CC BY
26
ВЕСТНИК ВолГМУ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ТЭС в сочетании с общепринятой фармакотерапией является патогенетически обоснованным, эффективным, неинвазивным методом лечения гестозов легкой и средней степени тяжести у беременных в III триместре, обеспечивающим более длительный и стойкий эффект лечения. Следует также отметить, что данные суточного мониторирования АД могут быть использованы как в диагностике гестоза, так и в контроле за эффективностью лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гурьева В.М., Логутова Л.С., Котов Ю.Б. и др. // Рос. вест. акушера-гинеколога. - 2003. - № 1. - С. 4-9.
2. Жаркин Н.А. // Пути сохранения репродуктивного здоровья женщин: сб. докл. VII Поволжской науч.-практич. конф. - Волгоград: Принт. - 2003 - С. 22-26.
3. Лебедев В.П., Савченко А.Б., Кацнельсон Я.С. и др. // Транскраниальная электростимуляция: сб. науч. работ. - СПб. - 1998. - С. 91-105.
4. Серов В.Н., Маркин С .А, Лубнин А.Ю. Эклампсия: руководство для врачей. - М.: МИА, 2002. - 464 с.
5. Шалина Р.И. // Вопр. охр. материнства и детства. - 1990 - №3. - С. 18-23.
6. Broughton Pipkin F., Rubin P.C. // Br. Med. Bull. -1994. - Vol. 50. - P. 397.
Zharkn N.A., Miroshnikov A.Y. Electrostimulation of Endorphine Brain Structures in Treating Pregnant Women with Gestosis // Vestnik of Volgograd State Medical University. - 2005. - № 2(14). - P. 38-42.
Effectiveness of transcranial electrostimulation combined with pharmacotherapy in the treatment of gestosis was studied. Positive effect was gained in 80.8% of patients with mild and medium severity of destosis, whereas conventional pharmacotherapy was effective only in 61.3%. Evaluation of the treatment using Daily Monitoring of Blood Pressure substantially increases informative value of clinical investigation.
УДК 616.248-084.835.5-053.32
ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА КАК МЕТОД ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ РАЗВИТИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ ГРУПП РИСКА
Э.Б. Белан
Кафедра клинической фармакологии ВолГМУ
Наиболее изученными направлениями первичной профилактики бронхиальной астмы (БА) у детей в настоящее время являются различные варианты антигенного щажения ребенка в период становления иммунной системы (длительное сохранение грудного вскармливания, элимина-ционные диеты, мероприятия по организации ги-поаллергенного быта). Иммунологической сутью данных мероприятий является разобщение организма с потенциальными аллергенами с целью профилактики сенсибилизации к ним. Однако, как показал опыт, они не приводят к снижению заболеваемости БА к 6 годам жизни [4]. В связи с этим представляется актуальным поиск интервенций, способных снизить экспрессию генетически обусловленных факторов риска развития астмы. Одним из таких направлений может стать превентивная фармакотерапия с использованием препаратов различных групп.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Оценить короткие курсы ингаляционных глюкокортикоидных и нестероидных средств как метода профилактики развития бронхиальной астмы у детей группы риска.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Работа выполнена в дизайне открытого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования в параллельных группах. В иссле-
дование включены дети (81 ребенок), посещающие детские дошкольные учреждения аллерго-логического профиля в г. Волгограде.
Критерии включения: атопический дерматит (АтД); возраст 3-5 лет.
Критерии исключения: установленный диагноз БА.
Диагностика АтД и БА проводилась по общепринятым критериям [1, 3].
С целью первичной профилактики БА дети получали флутиказона пропионат ("Flixotide", GSK; ФП) 125 мкг/сут. (26 человек) или кромогликат натрия ("Cropoz" GSK, КН) 20 мг/сут. (19 человек) 30 дней 2 раза в год в течение 18 месяцев.
