CC BY
181
проблемные статьи и обзоры
к.м.н. Выхристенко Л.Р., к.м.н. Смирнова О.В.
Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет, Беларусь
Иммунотерапия бронхиальной астмы
Резюме. В обзорной статье рассматриваются методы лечения, воздействующие на иммунологические механизмы бронхиальной астмы. Обсуждаются подходы к проведению специфической аллерговакци-нации - наиболее эффективному методу лечения и профилактики рецидивов аллергической бронхиальной астмы. Специфическая аллерговакцинация обладает клиническими и иммунологическими преимуществами перед фармакотерапией и ее следует проводить на ранней стадии болезни. Наиболее безопасными и простыми в применении являются сублингвальный и пероральный методы введения аллергенов. Эффективность сублингвальной аллерговакцинации доказана при аллергическом рините и астме, пероральный метод остается менее изученным. Исследуются возможности применения комбинации аллергена с монофосфорил-липидом А или мотивами CpG, активирующими работу врожденного иммунитета и способствующими развитию Thl-ответа, совместной анти-IgE терапии и аллерговакцинации. Представлены результаты экспериментальных и клинических исследований эффективности и безопасности иммуномодуляторов - анти^23-антител, костимулирующихмолекул CD28, CD86 и CTLA4, анти-IgE и анти-И-5-антител, I-10 и других лекарственных средств, изменяющих активность П2-клеток при бронхиальной астме.
Ключевые слова: астма, специфическая аллерговакцинация, иммуномодуляторы
Summary. In a review article deals with methods of treatment, influencing the immunological mechanisms of bronchial asthma. Specific allergovaccination is the most effective is the most effective method of treatment and relapse prevention of allergic asthma. Specific allergovaccination has clinical and immunological advantages over pharmacotherapy and it should be done at an early stage of the disease. Sublingual and oral methods of allergovaccination are simple application, high safety.
The efficacy of sublingual allergovaccination proved with allergic rhinitis and asthma, the oral method of allergovaccination is less studied. Investigate the possibility of using a combination of allergen wtth monofosforil-iipid A or motifs CpG, activates the innate immune system and promoting development of Th1-response, combination anti-IgE therapy and specific allergovaccination. The article discusses the results of experimental and clinical studies of efficacy and safety immunomodulators - anti-CD23-antibody, costimulatory molecules CD28, CD86 and CTLA4, anti-IgE and anti-I-5 antibody, IL10 and other drugs that alter the activity of Th2-cells in bronchial asthma. Keywords: аsthma, specific allergovaccination, immunomodulators
Особое место среди аллергических заболеваний занимает бронхиальная астма (БА), существенно снижающая качество жизни и представляющая угрозу для жизни при тяжелом течении. Распространенность БА растет во всем мире и колеблется от 1 до 18% [46]. В Республике Беларусь, по данным обращаемости, общая заболеваемость БА составила: в 2003 г. - 614,1 случаев на 100 тыс. населения, в 2006 г. - 577,6; в 2007 г. - 592,6. Начиная с 2008 г. заболеваемость БА учитывается в рамках хронической обструктивной болезни легких (http://minzdrav.gov.by). Уровень заболеваемости БА за указанный период не претерпел серьезных изменений. Необходимость длительной фармакотерапии больного астмой формирует зависимость от лекарственных средств (ЛС) и приводит к существенным экономическим затратам, при этом незначительно влияя на ее прогрессирование. Поэтому в настоящее время большое внимание уделяется разработке наиболее эффективных методов иммунотерапии БА, воздействующих на иммунологические механизмы формирования болезни. Ранее полагали, что в основе развития БА лежит обратимая обструкция дыхательных путей, которая может быть устранена бронходилататорами, поэтому лечение ограничивалось применением ЛС указанной группы. В настоящее время известно, что основным патогенетическим механизмом БА является врожденная или приобретенная гиперреактивность и гиперчувствительность бронхов, сопровождающаяся развитием хронического, рецидивирующего, гиперергического (аллергического) воспаления дыхательных путей.
Воспалительная концепция БА определяет включение в терапию противовоспалительных ЛС - ингаляционных глюкокортико-стероидов (иГКС) и их комбинаций с в2-агонистами длительного действия, антагонистов лейкотриеновых рецепторов, кромонов. Однако, несмотря на высокую эффективность этих ЛС, у многих больных БА имеет плохо контролируемое или неконтролируемое течение. Проведенные в Европе исследования демонстрируют, что это явление является глобальным - контролируемое течение БА колеблется в пределах 28-55% [32]. Низкую эффективность лечения БА связывают с клиническими и поведенческими факторами: недостаточным использованием имеющихся методов лечения, отсутствием или несоблюдением
схемы лечения, слабым взаимодействием пациента и врача, отказом от применения противовоспалительных ЛС из-за преувеличения пациентом их побочных реакций, недооценкой тяжести БА или переоценкой уровня ее контроля пациентами и врачами. На наш взгляд, основной причиной недостаточного контроля над симптомами астмы является отсутствие или позднее применение специфической иммунотерапии аллергенами или специфической аллерговакци-нации (САВ) - единственного метода, изменяющего естественное течение аллергиче-ского заболевания, способного повлиять на механизмы формирования и прогрессирования болезни.
В современных руководствах по диагностике и лечению БА в основ-
ном освещается фармакотерапия, предлагается унифицированный подход к лечению, несмотря на наличие различных клинических фенотипов (форм) болезни. В этом обзоре мы концентрируем внимание на САВ, а также на разработке новых подходов к иммунотерапии БА, обсуждении результатов исследований с точки зрения их эффективности и безопасности.
1ётеропенностъ БА, клинические
варианты
БА развивается в результате взаимодействия нескольких факторов: генетической, аллергической и/или дисметаболической предрасположенности, воздействия аллергенов и поллютантов, а также других неблагоприятных факторов среды. Центральным механизмом патогенеза бронхиальной обструкции при астме является гиперреактивность и гиперчувствительность бронхов. Гиперреактивность бронхов - это повышенный, в отличие от нормы, ответ на аллергены или неспецифические агенты, характеризующийся снижением к ним порога чувствительности. Гиперчувствительность бронхов - повышенная чувствительность рецепторов бронхов к низким дозам аллергенов и поллютантов. Различают несколько вариантов гиперреактивности: аллергический, псевдоаллергический и смешанный (аллергический и
псевдоаллергический). Аллергическая гиперреактивность опосредована иммуноглобулинами класса Е (IgE) - антителами к аллергену (I тип немедленной реакции), или IgG - антителами к аллергену (II и III типы немедленной реакции), или Т-лимфоцитами с Т-клеточным рецептором (IV тип - реакция гиперчувствительности замедленного типа). Псевдоаллергическая, неспецифическая гиперреактивность опо-сре-дована дегрануляцией базофилов, альтернативной активацией комплемента, неспецифической активацией моноцитов и Т-лимфоцитов, выделением цитокинов, дисбалансом медиаторов (например, аспи-риновая астма). Результат реакций гиперреактивности и гиперчувствительность - хроническое, рецидивирующее, гиперергическое (аллергическое) воспаление дыхательных путей.
