CC BY
26
12. Клиническая аллергология: рук-во для практ. врачей / под ред. Р.М.Хаитова. - М., 2002.
13. Клиническая фармакология: учеб. / псд ред. В.Г.Кукеса. - 4-е изд., перераб. и доп. - М., 2008. - 1056 с.
14. Куличенко Т.В. // Педиатр.фармакол. - 2006. -Т.3. - №4. - С.32-41.
15. Левина Ю.Г., Намазова-Баранова Л.С., Торшхо-ева Р.М. и др. // Вопр. соврем. педиатр. - 2010. -№6. - С.45-51.
16. Мачарадзе Д.Ш., Сепиашвили Р.И. // Астма. -2006. - Т.7. - №1-2. - С.25-32.
17. Романова И.С., Кожанова И.Н., Гавриленко Л.Н. и др. // Мед. новости. - 2012. - №9. - С.62-69.
18. Barnes N. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. -V161. -Р.73-76.
19. Berger W.E. // Curr. Allergy Asthma Rep. - 2001. -V6. - P.498-505.
20. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz A.A. et al. // Allergy. - 2008. - V63 (Suppl.86). - P.8-160.
21. Brozek J.L., Bousquet J., Baena-Cagnani C.E. et al. // J. Allergy. Clin. Immunol. - 2010. - V.126. -P.466-476.
22. Canonica G.W., Compalati E. // Clin. Exp. Immunol. -2009. - V158. - P.260-271.
23. Chervinsky P., Philip G, Malice M.P. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2004. - V.92. -P.367-373.
24. Currie G.P., Srivastava P., Dempsey O.J, Lee D.K. // Q. J. Med. - 2005. - V98. - P.171-182.
25. Dahlen S.EJ/ Eur. J. Pharmacol. - 2006. -V.533 (1-3) - P.40-56.
26. European Allergy White Paper: Research, Epidemiology, Public health, Brussels, 1999.
27. Grainger. J, Drake-Lee. A. // Clin. Otolaryngol. -
2006. - V31. - P.360-367.
28.Giaziano R, Ilio C.D, Conti P. et al. // Ann. din. Labo. Scienc. -2004. - 1.34. - P.379-387.
29. Holgate S, Sampson A. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - V161. - P.147-153.
30. Fokkens W, Lund V, Mullol J. // Intern. Rhinology. -
2007. -V45, suppl.20. - P.1-39.
31. Katzung B.G.,Masters S.B., Trevor A.J. Basic and Clinical Pharmacology, 11 ed. - McGraw-Hill Medical. -2009. - 1200 p.
32. Lagos J.A., Marshall G.D. // Ther. Clin. Risk Manag. -2007. - V.3. - P.327-332.
33. MeitzerE.O., Malmstrom K, Lu S. et al. // J. Allergy Clin.Immunol. -2000. - V105. - P.917.-922.
34. Mizutani N, Nabe T., Imai A. et a.. // Jpn. J. Pharmacol. - 2001. - V86. - P.170-182.
35. MontuschiP., Sala A., Dahlen S.E., Folco G. // Drug Discov. Today. - 2007. - V12 (9-10). - P.404-412.
36. NayakA., Langdon R.B. // Drugs. - 2007. - V.67. -P.887-901.
37. Philip G, Pedinoff A., Vandormael K.et al. // J. Asthma. -2010. - V47. - P.1078-1084.
38. Samuelsson B. // Science. - 1983. - V220. - P.568.
39. WAO White Book on Allergy 2011. - 2012: Executive Summary.
40. Wenzel S.E. Antileukotriene Therapy in Asthma / in Middleton's Allergy: Principles and Practice, 7th ed. -2008. - Mosby, Imprint Elsevier. - P.1619-1629.
Поступила 09.10.2013 г.
Индукторы интерферонов в профилактике и комплексном лечении острых респираторных инфекций у детей1
Беляева Л.М., Микульчик Н.В.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Belyaeva L.M., Mikulchik N.V.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Inducers of interferon in the prevention and complex treatment
of acute respiratory infections in children
В структуре общей заболеваемости детей значительный вклад принадлежит респираторным болезням. Сохраняется четкая тенденция к увеличению частоты этой патологии. Нередко болезни проявляют себя затяжными и рецидивирующими формами, резистентными к общепринятым методам терапии, включающим противовирусные и антибактериальные препараты. Особого внимания заслуживают пациенты, часто и длительно болеющие (ЧДБ) острыми респираторными инфекциями (ОРИ), которые составляют около 30% всех детей второй группы здоровья [2, 11, 17, 20, 27].
