CC BY
17
ПИСЬМО В РЕДАКЦИЮ
УДК 616.127 - 005.8: 616.133.33
ИНФАРКТ МИОКАРДА И ИНСУЛЬТ У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ: КИСЛОРОДЗАВИСИМЫЙ МЕТАБОЛИЗМ НЕЙТРОФИЛОВ И АНТИОКСИДАНТНАЯ ЗАЩИТА
Н.П. Петрова, А.Е. Кратнов, И.О. Степанов
Ярославская государственная медицинская академия
Ключевые слова: инфаркт миокарда, инсульт, пожилой возраст, метаболизм нейтрофилов, антиоксидантная защита Key words: stroke, myocardial infarct, antioxidant defense, oxygen-depending metabolism of neutrophils
В настоящее время в связи с ухудшающимся изменением экологии окружающий среды и эн-доэкологии становится все более актуальным изучение свободнорадикального окисления и естественной антиоксидантной защиты, главным образом ее ферментной системы, в патогенезе различных болезней.
Целью нашего исследования было сопоставить кислородзависимый метаболизм нейтро-филов и антиоксидантную защиту у больных с различной формой инсульта и инфарктом миокарда.
В исследование были включены 100 больных с инсультом или ИБС и 20 здоровых доноров без клинически и инструментально подтвержденной ИБС (средний возраст 58,3 ± 4,3 года). Контрольная (доноры) и основная группы были однородны по возрасту и полу. Группа больных включала 50 пациентов с ишемическим инсультом (средний возраст 60,8 ± 7,4 года) и 20 — с геморрагическим инсультом (средний возраст 60,8 ± 8,2 года). В качестве группы сравнения были обследованы 30 больных с инфарктом миокарда (средний возраст 61,5 ± 11,4 года), из которых 6 — с инфарктом миокарда без зубца Q
и 24 — с инфарктом миокарда с зубцом Q на ЭКГ. Диагноз инфаркта миокарда подтверждался данными теста на тропонин-Т, диагноз инсульта — данными магнитно-ядерной резонансной томографии. У всех больных с инсультом были проанализированы данные эхокардиогра-фического исследования, проведенного на догоспитальном этапе. В исследование не включались больные язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальной астмой, со злокачественными новообразованиями и хроническим алкоголизмом. Конечными точками наблюдения за больными с инсультом и ИБС в течение 6 мес считались: рецидив инфаркта миокарда или инсульта, летальный исход.
Нейтрофилы выделяли из гепаринизирован-ной крови, взятой натощак при поступлении больных в стационар, в двойном градиенте плотности фиколла-верографина 1,077 и 1,092 г/мл. Для исследования брали клетки второй интерфазы, 95% которой составляли нейтрофилы. Образование нейтрофилами супероксидного анион-радикала изучали с помощью спонтанного и стимулированного теста восстановления нитроси-него тетразолия (НСТ), который проводили
количественным спектрофотометрическим методом по T.A. Gentle и R.A. Thompson (1990) [19]. В качестве индукторов кислородзависимо-го метаболизма фагоцитов использовали: взвесь 1 х 109 убитых клеток Staphylococcus aureus штамма р-209 (активность FcR) и фитогемаг-глютинин (активность C3R) из бобов фасоли (Phaseolus vulgaris). Активность миелоперок-сидазы в лизате нейтрофилов оценивали количественным спектрофотометрическим методом, активность глутатионредуктазы в лизате ней-трофилов определяли по E. Beutler (1975) спек-трофотометрическим методом по степени окисления НАДФН [1]. Конечный результат НСТ-теста, активность миелопероксидазы и глутати-онредуктазы рассчитывали на 1 х 106 фагоцитов, исходя из содержания в исследуемой суспензии 5 х 106 клеток. Определение активности каталазы в сыворотке крови основывалось на способности перекиси водорода образовывать с солями молибдена стойкий окрашенный комплекс [7]. Содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) определяли по методу A. Digean и B. Mayer в модификации В. Гаш-ковой и соавт. (1978) [3].
Статистическую обработку данных проводили с помощью параметрических и непараметрических методов, используя пакет Statistica 5.5. Данные исследований представлены в виде их средних значений и стандартного отклонения (M ± SD). Различия между группами считались статистически значимыми при p < 0,05.
