CC BY
26
Индукторы интерферонов в профилактике и комплексном лечении острых респираторных инфекций у детей*
Беляева Л.М., Микульчик Н.В.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Belyaeva L.M., Mikulchik N.V.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Inducers of interferon in the prevention and complex treatment
of acute respiratory infections in children
В структуре общей заболеваемости детей значительный вклад принадлежит респираторным болезням. Сохраняется четкая тенденция к увеличению частоты этой патологии. Нередко болезни проявляют себя затяжными и рецидивирующими формами, резистентными к общепринятым методам терапии, включающим противовирусные и антибактериальные препараты. Особого внимания заслуживают пациенты, часто и длительно болеющие (ЧДБ) острыми респираторными инфекциями (ОРИ), которые составляют около 30% всех детей второй группы здоровья [2, 11, 17, 20, 27].
Возбудители респираторных заболеваний (вирусы, бактерии) у ребенка с «незрелой» иммунной системой нередко приводят к угнетению защитных иммунных механизмов и к различным осложнениям, что способствует формированию хронических форм болезней. Причины, способствующие этому, многообразны. Наиболее значимой среди них является высокая распространенность в природе респираторных вирусов, патогенной микробной флоры и простейших. Повторяющиеся вирусные и вирусно-бактериальные инфекции инициируют развитие вторичных им-мунодефицитных состояний. Чаще всего они формируются у детей со сниженными функциональными возможностями системы иммунитета [2, 8, 31].
Вторичные иммунодефицитные состояния К факторам, способствующим развитию индуцированных вторичных иммуно-дефицитных состояний, относят также наличие у ребенка с рождения каких-либо «малых аномалий» иммунитета [2, 8, 30]. Частое использование антибиотиков наряду с их токсическим влиянием нередко приводит к нарушению состава микро-
флоры слизистых оболочек, формируя дисбиоз кишечника [17-19, 27].
Вторичным иммунодефицитным состоянием принято считать симптомокомплекс, при котором вследствие повреждающего действия внешней и/или внутренней среды нарушена функция иммунной системы, что приводит к снижению показателей функции фагоцитоза, дисбалансу субпопуляций лимфоцитов, ряда цитокинов и биологически активных веществ, что формирует иммунодефицитное состояние различной степени тяжести, продолжительности, с разной степенью и характером вовлечения иммунной системы [1, 17, 22].
Значительное влияние оказывает и физиологическая незрелость иммунной системы ребенка, которая может проявляться в различных вариантах временного иммунодефицита, таких как:
- количественный и функциональный дефицит Т-лимфоцитов;
- дефицит образования цитокинов;
- временный дефицит иммуноглобулинов классов А, М и в;
- дефицит гранулоцитарного и моно-цитарно-макрофагального хемотаксиса и др. [1, 2, 17, 22].
Указанные выше проявления недостаточности иммунной защиты наиболее явно регистрируются после перенесенной острой инфекции и частично влекут за собой формирование порочного круга, который обуславливает рецидивы респираторных инфекций [4, 6]. Эпителиальные клетки респираторного тракта слабо реагируют на вирусную инфекцию, продуцируя альфа/бета-интерферон (ИФН), интер-лейкины 1 и 6 и фактор некроза опухоли альфа на низком уровне в ответ на ее воздействие. Это может служить объяснением легочного тропизма вируса гриппа и других респираторных вирусов. При ослабленной защитной функции легочного эпителия
компенсаторным механизмом защиты и продукции цитокинов служат макрофаги-моноциты дыхательных путей с наибольшей их потенцией у альвеолярных макрофагов.
Важную роль на себя берет и лим-фоглоточное кольцо, когда при повреждении эпителиальных клеток слизистой носоглотки значительно увеличивается количество вирусно-бактериальных антигенов в лимфоидной ткани, вызывая ее пролиферацию для адекватного иммунного ответа, что приводит к увеличению объема аденоидной ткани и морфологических структур миндалин [2, 17, 22].
В последние годы изучение роли ци-токинов, особенно ИФН, в патогенезе ОРИ стало основополагающим для осмысления причин тяжелого и осложненного течения этих заболеваний, а также для установления причин формирования особой группы ЧДБ. Развитие инфекционного процесса при ОРИ реализуется в случае имеющегося дефицита синтеза ИФН и других цитокинов, являющихся гуморальными продуктами иммуноком-петентных клеток. Иммунная система детей характеризуется высокой проли-феративной активностью лимфоцитов с преобладанием фракции недифференцированных, «наивных» лимфоцитов, сниженной цитотоксической и ИФН-продуцирующей активностью иммуно-компетентных клеток.