Возбудители респираторных заболеваний (вирусы, бактерии) у ребенка с «незрелой» иммунной системой нередко приводят к угнетению защитных иммунных механизмов и к различным осложнениям, что способствует формированию хронических форм болезней. Причины, способствующие этому, многообразны. Наиболее значимой среди них является высокая распространенность в природе респираторных вирусов, патогенной микробной флоры и простейших. Повторяющиеся вирусные и вирусно-бактериальные инфек-
1 Печатается на правах рекламы
ции инициируют развитие вторичных им-мунодефицитных состояний. Чаще всего они формируются у детей со сниженными функциональными возможностями системы иммунитета [2, 8, 31].
Вторичные иммунодефицитные состояния
К факторам, способствующим развитию индуцированных вторичных иммуно-дефицитных состояний, относят также наличие у ребенка с рождения каких-либо «малых аномалий» иммунитета [2, 8, 30]. Частое использование антибиотиков наряду с их токсическим влиянием нередко приводит к нарушению состава микрофлоры слизистых оболочек, формируя дисбиоз кишечника [17-19, 27].
Вторичным иммунодефицитным состоянием принято считать симптомокомплекс, при котором вследствие повреждающего действия внешней и/или внутренней среды нарушена функция иммунной системы, что приводит к снижению показателей функции фагоцитоза, дисбалансу субпопуляций лимфоцитов, ряда цитокинов и биологически активных веществ, что формирует иммунодефицитное состояние различной степени тяжести, продолжительности, с
разной степенью и характером вовлечения иммунной системы [1, 17, 22].
Значительное влияние оказывает и физиологическая незрелость иммунной системы ребенка, которая может проявляться в различных вариантах временного иммунодефицита, таких как:
- количественный и функциональный дефицит Т-лимфоцитов;
- дефицит образования цитокинов;
- временный дефицит иммуноглобулинов классов А, М и G;
- дефицит гранулоцитарного и моно-цитарно-макрофагального хемотаксиса и др. [1, 2, 17, 22].
Указанные выше проявления недостаточности иммунной защиты наиболее явно регистрируются после перенесенной острой инфекции и частично влекут за собой формирование порочного круга, который обуславливает рецидивы респираторных инфекций [4, 6]. Эпителиальные клетки респираторного тракта слабо реагируют на вирусную инфекцию, продуцируя альфа/бета-интерферон (ИФН), интерлейкины 1 и 6 и фактор некроза опухоли альфа на низком уровне в ответ на ее воздействие. Это может служить объясне-
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№12 • 2013
42
нием легочного тропизма вируса гриппа и других респираторных вирусов. При ослабленной защитной функции легочного эпителия компенсаторным механизмом защиты и продукции цитокинов служат макрофаги-моноциты дыхательных путей с наибольшей их потенцией у альвеолярных макрофагов.
Важную роль на себя берет и лим-фоглоточное кольцо, когда при повреждении эпителиальных клеток слизистой носоглотки значительно увеличивается количество вирусно-бактериальных антигенов в лимфоидной ткани, вызывая ее пролиферацию для адекватного иммунного ответа, что приводит к увеличению объема аденоидной ткани и морфологических структур миндалин [2, 17, 22].
В последние годы изучение роли цитокинов, особенно ИФН, в патогенезе ОРИ стало основополагающим для осмысления причин тяжелого и осложненного течения этих заболеваний, а также для установления причин формирования особой группы ЧДБ. Развитие инфекционного процесса при ОРИ реализуется в случае имеющегося дефицита синтеза ИФН и других цитокинов, являющихся гуморальными продуктами иммуноком-петентных клеток. Иммунная система детей характеризуется высокой проли-феративной активностью лимфоцитов с преобладанием фракции недифференцированных, «наивных» лимфоцитов, сниженной цитотоксической и ИФН-продуцирующей активностью иммуно-компетентных клеток.
В результате ряда исследований установлено, что у 75-90% пациентов с наличием фоновой патологии, в том числе и у ЧДБ, имеющих неблагоприятный аллерго-анамнез и/или хронические очаги инфекций, имеет место снижение активности всех показателей ИФН-статуса [7, 14, 30].