Таким образом, БА - гетерогенное заболевание, имеющее различные формы, которые отличаются по триггерам (неинфекционные аллергены, инфекционные аллергены, химические вещества, физические факторы, стресс), патогенетическим механизмам (иммунные, неиммунные), клиническим проявлениям, лечению и профилактике. В докладах экспертов GINA (Global Initiative for Asthma) начиная с 1998 г. и в документах последующих лет, которые
неоднократно переиздавались в России и в Беларуси, классификация БА по формам и вариантам заменена характеристикой ее по тяжести течения или степени «контроля» над течением заболевания. Такая подмена позволяет унифицировать терапию БА, не делая различий даже между основными ее формами -атопической и «неспецифической». В существующей Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) также не отражены все клинические варианты БА.
Д.К. Новиков, В.И. Новикова в 1990-1994 гг. предложили дополнения к МКБ-10, отражающие существующие формы (варианты) БА: аллергическая: атопическая, экзогенная аллергическая; неаллергическая (псевдоаллергическая): экзогенная псевдоаллергическая (идио-синкразическая), иммуно-дефицитная, эндогенная псевдоаллергическая (дисметаболиче-ская) - дисгормональная, астма физического усилия, аспириновая, нервно-психическая, холинергиче-ская [7].
А.Г. Чучалиным предложена классификация, подразделяющая БА по следующим клиническим формам: атопическая, инфекционная, аспириновая, бронхоконстрикция, вызванная физиче-ской нагрузкой, ну-тритивная (астма пищевого генеза), стероидозависимая [5].
Выделение отдельных форм БА имеет большое значение при разработке профилактических мероприятий и схем лечения. Такая позиция отражена в Брюссельской декларации (2008), посвященной необходимости изменений подходов к терапии БА [49]. В документе критикуется существующий единый шаблон лечения и предлагается осуществлять подбор ЛС и методов лечения индивидуально для каждого больного астмой.
Специфическая иммунотерапия аллергенами
Всемирной организацией здравоохранения признано, что САВ -наиболее эффективный метод противорецидивного лечения БА и других 1дЕзависимых аллергических заболеваний [75]. САВ приводит к формированию иммунологической толерантности к действию причинно-значимого аллергена, вследствие чего уменьшаются или полностью исчезают клинические симптомы аллергического заболевания, улучшается качество жизни больного, исключается зависимость от ЛС. После прекращения САВ длительно сохраняется постиммунотерапевти-ческая ремиссия, предотвращается прогрессирование болезни и развитие новой сенсибилизации. Стоимость САВ по сравнению с фармакотерапией существенно ниже, в основном за счет уменьшения сим-
птомов БА и потребности в ЛС. Так, по результатам исследования 2000 г. стоимость САВ за 5 лет составила 1960 долларов, тогда как стоимость фармакотерапии за такой же период была 6000 долл. [17].
механизм ОАВ. САВ вызывает переключение иммунного ответа Т-хелперов 2-го типа (Т1л2) на Т-хелперы 2-го типа (ТМ), а также индуцирует популяцию регуляторных Т-лимфоцитов, продуцирующих интерлейкин (1 11-10 и трансформирующий ростовой фактор в 0^р), которые подавляют Т1л2 иммунный ответ [47]. Введение высоких доз аллергена приводит Т-клетки в состояние анергии и даже апоптоза, в то время как многократные низкие дозы активируют регуляторные клетки с супрессивным влиянием на иммунный ответ [29].
Влияние САВ на В-клетки заключается в снижении уровня 1дЕантител, увеличении продукции «блокирующих» а также секреторных 1дА- и 1дМ-антител [15].
Вследствие описанных механизмов уменьшается количество и подавляется активация эффекторных клеток (тучных клеток, базофилов и эозинофилов) в слизистых оболочках органов-мишеней, ослабляется экспрессия адгезивных молекул. Таким образом, иммуномодулирующее действие САВ распространяется на все этапы аллергического ответа и приводит к уменьшению специфической и
неспецифической тканевой гиперреактивности.
Приведенные данные демонстрируют широкий спектр изменений иммунологических параметров под влиянием САВ, однако их значимость в реализации эффекта САВ до настоящего времени не определена. Так, получены достаточно противоречивые результаты исследований уровня 1дЕантител при проведении САВ. Наблюдалось как повышение 1дЕантител, так и отсутствие изменений содержания 1дЕантител при наличии клинического эффекта САВ, увеличение ^-антител также не позволяло прогнозировать продолжительность и степень эффективности САВ [29]. Следовательно, механизмы САВ, несущие ответственность за клиническую эффективность метода, сложны и нуждаются в дальнейшем изучении.
В последние 20 лет активно разрабатываются безинъекционные методы САВ - сублингвальный и перо-ральный. Полагают, что механизмы пероральной и парентеральной толерантности к аллергену во многом сходны [15, 29, 62]. Иммунологическая толерантность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта поддерживается клетками Лангер-ганса, эпителиальными клетками и моноцитами, вырабатывающими 11-10, TGFр и активины, а также секреторными 1дА-антителами. При су-
блингвальной и пероральной аллер-говакцинации происходит наиболее выраженное образование секреторных IgA- и IgM-антител. Перекрестное связывание Fc-рецептора для IgG на моноцитах индуцирует выработку IL-10 и индолеамин 2,3-ди-оксигеназы, что обуславливает снижение уровня триптофана и, соответственно, ослабление стимулирующей способности Т-лимфоцитов. Сублингвальная и пероральная САВ в значительной степени стимулируют выброс IL12 и включают активность Th1. Взаимодействие клеток Лан-герганса с аллергенспецифически-ми Т1л2-клетками памяти приводит к подавлению активности последних или их превращению в регуляторные Т-клетки либо ТМ-клетки, что и опосредует эффект десенсибилизации.
Методы САВ. Различают парентеральные и мукозальные (сублингваль-ный, пероральный, интраназальный, ингаляционный) методы САВ. Чаще в клинической практике применяют подкожное введение водно-солевых экстрактов аллергенов или аллерго-идов. Некоторые недостатки подкожного метода САВ (низкая эффективность у некоторых больных, высокая стоимость, потери рабочего времени, неудобный режим лечения, боязнь инъекций) снижают приверженность к лечению [66].
