CC BY
57Десять «ловушек» клиренса Лактата при сепсисе
Проблема клиренса
Клиренс — это удаление вещества из крови, выраженное в виде объема (миллилитров) с течением времени (минуты). Однако изменение уровня Лактата является сочетанием продукции и удаления из крови путем выделения (например, мочи или пота) и его метаболизма (например, поглощение клетками в качестве прямого источника энергии, превращение в глюкозу печенью). Говорить о «Лактатном клиренсе», когда фактически описывается снижение уровня крови является неправильным и вводящим в заблуждение. После обзора 96 исследований Vincent и коллеги пришли к выводу, что, учитывая недавние данные, измерения каждые 1-2 ч дают клинически значимые данные о снижении уровня Лактата.
Уровень Лактата: продукция против клиренса
В клинической практике изменение уровня Лактата с течением времени, как полагают, в первую очередь отражает изменения в его производстве. Поскольку повышенные уровни, как правило, связаны с дисфункцией
кровообращения, мы часто наблюдаем снижение уровня Лактата, связанное с улучшением состояния кровообращения, и выдвигаем гипотезу (но не можем доказать) о снижение производства. Тем не менее, истинный клиренс у стабильных септических пациентов и при септическом шоке у животных значительно снижается в шоковых состояниях, продолжающаяся гиперлактатемия или даже повышение уровня Лактата может отражать снижении клиренса, а не увеличение производства Лактата. Это обычно наблюдается при наличии шока с ассоциированным ишемическим гепатитом. Кроме того, комплексный меж- и внутриклеточный метаболизм Лактата делает
SEPSIS: Want a Lactate with that?
наше понимание физиологии Лактата при шоке чрезвычайно ограниченным.
Лактат и метаболизм глюкозы
Поскольку Лактат является нормальным продуктом метаболизма глюкозы и пирувата, любое увеличение метаболизма глюкозы или снижение метаболизма пирувата увеличит образование Лактата и, в некоторых случаях, даже в присутствии адекватной оксигенации тканей (как видно при инфузии эпинефрина). При сепсисе возникает воспалительный ответ, связанный с увеличением гликолиза и нарушенной функции пируватдегидрогеназы (фермент, обеспечивающий поступления пирувата в цикл Кребса). Таким образом, происходит рост пирувата с увеличением образования Лактата, но сохраняется соотношение пирувата и Лактата, а уровень Лактата повышается. Связь увеличения производства Лактата и тканевой гипоксии, как ее возможного источника, смешивается с реакцией стресса, которая увеличивает метаболизм глюкозы и образование Лактата. Кроме того, хотя уровень Лактата может быть значительно снижен путем улучшения его метаболизма за счет введения дихлорацетата, это не приведет к улучшению выживаемости, поскольку он не относится к первопричине. То же самое можно было бы применить и для коррекции ацидоза в присутствии повышенного уровня Лактата, поскольку взаимосвязь между рН, анаэробным гликолизом и уровнем Лактата полностью неизвестна и, вероятно, будет комплексной.
Лактат в качестве субстрата
Так же, как и глюкоза, Лактат может служить в качестве субстрата для метаболизма. Особенно при стрессе (например, сепсисе) Лактат через несколько путей является источником клеточной энергии. Первым
17
является транспорт Лактата от органа к органу. Лактат, выделяемый мышцами, поглощается печенью, чтобы войти в цикл Кори для получения глюкозы, которая затем через гликолиз может генерировать Лактат в зависимости от потребностей энергии печенью. Кроме того, Лактат может быть метаболизирован почками, что составляет до 50% общего метаболизма Лактата. Второй путь - транспорт Лактата от клетки к клетке. Этот транспорт особенно важен в мозге, где Лактат может стать более важным энергетическим субстратом, чем глюкоза. Лактат транспортируется из астроцитов в нейроны специальными транспортерами, а затем превращается в пируват лактатдегидрогеназой 1 типа. Затем пируват переходит в цикл Кребса для получения АТФ. Третий - внутриклеточный транспорт, где Лактат, генерируемый гликолизом в цитоплазме, используется через митохондриальные мембранные пути для увеличения концентрации восстановленного NAD (NADH), который обеспечивает протонный градиент для генерирования энергии цепью переноса электронов.
