CC BY
191
НОВЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ ЛАКТАТА ПРИ ШОКЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
NEW PERCEPTIONS ABOUT THE ROLE OF LACTATE IN SHOCK (LITERATURE REVIEW)
Устьянцева И.М. Ustyantseva I.M.
Хохлова О.И. Khokhlova O.I.
Федеральное государственное Federal State
лечебно-профилактическое учреждение Medical Prophylactic Institution
«Научно-клинический центр охраны здоровья шахтеров», «Scientific Clinical Center of Miners' Health Protection»,
г. Ленинск-Кузнецкий, Россия Leninsk-Kuznetsky, Russia
Определение содержания лактата в крови - важный метод мониторинга состояния пациентов с тканевой гипоксией. Однако при эндотоксикозе/сепси-се производимый лактат является не только результатом гипоксии тканей, но его формирование также связано с повышенным аэробным гликолизом, стимулируемым эпинефрином через активирование №+/К+-АТФазы. Усиленное образование молочной кислоты можно рассматривать как адаптивное явление, нацеленное на противодействие энергетическому кризису. При этом молочная кислота выступает в качестве энергетического субстрата, прежде всего, для сердечной мышцы. Переход с главных энергетических субстратов миокарда к гликолизу может сохранить или даже улучшить функционирование сердца.
Ключевые слова: лактат; шок; сепсис; биоэнергетика миокарда.
Definition of lactate concentrations in blood is an important method for monitoring of condition of patients with tissue hypoxia. However, during en-dotoxicosis/sepsis, produced lactate is not only the result of tissue hypoxia, but its formation is also connected to increased aerobic glycolysis stimulated by epinephrine through Na+/K+-ATPase activation. The increased lactate production can be considered as adaptive event aimed at counterwork to energy crisis. At that, lactate acts as energetic substrate, first of all for cardiac muscle. Transition from the main myocardium energetic substrates to glycolysis can save or even improve cardiac function.
Key words: lactate; shock; sepsis; myocardium bioenergetics.
Лактат (молочная кислота) - один из метаболитов окислительных превращений глюкозы. Он был открыт шведским химиком Карлом Вильгельмом Шееле в 1780 г. [9]. С тех пор роль лактата интенсивно изучается физиологами, биохимиками, а также врачами отделений интенсивной терапии. Определение содержания лактата в крови представляет собой важный метод мониторинга пациентов с тканевой гипоксией. Его широко используют в качестве экспресс-теста у больных в критическом состоянии или с высоким риском декомпенсации.
Уровень лактата в крови — результат динамического равновесия образования и утилизации этого метаболита. Его повышение может быть обусловлено усиленной продукцией и/или пониженным расходованием [5]. Хотя лактат продуцируют все органы и ткани, основное его количество образуется в мозге, эритроцитах, скелетных мышцах и коже, откуда он поступает в кровь. Утилизируется же лактат, главным образом, в печени,
почках и сердечной мышце, где он используется на энергетические цели и синтез глюкозы (глюконеоге-нез). При достаточном снабжении тканей кислородом глюкоза окисляется до СО2 и воды с выделением энергии. В условиях недостаточного поступления кислорода в тканях усиливаются анаэробные процессы, сопровождающиеся образованием значительно большего количества лактата, который накапливается в тканях и крови с последующим развитием лактат-ацидоза [1].
Гиперлактатемия — одно из самых распространенных метаболических нарушений у больных в критическом состоянии. Многочисленными исследованиями установлено, что уровень лактата в крови и/или лактатный клиренс является диагностическим, терапевтическим и прогностическим маркером тканевой гипоксии при циркуляторном шоке [8, 17, 23]. При определенных расстройствах источник высокого содержания молочной кислоты в крови не вызывает сомнений. Например, показано, что уровень лактата в плазме может временно
находиться на отметке 15 мМоль/л при большом эпилептическом припадке [20], а также пропорционально отражать суммарный дефицит кислорода при геморрагическом шоке [26]. В этом контексте лактат традиционно рассматривается как конечный метаболический продукт гликолиза по причине гипоксии. Однако недавно система понятий о молочной кислоте изменилась, а источник продукции лактата и его роль в качестве энергетического субстрата исследовали повторно [14, 15], в частности, при системном воспалении и сепсисе [16, 21]. Так, рядом авторов предполагается, что чрезмерная продукция молочной кислоты при сепсисе не обязательно связана с анаэробным метаболизмом, она может быть также обусловлена недостаточной доставкой кислорода вследствие воздействия эпинефрина (адреналина) на активность мембранного фермента №+/К+-АТФазу [6, 21, 22]. В этом процессе АДФ, генерируемая №+/К+-АТФазой, ускоряет аэробный гликолиз и, как следствие, увеличивает концентрацию молочной
ПОЛИТРАВМА
кислоты. Еще одно важное открытие — распознание действия лакта-та как подвижного метаболита, распределяемого через системный кровоток к различным органам, тканям и клеткам для окисления или переработки, что позволяет поддерживать доставку энергии в виде АТФ [14-16]. В конечном счете, лактат можно рассматривать как сигнальную молекулу, участвующую в регуляции окислительно-восстановительного состояния клетки и окислительной защите [3].