В настоящее время существенно возрос интерес к мукозальным
методам САВ. При сублингвальном приеме аллерговакцина в течение 1-2 мин удерживается под языком, а затем проглатывается, при перо-ральном приеме аллерговакцина проглатывается немедленно. Оба метода отличаются простотой применения, высокой безопасностью, осуществляются пациентами на дому без прямых медицинских наблюдений. На Глобальном саммите Всемирной организации по аллергии (WAO, 2009), посвященном практике использования сублингвальной САВ, подчеркивалась ее значимость и необходимость включения в рекомендации для врачей-клиницистов [62]. Пероральный метод САВ остается менее изученным и поэтому реже применяется по сравнению с су-блингвальным. В качестве сублинг-вальных и пероральных аллерговак-цин используются: водно-солевые экстракты аллергенов, глицериновые аллергены, аллергоиды и аллергены, помещенные в биодеградиру-ющие микросферы. Лекар-ственные формы аллерговакцин: капсулы, таблетки, капли, спрей. Конструируются специальные мукозальные аллерговакцины - рекомбинантные и синтетические пептиды, и вакцины, комплексированные с адъювантами или носителями.
Показания и противопоказания к проведению САВ. Проведение САВ показано всем больным с IgE
зависимой формой аллергического заболевания при невозможности полной элиминации аллергена [29, 75]. Важно подчеркнуть, что САВ рекомендовано проводить в качестве терапии первой линии, не дожидаясь доказательств неэффективности медикаментозного ле-чения. Оптимальная длительность САВ должна составлять не менее 3-5 лет. Важный фактор, повышающий приверженность пациента к лечению, - информирование его о клинических и иммунологических преимуществах САВ [66].
Проведение САВ противопоказано при обострении основного заболевания, тяжелой астме, неконтролируемой фармакотерапией (объем форсированного выдоха за первую секунду - менее 70% после проведения лечения), при тяжелых иммунодефицитах, тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой, нервной и эндокринной систем с нарушением их функций, при лечении Р2-адреноблокаторами, при активно протекающем онкологическом заболевании, невозможности соблюдения пациентом схемы лечения, возрасте больного моложе 5 лет, при обострении любого сопутствующего заболевания, при тяжелых психических расстройствах [29, 75].
Для сублингвальной САВ дополнительными противопоказаниями являются персистирующие повреж-
дения слизистой оболочки ротовой полости (язвы, эрозии); персистиру-ющие заболевания пародонта, открытая рана в полости рта, недавняя экстракция зуба или другие хирургические манипуляции в полости рта, гингивит, сопровождающийся кровоточивостью десен [62]. Сублинваль-ную или пероральную САВ можно использовать во всех возрастных группах, так как доказана высокая безопасность лечения. Кроме того, в противоположность подкожному методу неконтролируемое фармакотерапией течение БА не является ограничением для назначения су-блингвальной или пероральной САВ.
При проведении САВ рекомендуется одновременный прием про-тивоспалительных ЛС для более быстрого достижения стабилизации состояния больного БА [29, 62, 75]. Так, если подкожная САВ показана пациентам со среднетяжелой или тяжелой БА, имеющим показатели функции внешнего дыхания ниже необходимых, оправдано сочетание САВ и терапии иГКС. Показано, что на фоне применения такой комбинированной терапии снижалась доза используемых иГКС или даже была возможна их полная отмена [9, 13, 21]. Оправдано сочетание САВ с полуспецифической иммунотерапией (аутосеротерапией) [9], а при наличии повторных вирусно-бакте-риальных инфекций респираторного
тракта - сочетание САВ с приемом иммуномодуляторов [6, 12].
Эффективность САВ. В многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях убедительно доказана эффективность подкожной САВ при БА, аллергическом рините, инсектной аллергии у детей и взрослых. Проведено 75 исследований с участием 3188 больных с БА, в которых доказано, что подкожная САВ приводит к значительному уменьшению симптомов астмы и потребности в ЛС, а также к снижению бронхиальной гиперреактивности [14].
Сублингвальная САВ эффективна при аллергическом рините у взрослых и у детей, что продемонстрировано на результатах более чем 50 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний [62]. Опубликованы результаты 28 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний сублингвальной САВ при рините и астме, 8 из них проведены только при астме. Результаты 22 исследований были положительными, в пяти исследованиях отмечена незначительная клиническая эффективность (в трех использовали пыльцевые аллергены, в двух - аллерген клещей домашней пыли), в одном - полностью отрицательная (аллерген кошачьей шерсти) [62]. Таким образом, в большинстве исследований подтверждено положи-
тельное влияние сублингвальной САВ на симптомы БА и частоту приема ЛС, лечение препят-ствовало развитию новой сенсибилизации. Наибольшая эффективность сублингвальной САВ была отмечена при пыльцевой аллергии. Лучшие результаты достигались при продолжительности лечения в течение 4-5 лет, хотя сообщается о наступлении эффекта от курса САВ продолжительностью от нескольких недель до 6 месяцев. Продемонстрирована долгосрочная постимму-нотерапевтическая ремиссия после проведения сублингвальной САВ на протяжении 2-3 последовательных лет. Изучается эффективность су-блингвальной САВ при латексной аллергии, атопическом дерматите, пищевой аллергии, аллергии на яд перепончатокрылых насекомых.
Считается, что эффективность пероральной САВ изучена недостаточно, показатели значительно варьируются - от 55 до 95% [29, 62]. В 11 исследованиях, проведенных при БА, были получены положительные результаты, в одном результат оказался ниже по сравнению с подкожной САВ. В семи исследованиях пероральную САВ при БА проводили бытовыми аллергенами, в четырех -аллергенами пыльцы деревьев или трав, в одном - шерстью кошки, еще в одном - аллергеном альтернарии. В собственном исследовании САВ проводилась разработанной нами
пероральной аллерговакциной, представляющей собой комплекс бытовых аллергенов, конъюгированных с волокнистым носителем-сорбентом, не всасывающемся в желудочно-кишечном тракте [1]. Показано, что клиническая эффективность высокодозо-вой пероральной САВ сопоставима с эффективностью подкожного метода, а безопасность значительно выше.
Следует отметить, что до настоящего времени не определены оптимальные ежемесячная и курсовая дозы пероральных аллерговакцин, продолжительность курса лечения, не изучены долгосрочные эффекты и клиническая эффективность пе-роральной САВ по сравнению с подкожной. Существует необходимость разработки специальных форм пе-роральных аллерговакцин, максимально контактирующих с системой иммунитета желудочно-кишечного тракта, а также дальнейшего изучения пероральной САВ в рандомизированных плацебо-контролируемых испытаниях.