Оценку неспецифической гиперреактивности бронхов осуществляли методом провокационной пробы с метахолином с аускультативным определением бронхопровоцирующей концентрации препарата [17]. Концентрацию общего IgE (МЕ/мл), интерферона-гамма (IFNy, пг/мл) и ин-терлейкина-4 (IL-4, пг/мл) оценивали с помощью непрямого метода иммуноферментного анализа (ИФА); результаты представлены в виде медианы с интеркваритильным размахом (Me [P25; P75]). Этиологически значимые аллергены выявляли при постановке кожных скарификационных проб или in vitro методом непрямого ИФА.
Полное аллергологическое обследование проводилось перед началом и после окончания
I ВЕСТНИК ВолГМУ
(14)
2005
лечения. На протяжении периода наблюдения проводился мониторинг заболеваемости БА.
Продолжительность заболевания ОРВИ (дней/месяц) определяли на основании медицинских документов, выданных по месту жительства.
Данные обработаны с помощью пакета программ "БТАПЭТЮА 6.0".
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Планирование мероприятий по первичной профилактике БА у детей должно учитывать два момента. Во-первых, более чем в 80 % случаев атопическая форма заболевания манифестирует в возрасте до 6 лет [13], а, во-вторых, должны быть охарактеризованы адресаты подобных программ -дети, имеющие высокий риск заболевания Ба.
Одним из наиболее значимых факторов риска развития астмы считается АтД, особенно у детей в возрасте старше 3 лет [12]. В нашем исследовании БА уже к окончанию периода наблюдения диагностирована у 19,4 % детей в контрольной группе, что почти в 11 раз превышает распространенность БА у первоклассников г. Волгограда в целом [6].
Исходя из приведенных данных, выглядит целесообразным ориентировать мероприятия превентивной фармакотерапии, в частности, на детей в возрасте 3-5 лет, страдающих АтД.
Одним из возможных направлений при этом может быть подавление формирования аллергического воспаления в нижних отделах респираторного тракта. Оно начинается задолго до появления симптомов астмы и при АтД может быть следствием системности и/или прогрессирования атопического процесса, а для АР признается также концепция "один путь - одна болезнь".
С этих позиций, наибольший интерес представляют ингаляционные препараты, подавляющие аллергическое воспаление.
Эффективность глюкокортикоидов (ГК) в отношении ранней стадии аллергической реакции является следствием нарушения гистаминолибе-рации, однако более значимы и разнообразны механизмы, связанные с подавлением поздней фазы.
Данные о влиянии ГК на синтез липидных медиаторов конфликтны [5], однако в терапевтической дозировке они тормозят экспрессию генов цитокинов, регулирующих практически все звенья аллергического процесса: И-1, ТЫРа, ОМ-ОБР, 11.-3, 11.-4, 11.-5, 11.-6 и 11.-8 [7]. Подавление синтеза И-4, в частности, способствует уменьшению эозинофильного компонента, подавлению пролиферации ТИ2-лимфоцитов и снижению синтеза 1дЕ [9]. Кроме того ингаляционные ГК индуцируют апоптоз резидентных клеток в очаге реакции [14] и блокируют ректрутинга эозинофилов и нейтрофилов за счет снижения продукции хе-мокинов и экспрессии молекул адгезии [10].
Клиническим проявлением их действия является подавление воспалительного процесса,
тканевой гиперреактивности и гиперпродукции слизи.
Влияние кромонов на развитие ранней фазы аллергической реакции обусловлено их способностью ингибировать дегрануляцию тучных клеток за счет блокады хлорных каналов средней проводимости. В результате этого подавляется 1дЕ-опосредованное высвобождение гистамина и И-4 из тучных клеток [8]. Торможение поздней фазы связано с угнетением активации нейтро-филов, моноцитов и эозинофилов, а также высвобождения ТЫРа, И-8 и э!ОАМ-1.