Представляет несомненный интерес комплексное экспериментальное исследование Levy В. et al. (2007), проводимое на краткосрочной летальной модели эндотоксического шока у анестезируемых и вентилируемых крыс, в котором авторы попытались определить, связана ли продукция молочной кислоты в мышцах с Р2-адренергической стимуляцией, и изменяет ли ограниченная системная доступность лактата деятельность сердечно-сосудистой системы [19]. Первую гипотезу проверяли с помощью выборочной блокады Р2-адренер-гического пути в тканях при введении ICI-118551 через катетеры для микродиализа; это позволило авторам установить, что местная продукция молочной кислоты в мышцах связана со стимуляцией эпинефрином аэробного гликолиза (опосредованного Na+/IK+-AT-Фазой через Р2-адренорецепторы). Для проверки второй гипотезы достигали системного отклонения лактата через внутривенное введение или, выборочно, Р2-ингибитора (ICI-118551), или активатора пиру-ватдегидрогеназы (дихлорацетата), или с помощью комбинации этих двух веществ.
Авторы обнаружили, что подавление Р2-адренорецепторов значительно снижает вызванное эн-дотоксикозом увеличение местной мышечной продукции молочной кислоты; это подтверждает утверждение, что стимуляция лактатной продукции эпинефрином является вторичной по отношению к активации №+/К+-АТФазы. Наиболее поразительно, что ограниченная доступность в циркулирующих концентрациях молочной кислоты, вызванная и ICI-118551, и дихло-
рацетатом, ассоциировалась с измененной биоэнергетикой сердца, что подтверждалось пониженным содержанием АТФ и фосфокреатина в сердце. Кроме того, дальнейшее уменьшение доступности молочной кислоты, возникающее в результате комбинированного введения Ю-118551 и дихлорацетата, вызывало состояние низкого кровотока с выраженной гипотензией и раннюю летальность. Коррекция же системного лактатного дефицита при добавлении лактата натрия к Ю-118551 или дихлорацетату прекращала гемодинамические нарушения; это поддерживает выводы авторов, что полученные результаты действительно связаны с потерей молочной кислоты.
Таким образом, приведенные данные показывают, что, во-первых, при эндотоксикозе/сепсисе производимый лактат является не только результатом гипоксии тканей, но его формирование также связано с повышенным аэробным гликолизом, стимулируемым эпинефрином (адреналином) через активирование №+/К+-АТФазы. Во-вторых, наблюдаемые пагубные воздействия лактатного голодания на энергетический метаболизм сердца и гемодинамику четко поддерживают роль молочной кислоты как важного топлива для энергетики тканей, и усиленное образование молочной кислоты можно рассматривать как адаптивное явление, нацеленное на противодействие энергетическому кризису [15].
Сердце является органом, чрезвычайно подверженным нарушениям доставки субстратов. Сердечная мышца (миокард) — высоко окислительная ткань, которая производит более 90 % энергии за счет митохондриального дыхания. Оптимальный энергетический обмен и сократительная способность сердца определяются многими факторами, среди которых достаточная доставка кислорода и субстратов, окислительная способность митохондрий, достаточное количество высоко энергетического фосфата и соотношение фосфокреатин/АТФ. При физиологических состояниях сердце является метаболически всеядным органом, способным использовать широкий спектр субстратов:
жирные кислоты, глюкозу, лактат и другие окисляемые субстраты [4, 24]. В здоровом сердце 60-90 % ацетил-коэнзима А образуется в результате р-окисления жирных кислот, а 10-40 % — в результате окисления пирувата, образующегося в процессе гликолиза и окисления лактата [24].
К сожалению, имеется ограниченное количество данных относительно предпочтительного использования или лактата, или глюкозы, или жирных кислот, или других субстратов сердечной мышцей при сепсисе, особенно, когда доступны все эти потенциальные субстраты. Благодаря работам Levy В. et al, мы имеем представление о том, что происходит с животными, в организме которых содержатся эндотоксины, и которые не способны повысить продукцию молочной кислоты [19]. Имеются также данные, показывающие, что переход с главных энергетических субстратов миокарда к гликолизу может сохранить или даже улучшить функционирование миокарда [10, 11]. Переход от липидного к избирательному углеводному окислению позволяет улучшить взаимосвязь между потреблением миокардом кислорода и механической работой [12]. Это отражает высокую степень митохон-дриального дыхания, когда глюкоза используется в качестве топлива, что является метаболической адаптацией к условиям ограниченной доступности кислорода [7].