Сравнение кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и антиоксидантной защиты показало их достоверные различия при ишемическом и геморрагическом инсульте (таблица). У больных с геморрагическим инсультом при поступлении в стационар были достоверно выше показатели ЦИК (p = 0,001) и стимулированного фитогемагглютинином НСТ-теста с нейтрофи-лами (p = 0,03). ЦИК-зависимое преимущество нейтрофилов при геморрагическом инсульте сопровождалось более выраженной протеинури-ей (0,07 ± 0,08 > 0,01 ± 0,03 г/л; p = 0,003) по сравнению с таковой у больных с ишемичес-ким инсультом. Иммунологические данные при инфаркте миокарда были близки к таковым при геморрагическом инсульте — достоверно выше уровень ЦИК (p = 0,0001) и показатели сти-
мулированного фитогемагглютинином НСТ-тес-та (р = 0,04) по сравнению с таковыми при ишемическом инсульте. При инфаркте миокарда была ниже и активность каталазы плазмы крови (р = 0,00004) и выше активность мие-лопероксидазы в нейтрофилах (р = 0,006), более высокая и по сравнению с показателями при геморрагическом инсульте. Активность глута-тионредуктазы в нейтрофилах была наиболее низкой при геморрагическом инсульте. Проте-инурия при инфаркте миокарда была выше, чем при ишемическом инсульте, хотя достоверно ниже, чем при геморрагическом инсульте (0,01 ± 0,03 < 0,02 ± 0,03 < 0,07 ± 0,08 г/л). Таким образом, ЦИК-зависимое преимущество нейтрофилов, более выраженное при геморрагическом инсульте и инфаркте миокарда, ассоциируется с увеличением протеинурии. Прямая корреляция обнаружена между показателями белка в моче и мочевиной, уровень которой был выше при геморрагическом инсульте и инфаркте миокарда, а также со значением стимулированного лектином НСТ-теста (г = 0,41; р = 0,002).
Считается доказанным, что маркером распространенного атеротромбоза является альбуминурия, ассоциирующаяся с летальностью от атеротромботических заболеваний независимо от наличия сахарного диабета типа 2, а также риском повторного инсульта [17,18]. Всего за время наблюдения в течение 6 мес после выписки из стационара у обследованных больных зарегистрировано 14 случаев неблагоприятного исхода, 10 — у пациентов с инсультом (3 рецидива инсульта и 7 летальных исходов), 4 — с инфарктом миокарда (2 рецидива инфаркта миокарда и 2 летальных исхода). Неблагоприятный исход у больных с инсультом и инфарктом миокарда из множества биохимических и иммунологических показателей, данных клинического анализа крови был наиболее тесно связан с про-теинурией, уровень которой у данных больных при поступлении в стационар был достоверно выше такового в контроле (0,05 ± 0,04 > 0,003 ± ± 0,008 г/л; р = 0,005), а также с активностью глутатионредуктазы в нейтрофилах.
Поскольку показатели протеинурии у обследованных больных коррелировали с данными НСТ-теста, это свидетельствует об определяющем значении нейтрофилов в развитии нефро-
патии. Доказано, что активированные нейтро-филы играют важную роль в патогенезе заболеваний почек. При хронической почечной недостаточности плохой прогноз предопределяет атрофия канальцев почек, важное участие в развитии которой принимает Fas-опосредованный апоптоз клеток тубулярного эпителия. Одной из причин индукции апоптоза являются свободные радикалы, образуемые активированными нейтрофилами, а также воздействие комплемента [8]. По мнению авторов [12], фиксация iC3b — продукта расщепления комплемента на эндотелиальных клетках — вызывает адгезию нейтрофилов (по аналогии с опсонизацией бактериальных клеток). В присутствии фитогемаг-глютинина в культуре лейкоцитов значительно повышается содержание белка р53, он останавливает клетки в фазе G1 или включает программируемую смерть клеток в ответ на нарушения в ДНК [21]. Важную роль в элиминации молекул межклеточной адгезии (VCAM-1), которые принимают участие в прилипании лейкоцитов к эндотелию и рост уровня которых связан с факторами сердечно-сосудистого риска, в том числе артериальной гипертонией, играют почки [16].
