CC BY
33Инфузионная терапия при септическом шоке на основе оценки уровня лактата: нет ничего более опасного, чем сознательная глупость
Хлорид натрия является ядом для всех людей, когда его вводят в больших дозах, и иногда очень токсичен в небольших дозах для определенного класса случаев (сепсис).
Trout (1913)
В исследовании ANDROMEDA-SHOCK Hernández et al. рандомизировали 424 пациента с септическим шоком в одной из двух стратегий инфузионной терапии -группа периферической перфузии и группа с лактатом - в течение первых восьми часов лечения. Перфузию конечного органа оценивали с использованием времени пополнения капилляров или «клиренса лактата» соответственно. Если перфузия считалась неадекватной, пациенты получали инфузионную терапию до тех пор, пока не становились невосприимчивыми к инфузии, и в этот момент они начинали получать вазопрессоры. Стратегия на основе лактата привела к увеличению объема инфузионной терапии и большему использованию вазопрессоров, однако этот подход не улучшил результаты лечения пациентов. 28-дневная смертность составила 34,9% в группе периферической перфузии и 43,4% в группе лактата (95% ДИ, 0,55-1,02; P = 0,06). Через 72 часа в группе периферической перфузии отмечалась меньшая органная дисфункция, о чем свидетельствует средний балл по оценке
шкалы SOFA через 72 часа - 5,6 против 6,6 (95% ДИ, от -1,97 до -0,02; P = 0,045).
Исследование ANDROMEDA-SHOCK было смоделировано в соответствии с руководящими принципами кампании по выживанию при сепсисе (SSC), в которых предлагается проводить инфузионную терапию при нестабильной
гемодинамике путем повторного измерения уровня лактата в крови каждые 2-4 часа до его нормализации. Целью инфузионной терапии под действием лактата является
нормализация или снижение уровня лактата на 20% каждые 2 часа. Предполагается, что эта цель достигается путем инфузии
кристаллоидов для снижения уровня лактата в крови. Удивительно, но этот подход лишен какой-либо
патофизиологической основы, не имеет научного обоснования и основан на мифах, которые были явно опровергнуты. Кроме того, как свидетельствует исследование
ANDROMEDA-SHOCK, этот подход приведет к перегрузке объемов с повышенным риском развития органной дисфункции и смерти. Инфузионная
терапия с оценкой лактата у пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком основана на каскадных мифах о том, что повышенный уровень лактата в крови является следствием
гипоперфузии органов с недостаточной доставкой кислорода и, как следствие, анаэробной продукцией лактата. Из этого рассуждения следует, что гиперлактатемия должна лечиться с помощью агрессивной инфузионной терапии, целью которой является увеличение сердечного выброса и доставка кислорода, и что этот процесс должен усиливаться, пока уровень лактата в крови не нормализуется. Тем не менее, многочисленные клинические и экспериментальные исследования не смогли продемонстрировать связь между повышенной концентрацией лактата в крови и признаками гипоксии тканей.
Очевидно, что врачи, исследователи и авторы клинических руководств не учатся на ошибках прошлого, так как раньше мы шли этим же путем. В 1980-х годах, основываясь на обсервационных исследованиях у хирургических пациентов, Уильям Шумейкер и его коллеги популяризировали идею увеличения доставки кислорода (до сверхнормальных уровней) у критически больных пациентов, в том числе с сепсисом. Исследования пациентов с травмами показали, что эта стратегия не улучшает общий результат. Аналогично, в исследовании, опубликованном более 20 лет назад, Gattinoni et а! продемонстрировали, что применение
целенаправленной гемодинамической терапии не улучшило исход у критически больных пациентов. Hayes et al. выполнили рандомизированное контролируемое исследование, в котором критически больные пациенты были разделены на «сверхнормальную доставку кислорода» и обычное лечение. Хотя в «сверхнормальной» группе наблюдалось значительное увеличение доставки кислорода, потребление кислорода оставалось неизменным при значительном увеличении смертности в этой группе пациентов. Ronco et al. продемонстрировали, что увеличение доставки кислорода у пациентов с сепсисом с повышенным уровнем лактата в крови не увеличивает потребление кислорода и не снижает уровень лактата. Аналогичным образом, в группе пациентов с сепсисом и гиперлактатемией Марик и Сиббалд продемонстрировали, что переливание крови не привело к увеличению потребления кислорода и не способствовало снижению