Безопасностъ САВ. Соблюдение методических аспектов проведения процедуры обеспечивает высокую безопасность САВ. Рекомендовано при подкожной САВ дозу вводимого аллергена наращивают до уровня поддерживающей в течение 4-6 мес., при ускоренных курсах - в течение нескольких недель или дней.
Быстрое наращивание дозы, когда поддерживающая концентрация достигается за 1-2 дня, сопряжено с учащением побочных реакций. При подкожной САВ применяют высокие дозы аллергенов: максимальная доза аллергена, индуцирующая толерантность, колеблется в пределах 6-20 мкг [15]. Примерно у 0,1% пациентов, получавших подкожную САВ, возникали системные жизнеу-грожающие реакции, требующие назначения адреналина, наблюдались летальные исходы от анафилаксии [24], поэтому после каждой очередной инъекции аллерговакцины рекомендовано наблюдение врача-аллерголога в течение 30 мин.
При проведении сублингвальной или пероральной САВ экстрактами аллергенов, главными аллергенами или аллергоидами обычно назначаются дозы аллергенов в 5-300 раз выше, чем при подкожной САВ [62], хотя возможно достижение и низко-дозовой пероральной толерантности [8, 71]. На основании обзора опубликованных исследований по сублинг-вальной САВ, проведенной 3984 пациентам, только в 14 исследованиях были зарегистрированы серьезные побочные эффекты (обострения астмы) [30, 45]. Сообщается о трех случаях анафилаксии без летального исхода более чем за 25-летний период использования сублингвальной САВ [18, 30, 37].
Наиболее безопасным из всех су-ще-ствующих методов САВ является пероральный, при котором наблюдались только легкие системные побочные эффекты (ринит или приступ астмы, легко купирующиеся симптоматической терапией, крапивница, вздутие живота, боль и/или диарея) у 3-8% пациентов [58, 70]. Наш опыт показывает, что при высокодозовой пероральной САВ бытовыми аллергенами число легких системных реакций у больных БА составило 18,4%, при низкодозовой перораль-ной САВ - 8,3%, тогда как при подкожной САВ - 39,4% [1, 8].
В последние годы испытаны ускоренные курсы сублингвальной и пе-роральной САВ, при которых период насыщения составлял 2-4 дня, или даже лечение начинали с максимальной дозы аллергена [30]. Такая схема лечения признана более удобной и простой для применения. При приеме полной дозы аллергена у 50% пациентов наблюдались местные побочные эффекты (зуд и жжение слизистой оболочки полости рта), не требующие прекращения иммунотерапии. Крайне редко возникали отек неба, зуд в ушах, раздражение в горле, и потому первый прием аллергена рекомендовано выполнять в присутствии врача.
Перспективы развития САВ. Большое внимание уделяется качеству аллерговакцин и их стандартизации. Изучаются возможности примене-
ния фрагментов молекул аллергенов, сохраняющих Т-клеточные эпитопы аллергенов, молекул естественных аллергенов с блокированными В-клеточными эпитопами, рекомбинантных и синтетических пептидов аллергенов, способных изменять функциональную активность Т-клеток, но не распознающихся 1дЕантителами. Рассматриваются возможности введения аллергена в комбинации с монофосфорил ли-пидом А [35] или мотивами CpG [31], которые активируют работу врожденного иммунитета, способствуя развитию Thl-зависимого ответа. Исследуется эффективность и безопасность совместного применения САВ и анти-IgE терапии [53, 60].
Повышенный интерес исследователей и клиницистов вызывают сублингвальный и пероральный методы САВ, преимуще-ством которых является высокая безопасность, удобный режим и безболезненность процедуры, экономия времени на посещение врача. Продолжаются крупномасштабные научные исследования по определению дозировки, стандартизации и унификации протоколов введения сублингвальных и пероральных аллергенов, разрабатываются специальные формы му-козальных аллерговакцин [2, 27, 69].
Лекарственные средства противоаллергической неспецифической иммунотерапии
Изучение патогенеза БА позволило разработать новые ЛС, влияющие на иммунологические механизмы развития болезни. Предприняты попытки воздействия на активацию Т-клеток, баланс популяции Т1л, синтез и активацию провоспалительных цитокинов Т1л2-клеток, блокирование эффектов медиаторов. На сегодняшний день результаты некоторых исследований уже внедрены в клиническую практику, ряд других исследований носит экспериментальный характер, поиск наиболее эффективных лекарственных средств лечения БА активно продолжается.
Антитела к 1дЕ. Омализумаб -рекомбинантные человеческие мо-ноклональные антитела против 1дЕ. Анти 1дЕантитела уменьшают циркуляцию 1дЕантител в сыворотке, снижают экспрессию рецептора для 1дЕ (FcsR1) на поверхности тучных клеток, базофилов, моноцитов и дендритных клеток. Контролируемые клинические испытания, изучающие влияние омализумаба на измерения ТМЯ1л2 баланса в нижних дыхательных путях у больных БА, не проводились [25].
Омализумаб показан при перси-стирующей атопической БА сред-нетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением глю-кокортикоидов, у пациентов 12 лет и старше. При применении омализу-
маба могут возникать системные реакции, включая анафилактические, которые наблюдаются у 1-2 больных из 1000. Существенным недостатком препарата является его высокая стоимость - от 10 000 до 30 000 долл. на год лечения.
Сообщается о кумуляции эффекта и повышении безопасности лечения при совместном применении подкожной САВ и омализумаба [53, 60]. Однако в отличие от сАв отмена омализумаба не сопровождается постиммунотерапевтической ремиссией и, как правило, приводит к возврату повышенного уровня 1дЕ и развитию симптомов болезни. Данный факт демонстрирует разнообразие иммунопатогенетических механизмов развития атопической БА, опосредованных не только 1дЕ антителами.
^Я-9-вакцины, ВСв-вакцина. Согласно существующей гигиенической гипотезе, возникновение и развитие аллергии связывают с недостаточностью микробного воздействия в раннем детстве. В связи с этим в последние годы активно изучается возможность использования бактериальных продуктов в качестве иммуномодуляторов при аллергии. Рецепторы, распознающие патоге-нассоциированные молекулы микробов - То11-подобные рецепторы имеются на мембранах макрофагов, нейтрофилов, дендритных клеток и
В-лимфоцитов. Связавшись с разнообразными соединениями микробов, TLR проводят активационные сигналы внутрь клетки и индуцируют синтез провоспалительных цитокинов и хемокинов, снижают синтез Th2-цитокинов, в том числе IL4, IL5 и, тем самым, угнетают Т1л2-зависимый про-аллергический иммунный ответ, переключая его на Th 1-ответ.