Особая роль при формировании вторичных иммунодефицитов у детей и подростков принадлежит различным загрязнителям внешней среды (ксенобиотики, в том числе тяжелые металлы, радионуклиды), частым психоэмоциональным стрессам, нерациональному питанию, недостаточности витаминов и микроэлементов в пищевом рационе, социальной и экономической нестабильности семьи [2, 8, 17, 28, 32].
Современные подходы
к профилактике и лечению ОРВИ
Учитывая вышеизложенное, очевидно, что наряду с оптимизацией питания, внедрением методов закаливания, адекватным лечением и профилактикой острых эпизодов ОРИ, необходимо внедрять новые средства медикаментозной
терапии. Они должны оказывать мягкое модулирующее действие на все звенья иммунной системы и обеспечивать двойную защиту от инфекций, т.е. следует использовать препараты, содержащие антитела к бактериям, вирусам, а также включать в себя гуморальные факторы, способные влиять на активность иммуно-компетентных клеток [6, 21, 29].
За последние годы достигнуты значительные успехи в области вирусологии. Тем не менее, лечение многих вирусных, вирусно-бактериальных инфекций и их осложнений по-прежнему остается актуальной проблемой практического здравоохранения [1, 4, 6, 7, 9].
Несмотря на несомненные успехи вирусологии, эпидемиологии, химиотерапии, вакцинологии, грипп и ОРВИ остаются самыми массовыми заболеваниями человека в мире, где их доля в общей структуре инфекционной заболеваемости превышает 90%. Обширная группа ОРВИ включает в себя ряд самостоятельных, сходных по клиническим проявлениям болезней. Все они вызываются вирусами (их более 200), имеют воздушно-капельный путь передачи возбудителя, характеризуются поражением органов дыхания [4, 10].
К числу значимых ОРВИ относятся грипп, аденовирусные заболевания, парагрипп, респираторно-синцитиаль-ная вирусная инфекция (РС-инфекция), риновирусная и коронавирусная инфекции.
Хроническое носительство любой вирусной инфекции способствует присоединению вторичной бактериальной флоры (стрептококк, стафилококк, патогенная кишечная флора и др.) [2, 15]. Актуальное направление современной биотехнологической науки - разработка эффективных средств и способов применения иммунобиологических препаратов.
Иммунобиологические препараты (иммуноглобулины, эубиотики, цитоки-ны, иммуномодуляторы и др.) находят всё большее применение в медицинской практике как в нашей стране, так и за рубежом при лечении острых и хронических заболеваний инфекционного и неинфекционного генеза [1, 6, 18].
Как известно, сами интерфероны являются медиаторами иммунитета (ци-токинами), обладающими универсально широким спектром биологической активности, в частности антивирусным и иммуномодулирующим эффектом. Образование и действие ИФН составляет важнейший механизм врожденного (есте-
ственного) иммунитета. Система интер-феронов есть во всех клетках организма. При проникновении в клетку любого вируса в ней вырабатываются ИФН, подавляющие вирусную репликацию, блокируя синтез вирусоспецифических белков.
Выработка интерферона - первая линия защиты клетки от вирусной инфекции, значительно опережающая синтез специфических антител и другие факторы иммунитета. ИФН ингибируют внутриклеточные этапы репродукции вирусов в зараженных клетках и обеспечивают невосприимчивость к вирусам окружающих здоровых клеток.
Наиболее детально изучены взаимоотношения системы иФн с вирусами гриппа. Последние обладают способностью угнетать выработку ИФН инфицированными клетками, что способствует быстрому прогрессиро-ванию инфекции. Установлено также подавление защитного действия ИФН при РС-инфекции. Указанные факты послужили основанием для использования препаратов интерферона в лечении и профилактике гриппа и ОРВИ, а в последующем - разработку для этих целей индукторов ИФН.
Несмотря на подобный механизм действия и спектр активности индукторы ИФН имеют целый ряд преимуществ перед экзогенными ИФН. В частности, образование эндогенного интерферона при введении индукторов ИФН является более физиологичным процессом, чем повторное введение экзогенных интер-феронов, которые к тому же быстро выводятся из организма и угнетают образование собственных (аутологичных) ИФН по принципу отрицательной обратной связи [1, 7, 13, 15, 19].
Кагоцел® в профилактике и лечении ОРИ
Препарат Кагоцел® является индуктором собственных эндогенных интер-феронов. Препарат разработан на базе ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи (г. Москва, Россия). Он вызывает в организме человека образование смеси так называемых поздних ИФН-а и ИФН-р, обладающих высокой противовирусной активностью, стимулирует длительную продукцию интерферонов. При однократном применении препарата ИФН циркулируют в организме пациента на терапевтическом уровне до 5 дней, что позволяет эффективно использовать Кагоцел® для профилактики и лечения гриппа и других ОрВи.