В результате ряда исследований установлено, что у 75-90% пациентов с наличием фоновой патологии, в том числе и у ЧДБ, имеющих неблагоприятный аллерго-анамнез и/или хронические очаги инфекций, имеет место снижение активности всех показателей ИФН-статуса [7, 14, 30].
Особая роль при формировании вторичных иммунодефицитов у детей и подростков принадлежит различным загрязнителям внешней среды (ксенобиотики, в том
Печатается на правах рекламы.
№4^ 2014
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |21
числе тяжелые металлы, радионуклиды), частым психоэмоциональным стрессам, нерациональному питанию, недостаточности витаминов и микроэлементов в пищевом рационе, социальной и экономической нестабильности семьи [2, 8, 17, 28, 32].
Современные подходы
к профилактике и лечению ОРВИ
Учитывая вышеизложенное, очевидно, что наряду с оптимизацией питания, внедрением методов закаливания, адекватным лечением и профилактикой острых эпизодов ОРИ, необходимо внедрять новые средства медикаментозной терапии. Они должны оказывать мягкое модулирующее действие на все звенья иммунной системы и обеспечивать двойную защиту от инфекций, т.е. следует использовать препараты, содержащие антитела к бактериям, вирусам, а также включать в себя гуморальные факторы, способные влиять на активность иммуно-компетентных клеток [6, 21, 29].
За последние годы достигнуты значительные успехи в области вирусологии. Тем не менее, лечение многих вирусных, вирусно-бактериальных инфекций и их осложнений по-прежнему остается актуальной проблемой практического здравоохранения [1, 4, 6, 7, 9].
Несмотря на несомненные успехи вирусологии, эпидемиологии, химиотерапии, вакцинологии, грипп и ОРВИ остаются самыми массовыми заболеваниями человека в мире, где их доля в общей структуре инфекционной заболеваемости превышает 90%. Обширная группа ОРВИ включает в себя ряд самостоятельных, сходных по клиническим проявлениям болезней. Все они вызываются вирусами (их более 200), имеют воздушно-капельный путь передачи возбудителя, характеризуются поражением органов дыхания [4, 10].
К числу значимых ОРВИ относятся грипп, аденовирусные заболевания, парагрипп, респираторно-синцитиальная вирусная инфекция (РС-инфекция), ри-новирусная и коронавирусная инфекции.
Хроническое носительство любой вирусной инфекции способствует присоединению вторичной бактериальной флоры (стрептококк, стафилококк, патогенная кишечная флора и др.) [2, 15]. Актуальное направление современной биотехнологической науки - разработка эффективных средств и способов применения иммунобиологических препаратов.
Иммунобиологические препараты (иммуноглобулины, эубиотики, цитоки-ны, иммуномодуляторы и др.) находят всё большее применение в медицинской
практике как в нашей стране, так и за рубежом при лечении острых и хронических заболеваний инфекционного и неинфекционного генеза [1, 6, 18].
Как известно, сами интерфероны являются медиаторами иммунитета (ци-токинами), обладающими универсально широким спектром биологической активности, в частности антивирусным и иммуномодулирующим эффектом. Образование и действие ИФН составляет важнейший механизм врожденного (естественного) иммунитета. Система интерфе-ронов есть во всех клетках организма. При проникновении в клетку любого вируса в ней вырабатываются ИФН, подавляющие вирусную репликацию, блокируя синтез вирусоспецифических белков.
Выработка интерферона - первая линия защиты клетки от вирусной инфекции, значительно опережающая синтез специфических антител и другие факторы иммунитета. ИФН ингибируют внутриклеточные этапы репродукции вирусов в зараженных клетках и обеспечивают невосприимчивость к вирусам окружающих здоровых клеток.
Наиболее детально изучены взаимоотношения системы ИФН с вирусами гриппа. Последние обладают способностью угнетать выработку ИФН инфицированными клетками, что способствует быстрому прогрессированию инфекции. Установлено также подавление защитного действия ИФН при РС-инфекции. Указанные факты послужили основанием для использования препаратов интерферона в лечении и профилактике гриппа и ОРВИ, а в последующем - разработку для этих целей индукторов ИФН.