Показано, что неметилированный олигодинуклетотид CpG (cytosine-guanosine phosphorothioate) с высокой специфичностью связывается с рецептором TLR-9, экспрессирован-ным на дендритных клетках [50, 54]. Это приводит к активации внутриклеточных сигнальных путей, включая МАРК (mitogem-activated protein kinase), NFkB, противовоспалительных цитокинов (интерферонов IFN-a, IFN-p, IL-10, IL-12), и экспрессии ко-стимулирующих молекул (например, CD40, B7). Таким путем оказывается влияние на Th2 иммунный ответ, доминирующий при аллергических заболеваниях. В экспериментальных исследованиях на мышах [23] и приматах [38] показано, что введение TLR-9 лиганда - CpG ДНК, не конъ-югированного с аллергеном, подавляет активность Th2, эозинофиль-ную инфильтрацию тканей бронхов, гиперреактивность и ремоделиро-вание дыхательных путей. В случае, когда CpG ДНК был конъюгирован с аллергеном, иммунный ответ на
аллерген повышался примерно в 100 по сравнению с изолированным введением аллергена в той же дозе [65]. Полагают, что активное взаимодействие биологического адъюванта CpG ДНК с рецепторным аппаратом антигенпредставляющих клеток способствует усилению иммуногенных свойств аллерговакцины и снижению ее аллергенности.
Было изучено действие CpG-олигодинуклеотида, вдыхаемого через небулайзер, у пациентов с легкой БА в стадии ремиссии. Исследование продемонстрировало, что CpG ДНК не уменьшает количество эозинофилов в мокроте в поздней фазе ответа на провокацию с аллергеном, и не снижает гиперреактивность дыхательных путей в тесте с метахолином [44]. Для определения эффективности вакцин у больных с персистриру-ющей БА необходимы дальнейшие исследования. Не сообщается о каких-либо системных реакциях при лечении TLR-9-вакцинами, хотя нельзя исключить возможность индукции аутоантител или аутоиммунных заболеваний (рассеянный склероз, диабет, ревматоидный артрит).
В другой работе показано активное взаимодействие бактериального липополисахарида Моносфорил ли-пида А с ^4 - рецепторным аппаратом клеток Лангерганса слизистых
оболочек [16]. ^4 экспрессирован также на Т-регуляторных клетках. Моносфорил липид А, являясь аго-нистом ^4-рецептора, повышает экспрессию коингибирующих молекул В7-Н1 и В7-Н3, но уменьшает экспрессию костимулирующей молекулы CD86. Такое связывание ^4 с адъювантом индуцирует синтез 11-10, TGFp1, Foxp3+, IFN-y, продукцию Т-клетками 11-2. Авторы делают вывод, что агонист ^4-рецептора Моно-сфорил липид А может успешно использоваться в качестве адъюванта при сублингвальной и подкожной САВ.
Попытки лечения аллергии введением BCG-вакцины были предприняты в начале развития клинической аллергологии [72]. В настоящее время стимуляция ТМ-ответа посредством введения BCG-ващиныl изучена на модели БА у мышей [48]. Введение BCG-вакцины за 14 дней до сенсибилизации животных уменьшало 1дЕопосредованный ответ на аллерген, специфическую гиперреактивность бронхов и эозино-фильное воспаление, и увеличивало продукцию IFN-y. У больных БА BCG-вакцинация уменьшала симптомы астмы и маркеры Т1л2-активации [50].
В качестве иммуномодулятора, активирующего ТМ и синтез их ци-токинов, апробирован глюкозами-нил-мурамилдипептид (ликопид), который оказывал положительный клинический эффект при астме у
детей [10], усиливал секрецию IFN-y и снижал уровень продукции IL4 стимулированными лимфоцитами больных атопической БА [3]. Создана вакцина Иммуновак®, содержащая набор бактериальных лиганд, стимулирующих TLR, которая уменьшает аллергические реакции [11].
Анти CD23-антгтела. CD23 является низкоафинным рецептором для IgE (FcsRII) и играет важную роль в регуляции уровня IgE. Антитела к CD23 уменьшают уровень IgE у больных БА, что показано в недавних клинических исследованиях [63].
Костимулирующие молекулы CD28, B7.2 (CD86) и CTLA4 (цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный антиген, экспрес-сированный на активных Т-клетках) играют важную роль во взаимодействии антигенпрезентирующих клеток и Th. Проходят экспериментальные испытания анти^28-антитела, анти-В7.2-антитела и CTLA4-антитела (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4-Ig), ингибирую-щие функции молекул костимуляции и блокирующие пролиферативный ответ Т-клеток на аллерген [74].
Модуляторы синтеза или активации провоспалительных цитокинов ^2-клеток. В патогенезе БА принимают участие более 100 медиаторов, среди которых несколько цитокинов, хемокины, факторы роста. Создание антагониста к одно-
му из них, по-видимому, не будет более эффективным по сравнению с противовоспалительным действием ГКС, имеющих широкий спектр действия. Однако ГКС не всегда бывают достаточно эффективными, их высокие дозы вызывают выраженные побочные эффекты. Разработан ряд препаратов, способных блокировать Т1л2 цитокины провоспалительного действия, такие как 11-4, 11.-5 и 11-13. При терапии БА, вероятно, могут использоваться и противовоспалительные цитокины, такие как 11-10, 11-12, 1118, 11=21, 1123, 1127, интерфероны, а также блокаторы ФНО-а.
Анти-1-5 моноклональные антитела. В патогенезе БА важное внимание принадлежит 11-5, который является специфическим фактором роста эозинофилов. Проведено изучение эффективности человеческих анти-115-антител для внутривенного введения (теро^итаЬ) больным с легким и среднетяжелым течением БА. Введение анти-11-5-антител снижало уровни эозинофилов в крови и мокроте на несколько месяцев, однако не оказывали влияния на симптомы БА, показатели функции внешнего дыхания и специфическую гиперреактивность дыхательных путей [42, 55].
В другом исследовании показано, что анти-11-5 терапия уменьшала ре-моделирование дыхательных путей у больных БА [41]. Ремоделирование дыхательных путей при БА характе-
ризуется развитием субэпителиального фиброза, отложением белков внеклеточного матрикса под эпителием, гипертрофией/гиперплазией гладкомышечной ткани, метаплазией слизистой оболочки, ангиогене-зом. В цитируемом исследовании было отмечено уменьшение эозино-фильного воспаления, а также эози-нофилов, экспрессирующих TGFp1, и общего уровня тGFp1, который является важным фактором ремоде-лирования дыхательных путей.