Кагоцел® представляет собой высокомолекулярное соединение, синтезирован-
№12 • 2013
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |43
ное на основе натриевой соли карбокси-метилцеллюлозы и низкомолекулярного природного полифенола, получаемого из растительного сырья (хлопчатник) путем химического синтеза [7, 16].
Препарат вызывает продукцию ИФН практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в противовирусном ответе организма, - Т- и В-лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках.
При приеме внутрь одной дозы Кагоцела® титр ИФН в сыворотке крови достигает максимальных значений через 48 ч. Интерфероновый ответ организма на введение препарата характеризуется продолжительной (до 4-5 сут) циркуляцией ИФН в кровотоке [14].
Первые рандомизированные слепые плацебо-контролируемые многоцентровые клинические испытания эффективности Кагоцела® при лечении гриппа и других ОРВИ, а также для их профилактики были проведены в 2000-2003 гг. Клинические исследования по оценке эффективности профилактического действия Кагоцела® проводились в период сезонного подъема заболеваемости ОРВИ [14-16].
В 2006 г. в НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского противовирусная активность Кагоцела® была изучена в культуре клеток, зараженных высокопатогенным вирусом гриппа птиц А/Н5М. В 2009 г. в НИИ гриппа СЗО РАМН доказана его высокая эффективность при пандемическом гриппе А/Н1N1 /Калифорния/04/09 [3, 5].
В 2007-2010 гг. в ГОУ ВПО РГМУ Росздрава на кафедре инфекционных болезней у детей и на базах НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского и института иммунологии ФМБА России были проведены клинические исследования по изучению клинической и профилактической эффективности Кагоцела® при гриппе и ОРВИ у детей старше 6 лет [23, 25].
В 2010 г. проведено исследование Кагоцела® для лечения гриппа и ОРВИ у детей в возрасте от 2 до 6 лет на кафедре детских инфекционных болезней РГМУ и на базе НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского.
С лечебной целью Кагоцел® в исследованиях назначался детям в возрасте от 2 до 6 лет при гриппе и других ОРВИ по схеме: по 1 таблетке два раза в день в течение первых двух дней, затем по 1 таблетке 1 раз в день в течение последу-
ющих двух дней, а детям старше 6 лет: по 1 таблетке 3 раза в день в течение первых двух дней, затем по 1 таблетке 2 раза в день в течение последующих двух дней.
Проведенные клинические исследования продемонстрировали высокую терапевтическую эффективность Кагоцела®, что проявлялось в укорочении лихорадочного периода, более быстром исчезновении симптомов интоксикации и катарального синдрома по сравнению с плацебо. По клиническим данным и лабораторным параметрам установлено отсутствие побочных явлений, токсических реакций, иммуносупрессивного влияния Кагоцела® на показатели гуморального и клеточного иммунитета [14, 15, 24]. Кагоцел® с профилактической целью дети в возрасте от 3 лет и старше получали 7-дневными циклами в течение четырех недель: первые два дня по 1 таблетке 1 раз в день, затем пять дней перерыв и повторение цикла в течение последующих трех недель. Результаты указанных исследований свидетельствуют о хорошей клинической эффективности и безопасности применения препарата. Профилактический прием Кагоцела® в течение 1 месяца не только предохраняет ребенка от заболевания гриппом и ОРВИ в момент приема препарата, но и по его окончании оказывает благоприятное профилактическое влияние на тяжесть и течение ОРВИ в течение последующих 4 месяцев наблюдения за детьми. Прием препарата сокращает продолжительность антибиотикотерапии при бактериальных осложнениях ОРВИ у детей [26].
Таким образом, новый российский препарат Кагоцел® является эффективным средством для лечения и профилактики ОРВИ и гриппа, вызванного различными типами и штаммами вируса гриппа и других ОРВИ, у детей с трехлетнего возраста. С профилактической целью препарат может применяться планово в период сезонного подъема заболеваемости ОРВИ, а также экстренно, непосредственно после контакта с заболевшими пациентами. Все это позволяет рекомендовать включение данного препарата в программы иммуноре-абилитации и профилактики ОРВИ у детей, начиная с 3-летнего возраста.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Афанасьев С.С. // Мед. картотека. - 2001. -№ 11- С. 35.