Несмотря на подобный механизм действия и спектр активности индукторы ИФН имеют целый ряд преимуществ перед экзогенными ИФН. В частности, образование эндогенного интерферона при введении индукторов ИФН является более физиологичным процессом, чем повторное введение экзогенных интерферонов, которые к тому же быстро выводятся из организма и угнетают образование собственных (ауто-логичных) ИФН по принципу отрицательной обратной связи [1, 7, 13, 15, 19].
Кагоцел® в профилактике и лечении ОРИ
Препарат Кагоцел® является индуктором собственных эндогенных интерферо-нов. Препарат разработан на базе ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи (г. Москва, Россия). Он вызывает в организме человека образование смеси так называемых поздних ИФН-а и ИФН-р, обладающих высокой противовирусной активностью, стимулирует длительную про-
дукцию интерферонов. При однократном применении препарата иФн циркулируют в организме пациента на терапевтическом уровне до 5 дней, что позволяет эффективно использовать Кагоцел® для профилактики и лечения гриппа и других ОРВИ.
Кагоцел® представляет собой высокомолекулярное соединение, синтезированное на основе натриевой соли карбокси-метилцеллюлозы и низкомолекулярного природного полифенола, получаемого из растительного сырья (хлопчатник) путем химического синтеза [7, 16].
Препарат вызывает продукцию ИФН практически во всех популяциях клеток, принимающих участие в противовирусном ответе организма, - Т- и В-лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках.
При приеме внутрь одной дозы Кагоцела® титр ИФН в сыворотке крови достигает максимальных значений через 48 ч. Интерфероновый ответ организма на введение препарата характеризуется продолжительной (до 4-5 сут) циркуля -цией ИФН в кровотоке [14].
Первые рандомизированные слепые плацебо-контролируемые многоцентровые клинические испытания эффективности Кагоцела® при лечении гриппа и других ОРВИ, а также для их профилактики были проведены в 2000-2003 гг. Клинические исследования по оценке эффективности профилактического действия Кагоцела® проводились в период сезонного подъема заболеваемости ОРВИ [14-16].
В 2006 г. в НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского противовирусная активность Кагоцела® была изучена в культуре клеток, зараженных высокопатогенным вирусом гриппа птиц А/Н5М. В 2009 г. в НИИ гриппа СЗО РАМН доказана его высокая эффективность при пандемическом гриппе А/Н1N1 /Калифорния/04/09 [3, 5].
В 2007-2010 гг. в ГОУ ВПО РГМУ Росздрава на кафедре инфекционных болезней у детей и на базах НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского и института иммунологии ФМБА России были проведены клинические исследования по изучению клинической и профилактической эффективности Кагоцела® при гриппе и ОРВИ у детей старше 6 лет [23, 25].
В 2010 г. проведено исследование Кагоцела® для лечения гриппа и ОРВИ у детей в возрасте от 2 до 6 лет на кафедре детских инфекционных болезней РГМУ и на базе НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского.
С лечебной целью Кагоцел® в исследованиях назначался детям в возрасте
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№4^ 2014
22
от 2 до 6 лет при гриппе и других ОРВИ по схеме: по 1 таблетке два раза в день в течение первых двух дней, затем по 1 таблетке 1 раз в день в течение последующих двух дней, а детям старше 6 лет: по 1 таблетке 3 раза в день в течение первых двух дней, затем по 1 таблетке 2 раза в день в течение последующих двух дней.
Проведенные клинические исследования продемонстрировали высокую терапевтическую эффективность Кагоцела®, что проявлялось в укорочении лихорадочного периода, более быстром исчезновении симптомов интоксикации и катарального синдрома по сравнению с плацебо. По клиническим данным и лабораторным параметрам установлено отсутствие побочных явлений, токсических реакций, иммуносупрессивного влияния Кагоцела® на показатели гуморального и клеточного иммунитета [14, 15, 24]. Кагоцел® с профилактической целью дети в возрасте от 3 лет и старше получали 7-дневными циклами в течение четырех недель: первые два дня по 1 таблетке 1 раз в день, затем пять дней перерыв и повторение цикла в течение последующих трех недель. Результаты указанных исследований свидетельствуют о хорошей клинической эффективности и безопасности применения препарата. Профилактический прием Кагоцела® в течение 1 месяца не только предохраняет ребенка от заболевания гриппом и ОРВИ в момент приема препарата, но и по его окончании оказывает благоприятное профилактическое влияние на тяжесть и течение ОРВИ в течение последующих
4 месяцев наблюдения за детьми. Прием препарата сокращает продолжительность антибиотикотерапии при бактериальных осложнениях ОРВИ у детей [26].