На модели БА у мышей испытан ингибитор рецептора 11-4, местное введение которого с помощью небу-лайзера подавляло аллергическое воспаление [52], однако у больных с легким течением БА подобный эффект не был зарегистрирован [22]. Вакцина, содержащая 114-пептид, при введении мышам вызывала образование высоких титров ^ к 11-4, что уменьшало аллергениндуциро-ванный воспалительный процесс в легких и гиперреактивность бронхов.
Разработан антагонист 1-4- и 1-13-рецепторов, который одновременно связывается с обоими рецепторами и блокирует действия 11-4 и 11-13. Данное соединение в настоящее время проходит 2-ю фазу клинических испытаний, сообщается о снижении ал-лергениндуцированной поздней астматической реакции у больных БА. Полагают, что перспективными для лечения тяжелой БА могут быть анти-
тела к человеческому интерлейкину 13 - анти-1113-^4 моноклональные антитела (ЛС САТ-354) и 11Ша2-растворимая форма рецептора, блокирующие эффекты 11-13 [73].
Мощное иммуносупрессивное и противовоспалительное действие 1110 позволяет предположить, что назначение 1110 может быть полезно в лечении астмы. Рекомбинантный человеческий 11-10 применяется при лечении болезни Крона и псориаза, достаточно хорошо переносится, вызывая лишь обратимую дозозави-симую анемию и тромбоцитопению. Проходят экспериментальные испытания препараты агонистов 11-10 рецепторов [19]. Показано, что витамин Dз в сочетании с ГКС может восстановить секрецию 11-10 Т1л2-клетками у пациентов с тяжелой астмой [67].
Поскольку 11:12 вызывает пролиферацию ТМ, стимулирует ТМ-клетки и продукцию IFN-y, ингибирует синтез 1дЕ, были проведены исследования его действия у больных БА. Однако использование препарата было прекращено из-за отсутствия клинической эффективности, несмотря на значительное сокращение количества эозинофилов в крови и мокроте пациентов, кроме того, системное введение 11-12 оказывало токсическое действие. Рассматривается возможность интраназального применения 11-12, связанного с фрагментами по-лиэтиленгликоля [56].
Иммуносупрессирующие препаратыI. В качестве иммуносупрессиру-ющей терапии при БА применялись тролеандомицин, ауранофин, циклоспорин, метотрексат. Препараты оказывают иммуносупрессирующий эффект на активность Т-клеток. В ряде случаев удавалось снизить дозу кортикостероидов, но их применение при БА остается сомнительным из-за большой вариабельности эффектов, большого количества побочных реакций и ограниченного клинического опыта [46]. Установлена эффективность и безопасность применения ингаляций ультранизких доз алкилирующего препарата мел-фалан и циклоспорина у пациентов со среднетяжелой и тяжелой перси-стирующей БА; выявлен иммуномо-дулирующий эффект данных ЛС [4].
Антагонисты хемокиновых рецепторов. Низкомолекулярные антагонисты хемокиновых рецепторов ^3, ^4, ^8, и CRTH2 принимают участие в активации Т1л2-клеток в легких. В эксперименте показано, что препараты антагонистов хемокиновых рецепторов предотвращают активацию и вовлечение эози-нофилов в воспалительный процесс в нижних дыхательных путях.
Селективные пероральные антагонисты ССЯ3, а также композиция антагониста ССЯ3 и антагониста Н1-рецепторов разрабатываются многими фармацевтическими компаниями
и некоторые из них проходят клинические испытания [20, 68]. Проходит 2-ю фазу клинических испытаний ингаляционный РНК-олигоонуклеотид (RNA-targeting oligonucleotides TPIASM8) против рецептора CCR3 и общей субъединицы в для рецепторов IL3, IL5 и GM-CSF
Недавно разработаны и проходят клинические испытания антагонисты CCR8 и СШ-рецепторов,№8 ли-ганд-антагонист [43, 57, 59].
Представляет большой интерес изучение эффективности антагониста CRTH2 у больных БА [61], которой ослабляет простагландин D2-индуцированную бронхиальную гиперреактивность и эозинофилию дыхательных путей.
Предполагается потенциальная роль в лечении астмы CCR5 агони-ста и агониста рецептора сфингози-на FTY720, подавляющего миграцию Т-лимфоцитов в ткани, пролифирацию и продукцию Т-клетками цитокинов.
Модуляторы транскрипционных факторов. В патогенезе БА ключевую роль играют такие компоненты воспалительного каскада, как про-воспалительные белки - цитоки-ны, хемокины, ростовые факторы, ферменты, рецепторы и молекулы адгезии. Повышенная экспрессия этих белков формируется в результате изменений транскрипции генов, которая регулируется посредством транскрипционных факторов - бел-
ков, связывающихся с ДНК. Многие факторы транскрипции причастны к дифференцировке ^-лимфоцитов и усилению ^-опосредованного воспалительного процесса, например, NFкB, АР-1, GATA-3, STAT-1, STAT-6, NFATs и др. Для лечения БА разрабатываются несколько новых соединений, взаимодействующих с конкретными транскрипционными факторами или влияющих на пути их активации.
В эксперименте испытаны ингибиторы NFкB и АР-1, продемонстрировано ослабление эозинофилии дыхательных путей, гиперреактивности бронхов, продукции антител, синтеза 11-4, 115, 1113 в легких [33, 39].
Представляет интерес разработка ингибитора транскрипционного фактора GATA-3, одновременно подавляющего несколько провоспалительных цитокинов Т1л2 [40].
Проходит клиническое испытание олигонуклеотида АУТ-01, блокирующего деятельность SТAT1 - промежуточного преобразователя внутриклеточного сигнала и сигнала активации транскрипции ТМ-клеток. В периферических тканях SТAT1 регулирует хоминг антиген-специфических ТМ-клеток через индукцию хемокинов СХС19, СХС110, СХС111 и СХС116.
Нуклеарный фактор активации лимфоцитов NFATs включает семейство цитоплазматических и ядерных факторов транскрипции, которые
активируются при стимуляции рецепторов, связанных с мобилизацией кальция. В стимулированных T-клетках NFATs участвует в регуляции пролифирации и Th1/Th2 продукции цитокинов. Иммуносупрессив-ные лекарственные средства, такие, как циклоспорин и FK506 (такроли-мус) подавляют дефосфорилирова-ние NFATs и являются ингибиторами IL2. Разработан новый ингибитор Th1/Th2 продукции цитокинов - Bis (трифторметил) pyrazoles, терапевтическая активность которого в 10 раз превышает активность циклоспорина в отношении ингибировнаия синтеза IL2, показано торможение IL-4, IL-5, IL-8 и CCL11 [28, 34].