2. Беляева Л.М. Профилактические и лечебно-профилактические мероприятия для детей и подростков I и II групп здоровья. Современная тактика ве-
дения часто и длительно болеющих детей. - Минск, 2006. - 60 с.
3. Киселев О.И. Изучение вирусингибирующей активности кагоцела в отношении вируса гриппа А (H1N1)sw / Отчет o НИР НИИ гриппаСЗО РАМН. -СПб., 2009.
4. Деева Э.Г. Грипп. На пороге пандемии: руководство для врачей. - М., 2008. - 208 с.
5. Дерябин П.Г. Инактивирующее действие препарата Кагоцел на инфекционные свойства высокопатогенного штамма вируса гриппа А птиц (Н5Ж) / Отчет ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН. - Мж 2006.
6. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты: справочник. - 2-е изд. - М., 2006. - 312 с.
7. Ершов Ф.И, Киселёв О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). - М., 2005. - 368 с.
8. Запруднов А.М. Клинико-патогенитические аспекты заболеваний органов дыхания у часто болеющих детей. - М., 1999. - 48 с.
9. Кареткина Г.Н. // Лечащий врач. - 2009. - № 10. -
10. Киселев О.И., Маринич И.Г., Соминина А.А. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия. - СПб., 2003.-88 с.
11. Коровина Н.А., Заплатников А.Л, Чебуркин А.В., Захарова И.Н. Часто и длительно болеющие дети: современные возможности иммунореабилитации (руководство для врачей). - М., 2001. - 62 с.
12. Лыткина И.Н. // Лечащий врач. - 2006. - № 9. -С. 88-89.
13. Лыткина И.Н, Малышев Н.А. // Лечащий врач. -2010. - № 10. - С. 66-69.
14. Максакова В.Л., Васильева И.А., Ерофеева М.К. // Медлайн-экспресс. - 2009. - № 1. - С. 42-45.
15. Малышев Н.А, Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Ершов Ф.И. // Consilium medicum. - 2005. - Т. 7, № 10. - С. 831-835.
16. Меркулова Л.Н., Колобухина Л.В., Кистенева Л.Б. и др. // Клин. фармакология и терапия. - 2002. -Т. "1, № 5. - С.21-23.
17. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика / Научно-практическая программа Союза педиатров России. - М., 2002. -
18. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Л.С. Стра-чунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. - М., 2002. - 112 с.
19. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания: руководство для практикующих врачей / под ред. А.Г. Чучалина. - М., 2005. - 110 с.
20. Развитие и воспитание детей раннего возраста: учеб. пособие для студентов высш. пед. учеб. заведений / под ред. В.А. Доскина, С.А. Козловой. - М., 2002. - 312 с.
21. Смирнов В.С. Современные средства профилактики и лечения гриппа и ОРВИ. - СПб., 2004. -46 с.
22. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста. - М., 1996. -384 с.
23. Харламова Р.С., Учайкин В.Ф, Бевза СЛ. и др. // Детские инфекции. - 2008. - № 4. - С. 28-35.
24. Харламова Ф.С., Кладова О.В, Сергеева Э.М. и др. // Детские инфекции. - 2010. - № 4. - С. 34-41.
25. Вартанян Р.В., Сергеева Э.М, Чешик С.Г. // Детские инфекции. - 2011. - № 1. - С. 36-41.
26. Харламова Ф.С., Учайкин В.Ф, Кладова О.В. и др.|/ Педиатрическая фармакология. - 2012. - Т. 9,
27 ß|//an8'J.A // Drugs. - 1997. - Vol. 54, Suppl. 1. -
28. Berdeaux G., Hervie C., Smajda C., Marquis P. // Qual-Life-Res. - 1998. - Vol. 7, N 6. - P. 501-512.
29. DeaBerux G, Lafuma A, Perruchet A.M., Fagnani F// Pharmacoeconomics. - 1998. - Vol. 14. -P. 313-322.
30. Hendley J.O. // Semin. Pediatr Infect Dis. - 1998. -Vol. 9. - P. 50-55.
31. Koga T, Oshita Y, Kamimura N. et al. // Respir. Med. - 2006. - Vol. 100. - P. 273-278.
32. NafstadP., Hagen J.A., Oie L. et al. // Pediatrics. -1999. - Vol. 103, N4, Pt 1. - P. 753-758.
Поступила 23.11.2012 г.
Впервые статья была опубликована в журнале "Медицинские новости". - 2012. - №12. - С. 29-31.