Эффективность и безопасность препаратов, используемых в качестве базисной терапии у детей с легкой и среднетяжелой формой БА [3], позволяет предположить таковые и у изучаемых превентивных режимов.
В целом, проведение фармакологических интервенций в нашем исследовании позволило снизить заболеваемость БА среди дошкольников групп риска с 19,4% (7/36) в контрольной группе до 15,8 % (3/19) у получавших КН и 7,8 % -ФП (2/26).
Изучение динамики аллергологического статуса детей, у которых астма не развилась, показало подавление экспрессии ряда факторов риска (табл.).
Естественное течение атопического процесса у детей раннего возраста (контрольная группа) характеризовалось нарастанием уровня сывороточного !дЕ (Р = 0,021), прогрессированием аллергических проявлений со стороны респираторного тракта (ГРБ и сенсибилизации к аэроаллергенам) и возрастной редукцией проявлений пищевой гиперчувствительности. Соотношение основных регуляторных цитокинов динамики за период наблюдения не претерпело значимых изменений и оставалось на уровне, ассоциируемом с высоким риском развития БА [2].
Терапия обоими препаратами препятствовала прогрессированию атопии. При этом у детей, получавших КН, отсутствовали достоверные изменения уровня общего !дЕ, а на фоне ФП имела место отрицательная динамика показателя (Р <0,001).
Оба режима оказывали протективное действие в отношении асимптоматической гиперреактивности бронхов (ГРБ). Ее распространенность уменьшилась в два раза у детей, получавших ингаляционные ГК и несколько в меньшей степени - в группе КН; в последнем случае у 2 больных ГРБ была впервые диагностирована только в конце исследования. Обращает внимание факт эффективного подавления ГРБ только в том случае, если она провоцировалась концентрацией метахолина не ниже 12 мг/мл. Для супрессии более выраженного процесса, очевидно, требуются более длительные или высокодозные режимы фармакотерапии.
ВЕСТНИК ВолГМУ
Таблица
Динамика факторов риска развития БА у детей с АтД на фоне различных режимов
превентивной фармакотерапии
Флутиказона пропионат Натрия кромогликат Контроль
(п = 24) (п = 16) (п = 29)
1дЕ, МЕ/мл, Ме До 150 [97; 250] 167 [22; 227] 161 [108; 231]
[Р25;Р75] После 138 [71; 171] * 161 [43; 219] 211 [121; 259]*
ГРБ, % До 91,7 56,2 48,3
После 41,7 43,7 51,7
ГРБ, мг/мл До 14,9+2,29 19,3+2,14 21,3+1,92
После 11,8+1,84 12,7+3,6
ПС, % До 95,8 100 72,4
После 87,5 87,5 62,1
ПС, ЭЗА До 5,0+2,45 5,7+2,54 3,8+2,43
После 5,1+3,05 4,7+2,36 * 3,0+1,65
ДС, % До 66,7 56,2 48,3
После 58,3 62,5 75,8
ДС, ЭЗА До 2,7+1,27 2,8+1,89 2,5+1,77
После 1,8+0,80 2,4+1,9 4,1+2,21
ПлС, % До 45,8 56,2 75,8
После 33,3 43,8 82,7
ПлС, ЭЗА До 3,6+2,87 2,4+1,17 3,0+1,9
После 4,5+1,87 2,4+1,62 3,6+2,04
!РЫу/ 11_-4, Ме До 0,500 [0,19; 1,19] 0,23 [0,04; 1,5] 0,63 [0,21; 1,48]
[Р25;Р75] После 0,503 [0,22; 1,71] 0,71 [0,05; 1,46] 0,59 [0,19; 2,51]
ОРВИ, дней/мес До 4,3+1,03 7,1 + 1,94 4,3+0,87
После 0,6+0,14 1,5+0,55 3,6+0,47
Примечание. 1дЕ- уровень общего 1дЕ в сыворотке крови, МЕ/мл; ГРБ, % - распространенность ГРБ; ГРБ, мг/мл -бронхопровоцирующая концентрация метахолина у детей с ГРБ; ПС - пищевая сенсибилизация; ПС, % - распространенность ПС; ДС - сенсибилизация к домашним аллергенам; ДС, % - распространенность ДС; ПлС - сенсибилизация к пыльцевым аллергенам; ПлС, % - распространенность ПлС; ЭЗА - количество этиологически значимых аллергенов; * - достоверные различия между группами.