Ингибитор активности Th2-клеток - суплатаст тозилат. Suplatast tosilate является новым пероральным ингибитором Th2. Селективно ин-гибирует выделение Т1л2-клетками IL4 и IL5, ослабляет хемотаксис эо-зинофилов и адгезию эозинофилов к эндотелиальным клеткам. В процессе проводимой терапии больные с легкой и среднетяжелой БА уменьшили дозу иГКС, отмечено улучшение функции легких, подавление гиперреактивности бронхов и эози-нофильного воспаления [25, 64].
Селективные ингибиторы мито-генактивированной протеинкиназы p38 МАРК для перорального и ингаляционного введения разработаны для клинических испытаний [36].
Ингибитор p38 МАРК оказывает влияние на транскрипцию генов, кодирующих синтез многих воспалительных посредников, таких как TNFa, IL-4, IL-5, IL-8, RANTES и эотак-син, и считается важным в патогенезе астмы. Селективные ингибиторы p38 МАРК ингибируют синтез многих цитокинов, хемокинов и воспалительных ферментов и оказывают тормозящее влияние на синтез Th2-цитокинов. Разработаны и прошли 1-ю фазу клинических испытаний на здоровых добровольцах селективные ингибиторы! янускиназы! (Jun NH2-terminal kinases).
Таким образом, до настоящего времени БА является серьезной проблемой здравоохранения, пристальное внимание уделяется поискам наиболее эффективных средств ее лечения. В клинической практике сегодня используются противовоспалительные средства с доказанной высокой эффективностью, например, иГКС или их комбинации с Р2-агонистами длительного действия. Но эти препараты не лишены побочных эффектов, у ряда пациентов малоэффективны, не оказывают влияния на ремоделирование дыхательных путей и, самое главное, после их отмены симптомы БА возобновляются. Представляется чрезвычайно важным информировать как врача, так и больного о преимуществах САВ перед фармакотерапией,
о безопасных и эффективных неинъекционных методах введения лечебных аллергенов и разработках новых рентабельных аллерговакцин. В стадии разработки, на этапе экспериментальных и клинических исследований находится множество новых иммуномодуляторов, оказывающих влияние на Т1л2-клетки, которым отводится центральная роль в патогенезе астмы. Создание препаратов этой группы является перспективной терапевтической стратегией, некоторые из них, вероятно, смогут не только контролировать симптомы и изменять естественный ход развития астмы, но и предотвращать болезнь или вылечивать больного.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Выхристенко Л.Р., Новиков П.Д., Янченко
B.В. // Иммунология, аллергология, инфектоло-гия. - 2001. - № 1. - C. 69-78.
2. Выхристенко Л.Р., Янченко В.В, Дудко Н.В. и др. // Вестн. ВГМУ. - 2010. - T 9, № 2. - C. 82-86.
3. Гурьянова С.В, Козлов И.Г, Мещерякова Е.А. и др. // Иммунология. - 2009. - № 5. - C. 305-308.
4. Зыков К.А. Клинико-иммунологические и морфологические изменения при терапии бронхиальной астмы иммунодепрессивными препаратами: дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2009. - 210 с.
5. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит / Под ред. А.Г. Чучалина. - М., 2002. - 272 с.
6. Нестерова И.В. // Астма. - 2009. - T 10, № 1. -
C. 20-22.
7. Новиков Д.К. Клиническая аллергология. -Минск, 1991. - 511 с.
8. Новиков Д.К., Выхристенко Л.Р. // Аллергология и иммунология. - 2003. - T 4, № 2. - C. 37-50.
9. Новиков Д.К., Выхристенко Л.Р., Смирнова О.В. // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т.
9, № 4. - С. 478-480.
10. Новикова Н.Д., Новикова В.И, Новиков Д.К.
// Иммунопатология, аллергология, инфектоло-гия. - 2003. - № 4. - C. 52-56.
11. Семенов Б.Ф, Зверев В.В, Хаитов Р.М. // Иммунология. - 2009. - № 6. - C. 324-335.
12. Сокуренко С.И., Федосеев А.Н, Бондарен-ко Н.Л. и др. Проблемы и перспективы терапии бронхиальной астмы // Успехи клинической иммунологии и аллергологии» / Под ред. А.В. Кара-улова. - М., 2001. - Т. 2. - 356 с.
13. Черняк Б.А., Воржева И.И. // Практическая медицина. - 2009. - № 3 (35). - C. 55-58.
14. Abramson M.J., Puy R.M., Weiner J.M. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2003. - Vol. 4. -CD001186.
15. Adkis M, Akdis CA. // J. Allergy Clin. Immunol. -2007. - Vol. 119. - P. 780-789.
16. Allam J.P, Peng W.M, Appel T et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2008. - Vol. 121, N 2. - P. 368-374.
17. Antero G, Palma-Carlos M, Palma-Carlos L. // Int. Journ. on Immunorehabilitation. - 2010. - Vol. 12, N 1. -P. 8-11.
18. Antico A, Pagani M, Crema A. // Allergy. -
2006. - Vol. 61. - P. 1236-1237.
19. Barnes P.J. // Cytokine Growth Factor Rev. -2003. - Vol. 14, N. 6. - P. 511-522.
20. Batt D.G., Houghton G.C., Roderick J. et al. // Bioorg. Med. Chem .Lett. - 2005. - Vol. 15, N. 3. -P. 787-791.
21. Blumberga G, Groes L, HaugaardL. et al. // Allergy. - 2006. - Vol. 61, N 7. - P. 843-848.
22. Borish L.C., Nelson H.S., Corren J et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2001. - Vol. 107, N 6. - P. 963-970.
23. Broide D, Schwarze J, Tighe H. et al. // J. Immunol. - 1998. - Vol. 161. - P. 7054-7062.
24. Calderon M.A., Alves B, Jacobson M. et al. // Cochrane Database of Systemic Reviews. -
2007. - 1: CD001936.
25. Caramori G, Adcock I. // Pulm. Pharmacol. Ther. - 2003. - Vol. 16, N 5. - P. 247-277.
26. Caramori G, Groneberg D, Ito K. et al. // Journ. of Occupational Medicine and Toxicology. - 2008. -Vol. 3 (suppl. 1). - S6.