концентрации лактата в крови. В анализе данных исследования ALBIOS Gattinoni et al. продемонстрировали, что гиперлактатемия при сепсисе «чаще вызывается нарушением утилизации кислорода тканями, чем нарушением доставки кислорода». Кроме того, эти авторы утверждают, что «текущая стратегия инфузионной терапии может быть изменена в зависимости от происхождения избытка лактата». Morelli et al. рандомизировали пациентов с рефрактерным септическим шоком к
инфузии эсмолола (селективный pi антагонист) или плацебо. Доставка кислорода в группе с использованием эсмолола снизилась по сравнению с контрольной группой, но, как это ни парадоксально, снижение уровня лактата было больше у пациентов, получавших эсмолол. Эти исследования дают убедительные доказательства того, что гиперлактатемия при сепсисе вряд ли связана с недостаточной доставкой кислорода, и попытки увеличить доставку кислорода могут быть вредными. Примечательно, что первый автор исследования ANDROMEDA-SHOCK ранее заявлял, что «стремление снизить уровень лактата (какими бы ни были средства, беря во внимание многочисленные возможные механизмы регулирования его уровня в крови) не имеет никакого доверия и логики с точки зрения гемодинамики, биоэнергетики или защиты тканей».
Эти данные предполагают, что существует альтернативное объяснение гиперлактатемии при сепсисе. Действительно, все больше фактов свидетельствует о том, что сепсис характеризуется биоэнергетической недостаточностью, а не недостаточной доставкой кислорода. Нарушения энергетического обмена, а также митохондриальная дисфункция с многочисленными нарушениями
ферментов цикла Кребса и цепи переноса электронов лежат в основе этой биоэнергетической недостаточности. Этот процесс дополнительно стимулируется 2-адренергическим
1 опосредованным гликогенолизом с а повышенной продукцией глюкозы и пирувата. Эти наблюдения, вероятно, с объясняют отсутствие ишемического некроза, обнаруженного при вскрытии у я пациентов, которые умерли от сепсиса. , Кроме того, это объясняет обнаружение я острого повреждения почек у пациентов , с сепсисом, несмотря на поддержание почечного кровотока. Проксимальная извитая трубочка имеет самое высокое ь количество митохондрий на клетку и ь поэтому очень уязвима для
биогенетической недостаточности. - Важно подчеркнуть, что тяжелый
е сепсис и септический шок в первую очередь не являются состояниями, е вызывающими истощение объема, и »1 инфузионная терапия до уровня лактата е в крови или маркеров, или а периферической приведет к «утоплению н пациента в воде». Описание ятрогенной кристаллоидной полиорганной
о недостаточности не является новым. В е статье, опубликованной в 1967 году, :. Мур и Ширес призвали к умеренности в в отношении инфузионной терапии. В с дополнение к изменению структуры и функции клеток и усилению воспалительного ответа, практикующие я врачи могут не знать о неблагоприятных е эффектах кристаллоидов на
с гемодинамику у пациентов с сепсисом. Как это ни парадоксально, при сепсисе кристаллоиды действуют как вазодилататоры - снижают
. адренергическую реакцию и о увеличивают капиллярную утечку. Недавно He et al. продемонстрировали,
что микроциркуляторный кровоток в легких снижается при инфузионной терапии при значительном увеличении толщины перегородки.
Основной целью гемодинамики у пациентов с сепсисом является достижение среднего артериального давления (MAP) > 65-70 мм рт. Это лучше всего достигается с помощью физиологически ориентированной
консервативной стратегии инфузионной терапии, сопровождаемой ранним использованием норэпинефрина.
Норадреналин является мощным веноконстриктором, который
увеличивает венозный возврат и сердечный выброс. Помимо увеличения венозного возврата и артериального тонуса, в отличие от кристаллоидов, было показано, что норадреналин увеличивает микроциркуляторное
кровообращение. Кроме того, Марик и коллеги выступают за раннее использование соответствующих
антибиотиков и раннее применение метаболической реанимации
(гидрокортизон, аскорбиновая кислота и тиамин).