Оба режима продемонстрировали профилактическую эффективность и в отношении сенсибилизации к аллергенам помещений. При этом на фоне терапии ФН уменьшилась как ее распространенность, так и количество ЭЗА, а также не было выявлено новых случаев сенсибилизации к аллергенам домашней пыли, рассматривающейся как самостоятельный фактор риска развития БА у детей [17]. В группе же получавших КН признаки сенсибилизации исчезли у 1 больного, а у 2 были выявлены вновь (во всех случаях - за счет гиперчувствительности к аллергенам домашней пыли).
Несколько более эффективно данные препараты способствовали супрессии пыльцевой ги-перчувстивтельности. Положительные кожные пробы не регистрировались к концу исследования у каждого третьего ребенка, имевшего их ранее, в группе ФП, и у каждого пятого - среди получавших КН. Как и в предыдущем случае, количество ЭЗА во всех группах, включая контрольную, осталось без динамики.
Общий аллергический фон во всех группах исходно характеризовался повышенными значениями сывороточного 1дЕ и дефицитом интерфе-рона-у относительно И-4 (!РЫу/!1-4<1), что, по полученным ранее данным, ассоциируется с риском развития БА [2]. По мнению К ^иИага, именно И-4 и И-13 должны стать мишенью противовоспалительных интервенций в лечении и профилактике астмы [16].
Курс с использованием ФП привел к подавлению продукции И-4 (Р < 0,05) и, как следствие, снижению уровня общего 1дЕ (Р< 0,05); в группе детей, получавших КН данные изменения имели характер тенденции, а в контрольной оставались без динамики.
Отсутствие иммуномодулирующего действия у КН позволяет предположить, что подавление асимптоматической ГРБ и сенсибилизации к аллергенам различных групп связано с другими механизмами, вовлеченными в развитие атопи-ческого процесса. Снижение продукции И-4 на фоне ФП-содержащего режима, вероятно, спо-
I ВЕСТНИК ВолГМУ
»2
собствует более интенсивной супрессии описанных процессов и обусловливает более значимый конечный эффект.
Обращает внимание снижение заболеваемости ОРВИ в обеих группах, получавших превентивные режимы. Вероятным объяснением является подавление с помощью ГК экспрессии молекул адгезии Э1САМ-1 и УСАМ-1 [5, 15], одновременно являющихся рецептором для риновирусов, и синтеза провоспалительных цитокинов [16].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Нежелательные лекарственные явления при использовании обоих препаратов отсутствовали.
ЛИТЕРАТУРА
1. Атопический дерматит: рекомендации для практических врачей (Российский национальный согласительный документ по атопическом у дерматиту). - М.: "Фармарус Принт", 2002. - 192 с.
2. Белан Э.Б. // Цитокины и воспаление. - 2004. -Т. 3, № 4. - С. 52-54.
3. Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение, профилактика. - М., 2004. - 46 с.
4. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы; под ред. Чучалина А.Г. - М.: Изд-во "Атмосфера", 2002. - 160 с.
(14)
_ 2005
5. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. - М., Фармарус Принт, 1998. - 252 с.
6. Медведева C.C., Аликова О.А., Гайтукаев Р.В. и др. // Новые лекарства и новости фармакотерапии. -Волгоград. - 1999. - Вып. 3. - С. 27.