Кроме того, повышенная экспрессия переносчика лактата МСТ1 (т.е. система монокарбоксилат-транс-портного белка, позволяющая вводить лактат в клетки) в экспериментальной модели сердечной недостаточности также указывает на то, что такая метаболическая адаптация благоприятствует избирательному метаболизму молочной кислоты [23]. В конце концов, утверждение, что лактат является важным субстратом для энергетического обмена в миокарде, подтверждается как экспериментальными данными, так и результатами исследования людей: высокие уровни молочной кислоты сохраняли гемодинамические функции у крыс и собак с кровотечением [2, 13], а экзогенный лактат повышал
№ 2 [июнь] 2009
сердечный индекс у пациентов после операций на сердце [18].
Результаты исследования Levy В. et al. [19] важны и перспективны, однако без полноценной оценки сердечной функции и точных знаний о действительном цикле образования энергии АТФ и метаболическом пути молочной кислоты в миокарде невозможно интерпрети-
Литература:
ровать полученные данные. Необходимы дальнейшие исследования для определения точных молекулярных механизмов, ответственных за изменения метаболического фенотипа миокарда, которые происходят при сепсисе и шоке.
Таким образом, исследование Levy В. et al. (2007) открывает новую концепцию действия молочной
кислоты как важного энергетического субстрата при шоковых состояниях. Мы только начинаем понимать многогранную роль лактата у больных в критическом состоянии, что может, в конечном счете, привести к новым подходам, нацеленным на увеличение энергетической эффективности работы сердца и других органов.
1. Биохимия человека. В 2-х т. Т. 1: пер. с англ. /Р. Мари, Д. Грен-нер, П. Мейес, В. Родуэлл. - М.: Мир, 2004. - 381 с.
2. Barbee, R.W. Depletion of lactate by dichloroacetate reduces cardiac efficiency after hemorrhagic shock /R.W. Barbee, J.A. Kline, J.A. Watts //Shock. - 2000. - Vol. 14. - P. 208-214.
3. Brooks, G.A. Laclale shuttles in nature /G.A. Brooks //Biochem. Soc. Trans. - 2002. - Vol. 30. - P. 258-264.
4. Chatham, J.C. Lactate-the forgotten fuel! /J.C. Chatham //J. Physi-ol. - 2002. - Vol. 542. - P. 333.
5. De Backer, D. Lactic acidosis /D. De Backer //Intensive Care Med.
- 2003. - Vol. 29. - P. 699-702.
6. Endoloxemia stimulates skeletal muscle Na+K+-ATPase and raises blood lactate under aerobic conditions in humans /H. Bundgaard, K. Kjeldsen, K. Suarez Krabbe [et al.] //Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2003. - Vol. 284. - P. H1028-H1034.
7. Enhanced cardiac metabolism of plasma glucose in high-altitude natives: adaptation against chronic hypoxia /J.E. Holden, C.K. Stone, C.M. Clark [et al.] //J. Appl. Physiol. - 1995. - Vol. 79. - P. 222-228.
8. Hemodynamic variables related to outcome in septic shock /M. Varpula, M. Tallgren, K. Saukkonen [et al.] //Intensive Care Med. - 2005. - V. 231. - P. 1066-1071.
9. Holten, C.H. Lactic acid: property and chemistry of lactic acid and derivates /C.H. Holten, A. Muller, D. Rehbinder. - Verlag Chemie, Weinheim, 1971.
10. Improved systolic and diastolic myocardial function with intracoro-nary pyruvate in patients with congestive heart failure /H.P. Hermann, J. Arp, B. Pieske [et al.] //Eur. J. Heart Fail. - 2004. - Vol. 6.
- P. 213-218.
11. Influence of pyravate on contractile performance and Ca (2+) cycling in isolated failing human myocardium /G. Hasenfuss, L.S. Maier, H.P. Hermann [et al.] //Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 194-199.
12. Korvald, C. Myocardial substrate metabolism influences left ventricular energetics in vivo /C. Korvald, O.P. Elvenes, T. Myrmel //Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2000. - Vol. 278. - P. H1345-H1351.
13. Lactate improves cardiac efficiency after hemorrhagic shock /J.A. Kline, L.R. Thornton, G.D. Lopaschuk [et al.] //Shock. - 2000.
- Vol. 14. - P. 215-221.