Дисфункция печени и Лактат
Печень, которая отвечает за 60% системного метаболизма Лактата, является уязвимым органом при циркуляторной дисфункции, вызванной сепсисом. Вклад печени в стойкую гиперлактатемию может быть намного выше, чем предполагалось ранее, и механизмы, вероятно, многофакторные. Без сомнения, ишемия печени и селезенки могла бы способствовать этому в некоторых случаях, особенно при тяжелом септическом шоке, но не ограничиваясь им. С другой стороны, в экспериментальных условиях было показано раннее и тяжелое нарушение экзогенного Лактата не связанно с гипоперфузией печени.
Концентрация Лактата в инфузионных растворах
Инфузия раствора Рингера Лактата, по-видимому, не увеличивает циркулирующие
концентрации Лактата у пациентов со стабильной гемодинамикой и не ухудшает метаболический ацидоз при инфузии 1 л за 60 мин. Только при вливании больших объемов (180 мл/кг/ч) уровень Лактата значительно повышается. Напротив, эффект буферизации раствора Рингера Лактата с большей физиологической разницей сильного аниона может оказать положительное влияние на рН крови.
Лактат и кофаундеры (факторы (применительно в данном контексте), которые вызывают ложное повышение уровня Лактата)
Поскольку увеличение метаболизма глюкозы может увеличить уровень Лактата, многие кофаундеры делают клиническое использование уровня Лактата ошибочным. Наиболее изученными из известных в клинической практике, являются
использование катехоламинов у пациентов при септическом шоке, вызванное алкалозом увеличение метаболизма глюкозы,
буферизация Лактата при продленной гемофильтрации, дисфункция печени и образование Лактата в легких. Кроме того, использование некоторых лекарств связано с повышением уровня Лактата (препараты используемые при лечении ВИЧ, метформин), а также при некоторых интоксикациях (этиленгликолем, метанолом и стероидами).
Лактат при гипоперфузии или без нее по сравнению тканевой гипоксией
Стойкую гиперлактатемию особенно трудно интерпретировать. Может быть задействовано, по меньшей мере, четыре возможных механизма: анаэробный гликолиз при гипоперфузии, особенно при наличии серьезной патологии микроциркуляции; связанный с стрессом адренергический аэробный гликолиз; ухудшение клиренса Лактата в печени; и митохондриальная дисфункция, ограничивающая метаболизм пирувата. Распознавание клинической картины
гиперлактатемии, связанной с гипоперфузией, важно, поскольку оптимизация системного кровотока в этой ситуации может остановить гипоперфузию и улучшить прогноз. Напротив, проведение дополнительной интенсивной инфузионной терапии в случаях, не связанных с гипоперфузией, может привести к осложнениям чрезмерной инфузии. Недавно было выдвинуто предложение об одновременном анализе трех чувствительных к параметров, таких как сатурация центральной венозной крови, pCO2-градиент центральной венозно-артериальной крови (Pcv-aCO2) и периферическая перфузия (время наполнения капилляра, индекс периферической перфузии, температура кожи), которые могут быть полезными в предположении о наличии гипоперфузии в контексте гиперлактатемии. Стойкая гиперлактатемия без наличия гипоперфузии связана с лучшим прогнозом и может свидетельствовать о
возникновении источников, не связанных с гипоперфузией.
Лактат как маркер тяжести
Свидетельством того, что Лактат является маркером тяжести заболевания во всех ситуациях физиологического стресса, является подавляющим. При сепсисе это мощный прогностический показатель смертности. В недавнем исследовании ARISE данные были проспективно собраны о уровне Лактата при рандомизации. Примерно одна треть пациентов была рандомизирована из-за изолированной гиперлактатемии по сравнению с пациентами, рандомизированными из-за изолированной гипотензии. Несмотря на аналогичный возраст и источники инфекции, пациенты с изолированной гиперлактатемией имели 1,7-кратный риск смертности в течение 90 дней и с меньшей вероятностью могли бы быть переведены из ОАР в обычные отделения или выписаны из больницы. Это прогностическое значение было выявлено с
помощью SEPSIS-3, которое требует наличия гиперлактатемии.
Лактат как цель чего?