27. Chapman M.D., Smith A.M., Vailes L.D. et al. // Allergy and Asthma Proceeding. - 2002. - Vol. 23, N 1. - P. 5-8.
28. Chen Y, Smith M.L., Chiou G.X. et al. // Cell Immunol. - 2002. - Vol. 220, N 2. - P. 134-142.
29. Cox L., Li JT., Nelson H. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007 - Vol. 120. - P. 25-85.
30. Cox S., Linnemann L, Note H. et al. // Allergy Clin. Immunol. - 2006. - Vol. 117, N 5. - P. 1021-1035.
31. Creticos P.S., Schroeder JT, Hamilton R.G.
et al. // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 355. -P. 1445-1455.
32. Desfougeres J.L, Sohier D, Freedman K. et al. Perception of asthma control by patient: results of survey in 5 european countries // ERS. - 2007. -Session 172.
33. Desmet C, Gosset P., Henry E. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2005. - Vol. 172, N 6. -P. 671-678.
34. Djuric SW, BaMaung NY, Basha A. et al. // J. Med. Chem. - 2000. - Vol. 43, N 16. - P. 2975-2981.
35. Drachenberg K.J, Wheeler AW, Stuebner P. et al. // Allergy. - 2001. - Vol. 56. - P. 498-505.
36. Duan W, Wong W.S. // Curr. Drug Targets. -2006. - Vol. 7, N 6. - P. 691-698.
37. Dunsky FH, Goldstein MP, Dvorin D.J. et al. // Allergy. - 2006. - Vol. 61. - P. 1235.
38. Fanucchi M.V., Scheledle E.S., Baker G.L.. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2004. - Vol. 170. - P. 1153-1157.
39. Fichtner-Feigl S, Fuss I.J., Preiss J.C. // J. Clin. Invest. - 2005. - Vol. 115, N 11. - P. 3057-3071.
40. Finotto S, De Sanctis GT, Lehr H.A. et al. // J. Exp. Med. - 2001. - Vol. 193, N 11. - P. 1247-1260.
41. Flood-Page P., Menzies-Gow A, Phipps S. et al. // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 112. - P. 1029-1036.
42. Flood-Page P., Swenson C, Faiferman I. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2007. - Vol. 176. -P. 1062-1071.
43. Fox J.M., Najarro P., Smith G.L. et al. // J. Biol. Chem. - 2006. - Vol. 281, N 48. - P. 36652-36661.
44. Gauvreau G.M, Hessel E, Boulet et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2006. - Vol. 174. - P. 15-20.
45. Gidaro G.B., Marcucci FF, Sensi L. et al. // Clin. Exp. Allergy. - 2005. - Vol. 35. - P. 565-571.
46. Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2008 (update). The GINA reports are available. - 2008. - Mode of access: http://www. ginasthma.org - 92 p. - Date of access: 09.03.2011.
47. Hawrylowicz C.M., O'Gara A. // Nat. Rev. Immunol. - 2005. - Vol. 5. - P. 271-83.
48. Herz U. // J. Allergy Clin. Immunol. - 1998. - Vol. 102. - P. 867-874.
49. Holgate S, Bisgaard H, Bjermer L. et al. // Eur. Respir. J. - 2008. - Vol. 32. - P. 1433-1442.
50. HornerA.A., Redecke V, RazE. // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. - 2004. - Vol. 4. - P. 555-561.
51. Horner A.A, Van Uden J.H., Zubeldia J.M. et al. // Immunol. Rev. - 2001. - Vol. 179. - P. 102-118.
52. Karas J.G, CrosbyJ.R, Guha M et al. // Am. J. Respi. Cell Mol. Biol. - 2007. - Vol. 36, N 3. - P. 276-285.
53. Klunker S, Saggar L, Seyiert-Margolis V. et al.
// J. Allergy. Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 120. -P. 688-695.
54. Krieg A.M. // Nat. Rev. Drug Discov. - 2006. -Vol. 5. - P. 471-484.
55. Leckie M, Brinke A, Khan J. et al. // Lancet. -2000. - Vol. 356. - P. 2144-2148.
56. Lim S, Crawley E, Woo P. et al. // Lancet. -1998. - Vol. 352, N 9122. - P. 113-132.
57. Marro M.L, Daniels D.A, Andrews D.P. et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2006. - Vol. 349, N 1. - P. 270-276.
58. Mosbech H, Dreborg S, Madsen Fet al. // Allergy. - 1987. - Vol. 42. - P. 451-455.
59. Norman P. // Exp. Opin. Ther. Patents. - 2007. -Vol. 17, N 4. - P. 465-469.
60. Parks K, Casale T. // Allergy. Asthma. Proc. -
2006. - Vol. 2 (suppl. 1). - P. 33-36.
61. Pettipher R, Hansel U, Aimer R. // Nat. Rev. Drug Discov. - 2007. - Vol. 6, N 4. - P. 313-325.
62. Philippe J., Bousquet., Linda S. Cox. et al. // WAO Journal. - 2009. - P. 233-281.
63. Rosenwasser L.J., Busse WW, Lizambri R.G. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2003. - Vol. 112. -P. 563-570.
64. Sano T., Nakamura Y, Yanagawa H. et al. // Lung. - 2003. - Vol. 181, N 4. - P. 227-235.
65. Santeiiz JVV., Van Nest G, Traquina P. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2002. - Vol. 109. - P. 455-462.
66. Senna G, Ridolo E, Calderon M. et al. // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. - 2009. - Vol. 9, N 6. -P. 544-548.
67. Sitkauskiene B, RadingerM, Bossios A. et al. // Respir. Res. - 2005. - Vol. 6. - P. 33.
68. Suzuki K, Morokata T, Morihira K. et al. // Eur. J. Pharmacol. - 2007. - Vol. 563, N 1-3. - P. 224-232.
69. Takaiwa IF// Immunol. Allergy Clin. North. Am. -
2007. - Vol. 27, N 1. - P. 129-139.
70. Taudorf E, Laursen L.C., LannerA. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 1987. - Vol. 80. - P. 153-161.
71. TePas EC, Hoyte E.G., Mclntre J.J. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2004. - Vol. 92, N 1. - P. 1-2.
72. Urbach E, Gottiieb P. Allergy. - 2nd ed. - New York, 1946. - 968 p.
73. US National Institutes of Health. - 2011. -Mode of access: http://clinicaltrials.gov/ ct2/show/NCT00873860. - Date of access: 09.03.2011.
74. van Neerven R. J. // Clin. Exp. Allergy. - 1998. -Vol. 28. - P. 808-816.
75. WHO Position Paper. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases // Allergy. - 1998. - Vol. 53 (suppl. 44). - P. 1-42.