14. Lactate metabolism in acute uremia /X. Leverve, I. Mustafa, I. Novak [et al.] //J. Ren. Nutr. - 2005. - Vol. 15. - P. 58-62.
15. Leverve, Х.М. Energy metabolism in critically ill patients: lactate is a major oxidizable substrate /Х.М. Leverve //Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. - 1999. - Vol. 2. - P. 165-169.
16. Levy, В. Lactate and shock state: the metabolic view /В. Levy //Curr. Opin. Crit. Care. - 2006. - Vol. 12. - P. 315-321.
17. Low exogenous lactate clearance as an early predictor of mortality in normolactatemic critically ill septic patients /J. Levraut, С. Ichai, I. Petit [et al.] //Crit. Care Med. - 2003. - Vol. 31. - P. 705-710.
ПОЛИТРАВМА
18. Mustafa, I. Metabolic and hemodynamic effects of hypertonic solutions: sodium-lactale versus sodium chloride infusion in postoperative patients /I. Mustafa, X.M. Leverve //Shock. - 2002. - Vol. 18.
- P. 306-310.
19. Myocardial lactate deprivation is associated with decreased cardiovascular performance, decreased myocardial energetics, and early death in endoloxic shock /B. Levy, A. Mansart, C. Montemont [et al.] //Intensive Care Med. - 2007. - Vol. 33, N 3. - P. 595-502.
20. Natural history of lactic acidosis after grand-mal seizures. A model for the study of an union-gap acidosis not associated with hyperkalemia /C.E. Orringer, J.C. Eustace, C.D. Wunsch, L.B. Gardner //N. Engl. J. Med. - 1977. - Vol. 297. - P. 796-799.
21. Relation between muscle Na+K+-ATPase activity and raised lactate concentrations in septic shock: a prospective study /B. Levy, S. Gibot, P. Franck [et al.] //Lancet. - 2005. - Vol. 365. - P. 871-875.
22. Role of skeletal muscle Na+K-t-ATPasc activity in increased lactate production in sub-acute sepsis /F.D. McCarter, S.R. Nierman, J.H. James [et al.] //Life Sci. - 2002. - Vol. 70. - P. 1875-1888.
23. Serum lactate and base deficit as predictors of mortality and morbidity /F.A. Hussain, M.J. Martin, P.S. Mullenix [et al.] //Am. J. Surg.
- 2003. - Vol. 185. - P. 485-491.
24. Stanley, W.C. Myocardial substrate metabolism in the normal and failing heart /W.C. Stanley, F.A. Recchia, G.D. Lopaschuk //Physiol. Rev. - 2005. - Vol. 85. - P. 1093-1129.
25. Upregulation of the cardiac monocarboxylate transporter MCT1 in a rat model of congestive heart failure /E. Johannsson, P.K. Lunde, C. Heddle [et al.] //Circulation. - 2001. - Vol. 104. - P. 729-734.
26. Weil, M.H. Experimental and clinical studies on lactate and pyruvate as indicators of the severity of acute circulatory failure (shock) /M.H. Weil, A.A. Afifi //Circulation. - 1970. - Vol. 41. - P. 9891001.
Сведения об авторах:
Хохлова О.И., д.м.н., врач клинической лабораторной диагностики, Федеральное государственное лечебно-профилактическое учреждение «Научный клинический центр охраны здоровья шахтеров», г. Ленинск-Кузнецкий, Россия.
Устьянцева И.М., д.б.н., профессор, заместитель директора по клинической лабораторной диагностике, Федеральное государственное лечебно-профилактическое учреждение «Научный клинический центр охраны здоровья шахтеров», г. Ленинск-Кузнецкий, Россия.
Адрес для переписки:
Хохлова О.И., 7-й микрорайон, № 9, ФГЛПУ «НКЦОЗШ», Ленинск-Кузнецкий, Кемеровская область, Россия, 652509
8 (38456) 2-54-52, 9-54-57
E-mail: hohlovaoliv@rambler.ru
Information about authors:
Khokhlova O.I., PhD, physician of clinical laboratory diagnostics, Federal state medical prophylactic institution «Scientific clinical center of miners' health protection», Leninsk-Kuznetsky, Russia.
Ustyantseva I.M., Doctor of Biological Science, professor, deputy director of clinical laboratory diagnostics, Federal state medical prophylactic institution «Scientific clinical center of miners' health protection», Leninsk-Kuznetsky, Russia.
Adress for correspondence:
Khokhlova O.I., 7th district, 9, Federal state medical prophylactic institution «Scientific clinical center of miners' health protection», Len-insk-Kuznetsky, Kemerovo region, Russia, 652509
8 (38456) 2-54-52, 9-54-57
E-mail: hohlovaoliv@rambler.ru
m
№ 2 [июнь] 2009