Существует спутанность в понимании Лактата как молекулы, субстрата, биомаркера, источника энергии, компонента некоторых инфузионных растворов и основного модулятора клеточной энергии в условиях физиологического стресса. Такая спутанность не позволяет определить, как мы должны оценивать Лактат, как маркер или, как цель. Стремление снизить уровень Лактата (любыми способами, учитывая множественные события, которые регулируют уровень его в крови), не является логичным и правдоподобным с точки зрения гемодинамики, метаболизма энергии или защиты тканей. Фактически, возможно имеет биологический смысл содействовать естественному процессу утилизации Лактата и генерации во время сепсиса или в других ситуациях
физиологического стресса. Пока мы не сможем определить цели, которые мы хотим достичь, манипулируя
Лактатом и располагая средствами измерения того, достигли ли мы таких целей или нет, идея стремления снизить уровень Лактата за счет увеличения его «клиренса» при сепсисе является одновременно иллюзией и глупостью.
Hernandez G., Bellomo R., Bakker J. The ten pitfalls of lactate clearance in sepsis. Intensive Care Med. 2018 May 12. [Epub ahead of print]
11-я «ловушка»: дефицит тиамина
Письмо в редакцию на вышеупомянутую статью
Дорогой редактор, мы с большим интересом прочли эту статью. Мы считаем, что в отношении метаболизма Лактата и глюкозы следует упомянуть о возникновении дефицита
ELEVATED LACTATE
SEPSIS
тиамина, поскольку его часто упускают из виду у пациентов с сепсисом. Активная форма тиамина (или витамина В1) представляет собой тиаминпирофосфат или тиаминдифосфат и представляет собой кофактор
пируватдегидрогеназы, дегидрогеназа альфа-кетоглутариновой кислоты и транскетолаза, три критических фермента углеводного обмена. Первая из них, пируватдегидрогеназа, катализирует превращение пирувата в ацетил-СоА. Таким образом, для метаболизма глюкозы требуется тиамин в качестве обязательного элемента, чтобы избежать накопления Лактата. При дефиците или истощении тиамина молочная кислота будет накапливаться для производства тяжелой молочной кислоты, а добавление тиамина подразумевает быстрое снижение Лактата (не клиренс). Дефицит тиамина может возникать у тяжелых пациентов в случае повышенного метаболизма глюкозы
(т.е., при некоторых состояниях или послеоперационном периоде), внезапное или агрессивное питание у истощенных пациентов или при непрерывной заместительной почечной терапии. В педиатрии, особенно в случаях инфекции, было показано, что дефицит тиамина составляет 25% у пациентов при госпитализации в ОАР. В любом случае, чтобы избежать вторичного лактат-ацидоза по отношению к дефициту тиамина, существенное добавление парентерального или энтерального питания имеет решающее значение. В целом, ежедневная потребность у взрослых колеблется от 1,1 до 1,2 мг per os и 3 мг парентерально, но эта доза может быть увеличена до 100-300 мг/день у пациентов с признаками дефицита тиамина.
Ricci Z., Romagnoli S. The 11th pitfall: thiamine deficiency. Intensive Care Med. 2018 Jun 22. [Epub ahead of print]
Комментарий эксперта
Руднов Владимир Александрович - д.м.н., профессор, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии Уральского государственного медицинского университета, Руководитель службы анестезиологии и реанимации МАУ ГКБ № 40, Главный реаниматолог Управления здравоохранения Администрации Екатеринбурга и Уральского федерального округа, Председатель Экспертного совета Российского Сепсис Форума (Екатеринбург).
Нужно ли контролировать содержание лактата у пациентов с сепсисом? Необходимо повышать наши фундаментальные знания и способность к интерпретации результатов исследований
Среди широко используемых для исследования при критических состояниях в рутинной практике лабораторных параметров, таких как характеристики кислотно-основного состояния (КОС), уровень гемоглобина и глюкозы в крови, содержание альбумина в последние 10-12 лет вновь заметно повысился интерес к определению лактата [1-6]. В настоящее время лактат включён в число критериев диагностики септического шока [7]. Более того на необходимость его определения в
процессе диагностики или интенсивной терапии указывается в ряде авторитетных международных консенсусных документах [712]. Между тем, ещё ранее усилиями Surviving Sepsis Campaign и национального Института Здравоохранения США определение лактата было включено в комплекс индикаторов качества оказания помощи пациентам с сепсисом [13]. Углубляясь в историю проблемы можно полагать, что начало было положено в 1993 году, когда D.Abramson и соавт.