Таким образом, современные данные свидетельствуют о том, что большая часть увеличения содержания лактата в крови у пациентов с тяжелым сепсисом не связана с плохой перфузией тканей и вряд ли будет реагировать на ятрогенные попытки увеличить доставку кислорода. Увеличение доставки кислорода у пациентов с сепсисом с повышенной концентрацией лактата в крови вероятнее всего увеличит не потребление кислорода, а смертность этих пациентов.
Marik PE. Lactate guided resuscitationnothing is more dangerous than conscientious foolishness. J Thorac Dis 2019
Комментарий эксперта
Яковлев Алексей Юрьевич - д.м.н., доцент, куратор отделений реанимации и интенсивной терапии ГБУЗ НО «НОКБ им. Н.А. Семашко» (Нижний Новгород, Россия)
В лактатемии отражается активность анаэробного пути образования АТФ, иногда как в кривом зеркале, но других пока нет в клинике.
И статья P. Marik - это тоже зеркало точки зрения одного из лидеров нашей науки. На первый взгляд, и в названии, и в эпиграфе, и в первой половине текста статьи чувствуется отсутствие положительного отношения автора к оценке лактата у больных сепсисом. Действительно, трудно не согласиться с доводами о пирровых победах над сепсисом и септическим шоком при лобовых атаках на гиперлактатемию с помощью неконтролируемых по объему инфузиях 0,9% раствора натрия хлорида. Равно как и сложно клинически верифицировать скорость наполнения капилляров, избавив этот показатель от высокой доли субъективности. Сформулировать рекомендации на основе выводов высококачественного исследования ANDROMEDA-SHOCK невозможно - необходимо продолжать исследования.
Автор призывает избавиться от излишней мифологизации роли лактата в оценке гипоперфузии тканей и адекватности доставки кислорода. И тем более - от решающей роли купирования гиповолемии. И с этим трудно не согласиться, так как доставка любого субстрата метаболизма должна
«История любви» клиницистов и лактата только начинается,
двигаясь постепенно от отношения как к суррогатному биохимическому
показателю к признанию маркером оценки тяжести состояния и эффективности лечебных мероприятий. Напротив, патологов не нужно убеждать в необходимости контроля лактата при критических состояниях в эксперименте [1, 2], несмотря на малую выборку и трудность моделирования всех аспектов клиники. Но у патологов есть возможность оценки внутриклеточного метаболизма. У клиницистов же из-за отсутствия достоверных цифр специфичности и чувствительности нет ответа на вопрос: Лактат - это маркер, мишень или что-то еще? [3]. Не думаю, что этот спор экспериментаторов и практиков столь принципиален и будет иметь продолжение. С развитием лабораторной диагностики мы получаем рутинное определение пирувата в крови, что дает нам инструмент оценки баланса аэробного и анаэробного компонентов обмена веществ. Развивается мониторинг метаболизма головного мозга с помощью микродиализной техники в плановой или экстренной нейрохирургии и дифференцированной тактики его коррекции даже несмотря на отсутствие системной гиперлактатемии.
соответствовать его экстракции. Это в полной мере относится и к глюкозе, и к лактату, и к кислороду, и т. д.
Известно, что избыток кислорода при реперфузии, неизбежно
протекающей вслед за ишемией, приводит к окислительному
повреждению липидов, белков, углеводов в крови, мембран клеток и внутриклеточных структур. В условиях ранней реперфузии содержание лактата может резко повышаться в крови, но при этом и быстро снижаться, ведь в сосудистом русле находится только 5 г лактата при его концентрации 15 ммоль/л в крови. Утилизация этого количества не представляет сложностей. После спринта на 100 метров гиперлактатемия длится не более 10 минут, гепатоциты восстанавливают лактат в пируват с дальнейшим метаболизмом. Но при сепсисе метаболизм лактата в печени не зависит от гипоперфузии печени на всех обратимых стадиях - это не ишемический механизм нарушения метаболизма лактата, следовательно интенсивная инфузионная нагрузка не позволит ускорить глюконеогенез и метаболизм лактата до пирувата [4]. При сепсисе первоначально происходит повреждение пируватдегидрогеназного комплекса эндотоксином бактерий с нарушением экстракции кислорода, а только потом нарушения транспорта кислорода. Попытки только инфузией исправить ситуацию без воздействия на инициирующие факторы часто не имеют успеха.