Таким образом, новый российский препарат Кагоцел® является эффективным средством для лечения и профилактики ОРВИ и гриппа, вызванного различными типами и штаммами вируса гриппа и других ОРВИ, у детей с трехлетнего возраста. С профилактической целью препарат может применяться планово в период сезонного подъема заболеваемости ОРВИ, а также экстренно, непосредственно после контакта с заболевшими пациентами. Все это позволяет рекомендовать включение данного препарата в программы иммуноре-абилитации и профилактики ОРВИ у детей, начиная с 3-летнего возраста.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Афанасьев С.С. // Мед. картотека. - 2001. -№ 11- С. 35.
2. Беляева Л.М. Профилактические и лечебно-профилактические мероприятия для детей и подростков I и II групп здоровья. Современная тактика ведения часто и длительно болеющих детей. - Минск, 2006. - 60 с.
3. Киселев О.И. Изучение вирусингибирующей активности кагоцела в отношении вируса гриппа А (H1N1)sw / Отчет o НИР НИИ гриппаСЗО РАМН. -СПб., 2009.
4. Деева Э.Г. Грипп. На пороге пандемии: руководство для врачей. - М., 2008. - 208 с.
5. Дерябин П.Г. Инактивирующее действие препарата Кагоцел на инфекционные свойства высокопатогенного штамма вируса гриппа А птиц (Н5Ж) / Отчет ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН. - Мж 2006.
6. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты: справочник. - 2-е изд. - М., 2006. - 312 с.
7. Ершов Ф.И., Киселёв О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). - М., 2005. - 368 с.
8. Запруднов А.М. Клинико-патогенитические аспекты заболеваний органов дыхания у часто болеющих детей. - М., 1999. - 48 с.
9. Каротина Г.Н. // Лечащий врач. - 2009. - № 10. - С. 36-41.
10. Киселев О.И, Маринич И.Г., Соминина А.А.
Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия. i СПб., 2003. i 88 с.
11. Коровина H.A., Заплатников А.Л, Чебуркин A.B., Захарова И.Н. Часто и длительно болеющие дети: современные возможности иммунореабилитации (руководство для врачей). i М., 2001. i б2 с.
12. Лыткина И.Н. // Лечащий врач. i 200б. i № 9. i С. 88i89.
13. Лыткина И.Н, Малышев H.A. // Лечащий врач. i
2010. i № 10. i С. бб~б9.
14. Максакова В.Л., Васильева И.А., Ерофеева М.К. // Медлайн-экспресс. i 2009. i № 1. i С. 42i45.
15. Малышев H.A., Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н, Ершов Ф.И. // Consilium medicum. i 2005. i Т. 7, № 10. i С. 831~835.
16. Меркулова Л.Н, Колобухина Л.В., Кистенева Л.Б. и др. // Клин. фармакология и терапия. i 2002. i Т. 11, № 5. i С.21И23.
17. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика / Научно-практическая программа Союза педиатров России. i М., 2002. i С. 73.
18. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. i М., 2002. i 112 с.
19. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания: руководство для практикующих врачей / под ред. А.Г. Чучалина. i М., 2005. i 110 с.
20. Развитие и воспитание детей раннего возраста: учеб. пособие для студентов высш. пед. учеб. заведений / под ред. В.А. Доскина, С.А. Козловой. i М., 2002. i 312 с.
21. СмирновВ.С. Современные средства профилактики и лечения гриппа и ОРВИ. i СПб., 2004. i 4б с.
22. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста. i М., 199б. i 384 с.
23. Харламова Р.С., Учаикин В.Ф., Бевза С.Л. и др. // Детские инфекции. i 2008. i № 4. i С. 28~35.
24. Харламова Ф.С., Кладова О.В., Сергеева Э.М. и др. // Детские инфекции. i 2010. i № 4. i С. 34~41.
25. Вартанян Р.В., Сергеева Э.М, Чешик С.Г. // Детские инфекции. i 2011. i № 1. i С. 3б~41.