сообщили о возможности преджазания благоприятного исхода у пациентов с тяжёлой травмой в случае снижения уровня лактата в крови менее 2 ммоль\л за 24 часа интенсивной терапии[14]. В дальнейшем, горячими сторонниками концепции использования клиренса лактата стали К^^п и соавт.[15]. Однако, роль лактата в организме, в особенности при неотложных состояниях разнообразна и далеко неоднозначна. В это связи следует приветствовать выход публикации авторитетных специалистов, посвящённой анализу работ в отношении клиренса лактата в крови у пациентов с сепсисом [16]. Что очень ценно, авторы обращают внимание на неоднозначность причин изменения клиренса лактата, выделяя 10 «ловушек», которые следует принять во внимание для понимания движения патологического процесса. Если следовать философской сути «японского сада камней», то их количество вполне вероятно ещё больше. Необходимо понимать, что в соответствии с многосторонними функциями лактата его содержание в крови может изменяться разнонаправленно: быстро снижаться при физической нагрузке или повышаться при тканевой гипоперфузии, или остановке сердца с последующим успешным восстановлением сердечной деятельности. Так установлено, что организм в случае функциональной полноценности паренхиматозных органов, как правило, способен самостоятельно снизить уровень лактата. Между тем, способность к снижению лактата ограничена на фоне печёночной дисфункции и после оперативных вмешательств [17,18]. Клиренс лактата может замедляться и в результате ингибиции пируват - дегидрогеназы [19]. Так, если в ранних работах, посвящённых циркуляторному шоку, установлена взаимосвязь между повышением клиренса лактата и снижением летальности, то в последующем, в исследованиях по сепсису эта закономерность не была подтверждена [20, 21].
Наибольшая «ложка дёгтя» была подброшена P.Marik и R.Bellomo, которые полагают, что снижение содержания лактата при терапии сепсиса связано с ослаблением стресс-ответа, а не снижением кислородного долга. Более того, снижение уровня лактата может быть неблагоприятным признаком и адекватный клиренс лактата не может гарантировать выживаемость. Их вывод был однозначным: ориентация на клиренс лактата имеет фундаментальные патофизиологические недостатки, поэтому он не может быть использован в качестве мишени для интенсивной терапии больных сепсисом и септическим шоком [20]. Не вступая в дискуссию с P.Marik и не используя термин «клиренс лактата». J-L. Vincent и соавт. рекомендуют повторные измерения его содержания каждые 1-2 часа для различных категорий критических больных, включая пациентов с сепсисом [22].Достаточно распространённой является позиция, что судить об эффективности лечения по лактату - это излишне упрощать ситуацию, которая в недостаточной степени поддержана
клиническими исследованиями [20,23]. В целом стремление к максимально быстрому восстановлению тканевой перфузии при шоке сомнений не вызывает. Но какой параметр с высокой информационной значимостью отражает глобальную или регионарную гипоперфузию и тканевую гипоксию, который мог бы выступать в качестве надёжной мишени для интенсивной терапии остаётся неясным.
А что сегодня? Выскажем своё мнение и ответим на вопросы, лежащие в практической плоскости.
1. Нужно ли измерять содержание лактата в крови при клинических проявлениях септического шока?
Необходимо для понимания клинической ситуации у конкретного пациента.
2.Нужно ли контролировать содержание лактата в ходе интенсивной терапии при сепсисе? Пожалуй, да, но как долго и каков оптимальный диапазон времени между взятием
крови для исследования остаётся не установленным.
3.Следует ли ориентироваться на клиренс лактата, и с какой кратностью забирать кровь? На данный момент нет. Целесообразно продолжить исследования, выделив целевую группу пациентов с сепсисом.
4. Может ли лактат с высокой информационной значимостью отражать глобальную или регионарную гипоперфузию, наличие тканевой гипоксии?
В единственном числе нет. Это по-прежнему сочетание инструментальных и биохимических параметров, включая характеристики функциональной органной состоятельности.