Активация кислородзависимого метаболизма нейтрофилов может быть связана с хронической или рецидивирующей инфекцией, которая выявляется у больных с атеротромбозом сосудов головного мозга и сердца [23,25]. Другим фактором активации метаболической активности нейтрофилов и развития нефропатии может быть хроническая сердечная недостаточность у пациентов с инсультом и ИБС. Считается, что при возрастной гипофункции почек легко возникает почечная недостаточность в стрессовых ситуациях, в том числе при хронической сердечной недостаточности [14]. В исследовании SAVE [20] показано, что у больных с инсультом был старше возраст и более низкая фракция выброса левого желудочка сердца. Сердечная недостаточность в свою очередь сопровождается увеличением образования свободных радикалов, что коррелирует с активацией симпатоадренало-вой системы [11]. Под влиянием катехоламинов увеличивается количество циркулирующих ней-трофилов за счет перехода в циркуляцию части пристеночных клеток маргинального пула, а
также усиливается рекрутирование гранулоци-тов в легкие, где происходит нарастание продукции ими свободных радикалов [6,13].
В данном исследовании у больных с геморрагическим инсультом до поступления в стационар, в отличие от ишемического инсульта, наблюдались более низкая фракция выброса (56 ± 5,3 < 61 ± 7,5%), высокие показатели конечного диастолического (118 ± 4,8 > 108 ± ± 18 мл) и конечного систолического объема левого желудочка (51 ± 1,4 > 38,6 ± 5,5 мл; р = 0,01), который является одним из наиболее значимых предикторов летального исхода после перенесенного инфаркта миокарда [15]. Данные изменения при геморрагическом инсульте сопровождались достоверно более низкими показателями суммарной высоты зубцов К (263,3 ± 72,5 < 419,7 ± 87,9 мм; р = 0,02) по данным электрокардиотопографии при поступлении в стационар, что свидетельствует об уменьшении массы жизнеспособного миокарда. Обратная корреляция у больных с геморрагическим инсультом между показателями конечного систолического объема левого желудочка и белка в моче (г = —0,41; р = 0,03), а также прямая — с данными стимулированного фито-гемагглютинином НСТ-теста с нейтрофилами (г = 0,46; р = 0,04) подтверждает связь хронической сердечной недостаточности с активацией кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и нефропатией. Таким образом, геморрагический инсульт, в отличие от ишемического, происходит на фоне ЦИК-зависимого преимущества нейтро-филов и нефропатии, которые ассоциируются с хронической сердечной недостаточностью.
Доказательством связи активации метаболизма фагоцитов с развитием инсульта является также применение статинов для их профилактики. Снижение риска инсульта не зависит от гипохолестеринемического действия данных лекарств. Напротив, низкий уровень холестерина может быть фактором риска геморрагического инсульта в связи с тем, что статины снижают ди-меризацию адгезивных молекул (СШ1Ь/СШ8, Р-селектин, УСАМ-1, 1САМ-1) и изопренилирова-ние лейкоцитарных О-белков семейства Бж/КЬо, вовлеченных в процесс апоптоза [4].
ЛИТЕРАТУРА
1. Арутюнян A.B., Дубинина Е.Е., Зыбина H.H. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиокси-дантной системы организма. Методические рекомендации. СПб: ИКФ Фолиант, 2000. 77-78.
2. Верещагин H.B., Суслина З.А., Максимова М.Ю. Кардиология. 2004; 3: 4-8.
3. Гашкова В., Матл И., Кашлик И. Чех. Мед. 1978; 2: 117-122.
4. Затейщиков Д.А. Фарматека. 2003; 6: 39-44.
5. Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В. Сердце. 2003; 2, 4: 165-172.
6. Коган А. Врач. 1995; 11: 30-31.
7. Мамонтова Н.С., Белобородова Э.И., Тюкалова Л.И. Клиническая лабораторная диагностика. 1994; 1: 27-28.
8. Перевезенцева Ю.Б. Нефрология. 2001; 4: 17-23.
9. Садовски С. Медикография (метаболизм миокарда и лечение ИБС). 1999; 2: 101-102.
10. Саидов М.З., Пинегин Б.В. Лабораторное дело. 1991; 3: 56-59.
11. Сайфутдинов Р.И., Коц Я.И., Тихазе А.К., Ланкин В.З. Кардиология. 1990; 3: 65-68.
12. Саложин К.В., Насонов Е.Л., Беленков Ю.Н. Тер. архив. 1992; 3: 150-157.
13. Серов В.В., Пауков В.С. Воспаление. М.: Медицина, 1995.
14. Терещенко С.Н., Демидова И.В. Сердце. 2002; 1, 5: 251-256.
15. Явелов И.С., Деев А.Д., Травина Е.Е., Грацианский Н.А. Кардиология. 1999; 6: 6-13.
