunotherapeutic Targets: Advancements and Challenges // Front Oncol. — 2021 Feb. — V 24. — No 11. — P. 615704.

2. Olivier C., et al. Drug Resistance in Glioblastoma: The Two Faces of Oxidative Stress // Front Mol Biosci. — 2021 Jan. — V. 27. — No 7. — P. 620677.

3. Pak V. V., et al. Ultrasensitive Genetically Encoded Indicator for Hydrogen Peroxide Identifies Roles for the Oxidant in Cell Migration and Mitochondrial Function // Cell Metab. — 2020 Mar. — V. 3. — No 31 (3). — P. 642-653.e6.

INHIBITION OF THE THIOREDOXIN ANTIOXIDANT SYSTEM LEADS TO A DECREASE IN THE RESISTANCE OF GLIOBLASTOMA STEM CELLS TO CHEMOTHERAPY

Abstract. In primary cultures of glioblastoma stem cells, it was shown that cells demonstrating resistance to chemotherapeutic drugs also have increased activity of the thioredoxin antioxidant system. Inhibition of thioredoxin reductase makes cells more sensitive to the effects of chemotherapy.

Key words: glioblastoma stem cells, thioredoxin reductase antioxidant system, chemotherapy.