В целом мы должны повышать наши знания и способность к интерпретации, измеренной величины лактата в конкретной клинической ситуации.
Литература
1. Dessap A.M., Ware L., Bouadma L. What is, new with biomarker-driven clinical strategy in sepsis and circulatory failure? Intensive Care Med 2016; 42:418 -421.
2. Bloos F., Zhang Z., Boulain T. Lactate-guided resuscitation saves lives: yes. Intensive Care Med 2016; 42:466 -469.
3. Levy B., Fitz C., Tahon B. et al. Vasoplegia treatments: the past, the present, and the future. Crit Care 2018; 22:52.
4. Ko B.,Kan K., Choi S. et al. Prognosis of patients excluded by the definition of septic shock based on their lactate levels after initial fluid resuscitation: a prospective multi-center observational study. Crit Care 2018; 22:47.
5. Javed A., Cuirgis F., Sterlig S. et al. Clinical predictors of early death from sepsis. Journal of Critical Care 2017;42: 30 -34.
6. Farreruela M., Raurich J., Ayestaran I., and Llompart -Pou J. Hyperlactatemia in ICU patients: incidence, causes and associated mortality. Journal of Critical Care 2017;42: 200 - 205.
7. Singer M., Deuschman C., Seymour C. et al. The third international consensus definition for sepsis and septic shock (Sepsis-3). JAMA 2016; 315: 801 -810.
8. Rhodes A., Evans L., Alhazzani W. et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Intensive Care Med 2017; 43(3):304 -377.
9. Sartelli M., Chichom-Mefire A., Lambricosa F. et al. The management of intra-abdominal infection from a global perspective: 2017 WSES guidelines for management of intra-abdominal infections. World Journal of Emergency Surgery 2017; 12:29.
10. Cecconi M., De Backer D., Antonelli M. et el. Consensus on circulatory shock and hemodynamic monitoring. Task force of the European Society of Intensive Care Medicine. Intensive Care Med 2014; 40: 1795 - 1815.
11. Dellinger R.P., Carlet J., Masur H. et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med 2004; 30:536 - 555.
12. Jansen T., van Bommel J., Schoonderbeek F. et al. Early lactate-guided therapy in ICU patients: multicenter open-label, randomized, controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182(6):752 -761.
13. Levy M., Pronovost P. Dellinger R.P. et al. Sepsis change bundles: converting guidelines into meaningful change in behavior and clinical outcome. Crit Care Med 2004; 32:595 - 597.
14. Abramson D., Scalea T., Hitchcock R. et al. Lactate clearance and survival following injury. J Trauma 1993; 35(4): 584 -588.
15. Nguen H., Rivers E., Knoblich B. et al. Early lactate clearance is associated with improved outcome in severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004; 32(8): 1637 - 1642.
16. Hernandez G., Bellomo R., Bakker J. The ten pitfalls of lactate clearance in sepsis. Intensive Care Med 2018 (On line first. What's new in Intensive Care).
17. Almenoff P., Leavy J., Weil M. et al. Prolongation of the half-life of lactate after maximal exercise with hepatic dysfunction. Crit Care Med 1989; 17(9): 870 - 873.
18. Mustafa I., Roth H., Hanafiah A. et al. Effect cardiopulmonary bypass on lactate metabolism. Intensive Care Med 2003; 29 (8):1279 - 1285.
19. Vary T. Sepsis - induced alteration in pyruvate dehydrogenase complex activity in rat skeletal muscle: effects on plasma lactate. Shock 1996; 6(2): 89 -94.
20. Marik P., Bellomo R. Lactate clearance as a target of therapy in sepsis: flawed paradigm. OA Crit Care 2013 Mar 01;1(1):3.
21. Gu W., Zhang Z., Bakker J. Early lactate clearance -guided therapy in patients with sepsis: meta-analysis with trial sequential analysis of randomized controlled trials. Intensive Care Med 2015; 41:1862 - 1863.
22. Vincent J-L., Quintairos e Silva A., Couto L., Taccone F. The value of blood kinetics in critically ill patients: a systematic review. Crit Care 2016; 20:257.
23. Bekker J., de Becker D., Hernandez G. Lactate-guided resuscitation saves lives: we are not sure. Intensive Care Med 2016; 42:472 -474