16. Bonomini M., Reale M., Santarelli P. Nephron. 1998; 79: 399-407.
17. Coull B.M., Beamer N.B., dark W.M., Wynn M. Stroke. 1998; 29: 285.
18. Darnsgaard E.M., Froland A., Jorgensen O.D., Morgen-sen C.E. Br. Med. J. 1990; 300: 297-300.
19. Gentle T.A., Thompson R.A. Clinical Immunology A Practical Approach / ed. Gooi H.G., Chapel H. — New York: Oxford University Press, 1990: 57-59.
20. Loh E., Sutton M.ST.J., Wun C.C.C. N. Engl. J. Med. 1997; 336: 251-257.
21. Mercer W.E., Baserga R. Exp. Cell Res. 1985; 160: 3146.
22. Rosengren A., Welin L., Tsipogianni A., Wilhelmsen L. Br. Med. J. 1989; 299: 1127-1131.
23. Saikku P. Eur. Heart J. 1993; 14 (Suppl. K): 62-65.
24.Violi F., Criqui M., Longoni A., Castiglioni C. Atherosclerosis. 1996; 120: 25-35.
25. Wimmer M.L.J., Sandmann-Strupp R., Saiiku P., Haberl R.L. Stroke. 1996; 27: 2207-2222.
Поступила 10.09.2007
Уважаемые господа! Со второго полугодия 2008 года Издательство НЬЮДИАМЕД начинает выпуск нового журнала
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ФАРМАКОЭКОНОМИКА
Миссия журнала - объединение усилий клинических фармакологов, специалистов по фармакоэкономике, медицине доказательств и фармакоэпидемиологии для развития системы рационального лекарственного обеспечения в России и содружественных странах, что реализует принципы справедливости и общедоступности медицинской помощи.
Целью создания журнала является обеспечения качества медицинской помощи с использованием формуляров и стандартов на основе современных достижений клинической фармакологии. Журнал является печатным органом МОО «Общество фармакоэконо-мических исследований» (МОООФИ — КвРОК), Евразийского альянса обществ фармакоэкономических исследований (ЕУВДвРОК), ассоциации клинических фармакологов Санкт Петербурга, Формулярного комитета РАМН.
Основные проблемы и темы журнала: фармакокинетика и фармакодинамика, фармакогенетика, фармакоэкономика и клини-ко-экономический анализ, фармакоэпидемиология, формулярная система - руководства, перечни, стандартизация и управление качеством лекарственной терапии, медицина доказательств, редкоприменяемые лекарства, негативные перечни лекарств, жизненная важность лекарственных средств, диагностические лекарственные средства, регистрация лекарственных средств, клинические испытания, этика и лекарства, ценообразование и референтные цены, экономика фармации, юридические проблемы фармакотерапии, БАД, безрецептурные препараты и ответственное самолечение, фармакогеронтология, педиатрическая и акушерская фармакология, безопасность лекарственных средств.
Подписаться на наш журнал вы можете: 1 Через агентство РОСПЕЧАТЬ, каталог «ГАЗЕТЫ И ЖУРНАЛЫ» Индекс журнала — 70182.
2. Через редакцию журнала, заполнив бланк-заказ и оплатив указанную сумму (журнал высылается по Вашему адресу в конверте).
Бланк-заказ на подписку журнала на второе полугодие 2008 г в редакции
(журнал высылается по Вашему адресу в конверте).
Ваш адрес просим указывать ПЕЧАТНЫМИ буквами.
Ф.И.О. подписчика Почтовый адрес доставки (индекс обязательно) 2 полугодие
Номера журнала
1 1 2
Цена одного номера в руб.
350 | 350
ИТОГО (впишите сумму):
НАШИ РЕКВИЗИТЫ: Банк получатель: АКБ «Стратегия» (ОАО), ИНН 770 224 522 0, БИК 044 579 505, КПП 770 201 001, К/с 301 018 100 000 000 005 05, Р/с 407 028 105 000 000 004 85.
Квитанцию о переводе оплаченной Вами суммы и бланк-заказ высылайте по нашему адресу:
115446, Москва, Коломенский проезд, 4, ГКБ № 7, Издательство «Ньюдиамед». При необходимости, издательство выставляет счет. Тел./факс: (499) 782-31-09, (495) 609-13-57 Е-таИ: mtpndm@dol.ru, balch@dol.ru, www.zdravkniga.net,www.zdrav.net,www.rspor.ru. В платежном поручении и в почтовом переводе обязательно указать:
■ в графе «Получатель» - ООО «МТП Ньюдиамед»;
■ в графе «Назначение платежа» - адрес доставки,
■ стоимость дана с учетом НДС (10%).
0