7. Barnes P.J. // Am. Rev. Respir. Dis. - 1990. -Vol. 141. - Р. 70-76.
8. Chung K.F., O'Byrne P.M. // Eur. Respir. Mon. -2003. - Vol. 23. - Р. 339-375.
9. Izuhara K., Arima K., Yasunaga S. // Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy. - 2002. - Vol. 1. - Р. 263-9.
10. John M., Lim S, Seybold J., et al. // Respir. Crit. Care Med. - 1998. - Vol. 157. - Р. 256-262.
11. Kaiser H.B. // Allergy Asthma Proc. - 2004 . -Vol. 25. - pp. 7-10.
12. Illi S., von Mutius E., Lau S., et al. // J. Allergy. Clin. Immun. - 2004. - V. 113.
13. Martinez F.D. // J. Allergy. Clin. Immunol. - 2001. -Vol. 107. - Р. 449-455.
14. Melis M., Siena L., Pace E, et al. // Eur. Respir. J. -
2002. - Vol. 19. - Р. 257-266.
15. Papi A., Papadopulos N.G., Degitz K., et al. // J. Allergy Clin. Immun. - 2000. - Vol. 105. - Р. 318-26.
16. Pari A., Message S.D., Papadopulos N.G. et al. // Respiratory viruses and asthma. - Eur. Respir. Mon. -
2003. - V. 23. - РР. 223-238.
17. Srpinger C., Godfrey S., Picad E., et al. // Am. J. Res. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 162. - Р. 857-860.
18. Thamini A., Lamblin C, Perez T., et al. // Eur Respir J. 2001. - № 16 (6). - Р. 1091-109 4.
Belan E.B. Inhalation antiasthmatic drugs for prevention of bronchial asthma development in risk group children // Vestnik of Volgograd State Medical University. - 2005. - № 2(14). - P. 42-45.
The general allergic background in all groups initially had elevated serum IgE and low interferon in relation to IL-4 which according to some earlier findings, is associated with the risk of bronchial asthma development. An FP therapy resuppression of IL-4 (p<0.05) and in lower leveles of general IgE (p<0.05); in the CN-receiving group these changes appeared as a tendency in the control group no dynamics was noted. In both groups on a preventive regimen the rate of ARD was lower, supposedly due to suppression of expression of molecules of adhesion by glucocorticoids. No unfavourable effects were noted in either group.
УДК 616.6-053.2-076.5:577.1
ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ УРОВНЕЙ ЦИТОКИНОВ ПРИ ОБСТРУКТИВНЫХ УРОПАТИЯХ У ДЕТЕЙ
И.Н. Хворостов, С.Н. Зоркин, И.Е. Смирнов
НИИ педиатрии Научный центр здоровья детей РАМН, г. Москва
Предположительно, факторы роста и цитокины вовлечены в развитие обструктивной уро-патии (ОУ) и хронической почечной недостаточности (ХПН). Показано, что имеется прямая зависимость между высокими уровнями трансформирующего фактора роста-бета-1 и уровнями мочевины, креатинина, выраженностью неф-росклероза. Обнаружено, что сывороточные концентрации фактора некроза опухоли-альфа повышаются только в период обострения пиелонефрита. Мы предполагаем, что повышение плазменных концентраций трансформирующего фактора роста бета-1 является маркером неф-росклероза. Установлена зависимость между
ростом активности трансформирующего фактора роста бета-1 в плазме крови у больных с ХПН, что свидетельствует о ключевой роли этого ци-токина в механизмах прогрессирования хронических заболеваний почек.
Обструктивным уропатиям (ОУ) принадлежит существенное место в структуре хронических заболеваний почек (ХЗП) детского возраста, осложняющихся нефросклерозом, артериальной ги-пертензией и хронической почечной недостаточностью (ХПН). [12, 13, 18, 21]. В настоящее время признаны единые патогенетические механизмы прогрессирования ХЗП, независимо от вида первичного повреждения [1,4]. Ведущая роль в про-