26. Харламова Ф.С., Учаикин В.Ф., Кладова О.В. и др.|/ Педиатрическая фармакология. i 2012. i Т. 9,
27. Ijeiiömif 8.А./8 Drugs. i 1997. i Vol. 54, Suppl. 1. i P. 1~4.
28. Berdeaux G, Hervie C., Smajda C, Marquis P. // Qual-Life-Res. i 1998. i Vol. 7, N б. i P. 50^512.
29. DeaBerux G., Lafuma A, PerruchetA.M., FagnaniF // Pharmacoeconomics. i 1998. i Vol. 14. i P. 313~322.
30. HendleyJ.O. // Semin. Pediatr Infect Dis. i 1998. i Vol. 9. i P. 50~55.
31. Koga T., Oshita Y,, Kamimura N. et al. // Respir. Med. i 200б. i Vol. 100. i P. 273~278.
32. NafstadP., Hagen J.A., Oie L. et al. // Pediatrics. i 1999. i Vol. 103, N4, Pt 1. i P. 753~758.
Впервые статья была опубликована в журнале "Медицинские новости". i 2012. i №12. i С. 29~31.
М ВЛИЯНИЕ МАТЕРИНСКИХ АУТОАНТИТЕЛ К БЕЛКАМ н НЕРВНОЙ ТКАНИ НА СОСТОЯНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
НОВОРОЖДЕННЫХ И ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА
Проведено комплексное клиническое и лабораторное обследование 512 беременных и родившихся у этих женщин детей. У всех женщин на сроках 7 8, 14 15 и 21 23 нед. беременности определяли содержание аутоантител в сыворотке крови к основному белку миелина (ОБМ), белку S-100, фракциям анионных негистоновых белков хроматина (АСВР-С), мембранных белков (МР-С) головного мозга с помощью твердофазного иммуноферментного анализа. Полученные результаты оценивали в процентах относительно реакции сыворотки-эталона (входящей в состав набора), выраженной в единицах оптической плотности. В зависимости от уровней аутоантител в сыворотке крови женщины и их дети были разделены на группы: в 1-ю вошли 137 женщин со стабильно нормореактивными образцами сыворотки, во 2-ю - 95 пациенток со стабильно гиперреактивными показателями, в 3-ю - 178 женщин со стабильно гипореактивными образцами сыворотки. Группу 4 составили 63 беременных, у которых гиперреактивные образцы сыворотки с течением беременности становились нормо- или гипореактивными, а 5-ю - 39 женщин, у которых во время беременности наблюдали подъем определяемых аАТ от гипо- или нормореак-тивности до гиперреактивности. Дети наблюдались неврологом в ка-тамнезе до 2,5 лет. Результаты. Дети от матерей с физиологическим уровнем аутоантител к ОБМ, S-10o, АСВР-С и МР-С реже страдали перинатальным поражением нервной системы (ППНС) по сравнению с другими группами - 11%, клинические проявления заболевания купировались у всех детей к году. При повышении уровней указанных ауГоантител ППНС наблюдалось более часто: у новорожденных групп 2, 4 и 5 выявлялось достоверно чаще (78, 42 и 73% соответственно, р <
0,001) по сравнению с группой 1. В группе 3 наблюдалась тенденция к увеличению частоты ППНС, где они составили 31%. Клинические проявления заболевания у детей в группе 2 были выражены; более чем у половины отмечены морфологические изменения в ткани мозга, а исход заболевания был более тяжелым: выздоровление наблюдалось только у 24% детей. У 3/4 детей к 1-2,5 годам выявлены пограничные состояния нервной системы, у 2 детей диагностировано органическое поражение нервной системы. В структуре последствий ППНС в группе 3 преобладал синдром гипервозбудимости, который у 2/3 детей имел благоприятное течение и закончился выздоровлением. Пограничные состояния как исход заболевания отмечались у 34% детей, что в 2 раза меньше по сравнению со 2-й группой. При катамнестическом наблюдении прогноз у детей в 4-й группе был более благоприятный по сравнению со 2-й группой, но менее благоприятный, чем в 3-й; частота выявления пограничных состояний нервной системы была сопоставима с 3-й группой. В структуре ППНС у детей в группе 5 преобладали синдром угнетения, судорожный синдром на фоне морфологических изменений, что говорит о тяжести процесса. Следует отметить, что у детей всех групп, кроме 1-й, отмечены различные пороки развития, но в 5-й группе отмечалась наиболее частая (24%) их встречаемость, что, безусловно, отягощало течение ППНС. Выздоровление у детей этой группы наступало значительно реже по сравнению с 1-й группой; у 64% детей диагностированы различные пограничные состояния нервной системы. Заключение. Физиологическое содержание определяемых аутоантител у матери во время беременности может служить одним из критериев нормального развития нервной системы плода.
Папышева О. В., Беседина М.В., Морозов С.Г. и др. //Вопросы
гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2013. - Т. 12, № 3. - С. 25-31.