Вопрос происхождения избытка лактата при сепсисе стоит перед исследователями уже почти 50 лет, с момента появления клинически употребимого лабараторного анализа его содержания. Основные клетки, продуцирующие лактат в
физиологических условиях - это эритроциты, нейроны и миоциты. За сутки в норме через лактат проходит энергообразование до 40% АТФ. Но при сепсисе формирование полиорганной недостаточности приводит к
диспропорции продукции лактата и его утилизации в органах-мишенях.
Расходоваться лактат может четырьмя известными способами: 1) основной, зависящий от экстракции кислорода, - восстановление в пируват и последовательное окисление в дыхательной цепи митохондрий до СО2, с образованием до 36 молекул АТФ. Но избыток доставки кислорода, в том числе и за счет инфузии, приведет к перекисному окислению мембран органелл внутри клетки, поэтому особенно важен баланс его доставки и экстракции. И здесь концепция ROSE [5] не просто уместна, а требует последовательной конкретизации
выбора и скорости введения кровезаменителей, в качестве которых патофизиологически обоснованно
использование инфузионных
антигипоксантов, содержащих сукцинат и малат. Безмерная инфузия приводит не только к интерстициальному отеку, но и за счет реперфузионных повреждений к замедлению клиренса лактата, что в этих
условиях ставит этот биохимический показатель под удар критиков. «Переводнение» как в гидроэнергетике, так и в лечении всех критических состояний при рыхлых берегах (сосудах) имеет явное отсутствие прогнозируемой эффективности и безопасности;
2) глюконеогенез до глюкозы и гликогена с перерасходованием АТФ. Восстанавливать всегда дороже, чем окислять;
3) синтез заменимых аминокислот, что также энергозатратно;
4) выведение не более 2-4% с мочой и потом, что можно активно моделировать экстракорпоральными методами.
Автор статьи это и подчеркивает своими словами: «Действительно, все больше фактов свидетельствует о том, что сепсис характеризуется
биоэнергетической недостаточностью, а не недостаточной доставкой кислорода. Нарушения энергетического обмена, а также митохондриальная дисфункция с многочисленными нарушениями
ферментов цикла Кребса и цепи переноса электронов лежат в основе этой биоэнергетической недостаточности». И в этом P. Marik сближает точки зрения
тех, кто делает, и тех, кто обосновывает, как надо делать. Это косвенно укрепляет точку зрения сторонников центральной позиции лактата крови среди других маркеров метаболических нарушений [6]. Но фактическому применению этого маркера и для прогноза, и для оценки эффективности лечебных мероприятий предстоит длительное и многоцентровое обоснование.
Тезисом «... современные данные свидетельствуют о том, что большая часть увеличения содержания лактата в крови у пациентов с тяжелым сепсисом не связана с плохой перфузией тканей и вряд ли будет реагировать на ятрогенные попытки увеличить доставку кислорода» Marik P.E. подводит итог своим рассуждениям. С этим тезисом я абсолютно согласен и надеюсь, что внедрение в клинику новых лабораторных критериев кардинально изменит не только отношение к метаболитам, но и метаболически ориентированному лечению.
Сбалансировать доставку и экстракцию кислорода - вот задача, решить которую будет непросто одному поколению исследователей.
Литература
1. Broder G, Weil MH (1964) Excess lactate: an index of reversibility of schock in human patients. Science 143(3613):1457-1459
2. Weil MH, Afifi AA (1970) Experimental and clinical studies on lactate and pyruvate as indicators of the severity of acute circulatory failure (shock). Circulation 41(6):989-1001
3. Kraut JA, Madias NE (2014) Lactic acidosis. N Engl J Med 371(24):2309-2319
4. Tapia P, Soto D, Bruhn A, Alegria L, Jarufe N, Luengo C, et al. Impairment of exogenous lactate clearance in experimental hyperdynamic septic shock is not related to total liver hypoperfusion. Crit Care. 2015;19:188. doi: 10.1186/s13054-015-0928-3
5. E. A. Hoste, K. Maitland, C. S. Brudney et al. Four phases of intravenous fluid therapy: a conceptual model. BJA 2014; 113: 740-7
6. Bakker J., Postelnicu R., Mukherjee V. Lactate: Where Are We Now? Crit Care Clin. 2020 Jan;36(1):115-124. doi: 10.1016/j.ccc.2019.08.009. Epub 2019 Oct 18.
