CC BY
52
УДК 616.379-008.64:613.24
ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ САХАРОСНИЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА
Н. В. Ворохобина, С. Н. Фогт
ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова»
Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
INDIVIDUALIZING MEDICAL MANAGEMENT OF HYPERGLYCEMIA IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES
N. V. Vorokhobina, S. N. Fogt
North-Western State Medical University named after I. I. Mechnikov, St. Petersburg, Russia
© Н. В. Ворохобина, С. Н. Фогт, 2014 г.
В статье представлены последние данные о мировых рекомендациях и алгоритмах по сахаросни-жающей терапии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. В сравнении с консенсусами прошлых лет в рассматриваемых документах отмечается тенденция к индивидуализации лечения.
Ключевые слова: алгоритм, лечение, рекомендации, сахарный диабет 2-го типа, гипергликемия, индивидуализация.
The article presents the latest data from global guidelines and algorhythms regarding antihyperglycemic medical treatment in patients with type 2 diabetes. In comparison of previous consensuses these documents tend to more individualized therapy.
Keywords: algorhythm, treatment, guidelines, type 2 diabetes mellitus, hyperglycemia, individua-lization.
Изучение сахарного диабета (СД) 2-го типа остается важной проблемой, которой посвящаются многочисленные исследования. Учитывая новые данные по патогенезу этого заболевания, разрабатываются и внедряются в практику принципиально новые сахароснижающие препараты.
С целью оптимизации лечения пациентов с СД 2-го типа с учетом новейших данных регулярно пересматриваются алгоритмы и рекомендации по ведению больных. При составлении этих документов авторы руководствуются прежде всего принципами доказательной медицины. Целесообразность подобного подхода оспаривать не представляется возможным, однако слепое его использование неизбежно приводит к упрощению и стандартизации лечения. Лучше всего недостатки стандартизованного лечения иллюстрируются неожиданными результатами какого-либо крупного исследования. Так, например, в ходе исследования ACCORD быстрое снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) приводило к увеличению общей смертности на 22% у пациентов, получавших интенсивную терапию, по сравнению с группой стандартного лечения [1]. Назначение сахароснижающих препаратов не противоречило актуальным ре-
комендациям, однако в то же время не учитывалось множество факторов, таких как клиническое течение заболевания, динамика гликемии в течение дня, степень инсулинорезистентности, резервные возможности Р-клеток поджелудочной железы, приверженность пациента лечению. Отсутствие «стандартных пациентов» в реальной клинической практике и невозможность учета в едином алгоритме всех факторов, влияющих на сахароснижающую терапию, диктует необходимость индивидуализации лечения больных.
В статье мы проанализировали изменения в мировых рекомендациях по сахароснижающей терапии СД 2-го типа за 2009-2013 гг. При лечении пациента с СД 2-го типа необходимо решить, какого результата следует добиться и какое терапевтическое средство для этого предпочесть. Ответы на оба поставленных вопроса претерпели эволюцию в мировых рекомендациях.
Одно из важнейших изменений в рекомендациях касается целевого уровня НЬА1с. Если в консенсусах прошлых лет указывалось конкретное пороговое значение показателя, при превышении которого необходимо было интенсифицировать терапию, то в последних рекомендациях врачу предоставляется выбор.
стью заболевания менее 10 лет, с ожидаемой продолжительностью жизни более 15 лет целевой НЬА1с составляет до 6,5%, а для пожилого больного с наличием осложнений и риском тяжелой гипогликемии, с длительностью заболевания более 10 лет, с ожидаемой продолжительностью жизни менее 5 лет — до 8,0% (табл. 1) [2].
Таблица 1
Индивидуализированные цели НЬА1с в соответствии с российскими рекомендациями [2]
В российских клинических рекомендациях 2013 г. целевой уровень НЬА1с зависит от возраста пациента, длительности заболевания, ожидаемой продолжительности жизни, наличия осложнений СД 2-го типа и риска тяжелых ги-погликемий. Так, для молодого пациента без осложнений и риска гипогликемий, с длительно-
Особенности течения СД Возраст
молодой (25-44 года) средний (45-59 лет) пожилой (60-75 лет) и/или ожидаемая продолжительность жизни менее 5 лет
Нет тяжелых осложнений и/или риска тяжелой гипогликемии <6,5% <7,0% <7,5%
Есть тяжелые осложнения и/или риск тяжелой гипогликемии <7,0% <7,5% <8,0%
Аналогичные критерии выбора целевых значений HbA1c предлагает Консенсус Американской диабетологической ассоциации (ADA, 2013). В целом у пациентов с СД 2-го типа рекомендован уровень HbA1c до 7,0% [3]. Если у пациента можно снизить HbA1c без повышения риска ги-погликемий или других осложнений, то целевой уровень HbA1c должен составлять до 6,5% (для таких пациентов характерен молодой возраст, непродолжительный анамнез СД 2-го типа, отсутствие осложнений).
При риске тяжелых гипогликемий, короткой ожидаемой продолжительности жизни, выраженных микро- и макрососудистых осложнениях, сопутствующей патологии, а также при значительных трудностях достижения целевых показателей гликемии на фоне адекватной терапии целевой показатель HbA1c составит до 8% [3].
В рекомендациях Международной федерации диабета (IDF, 2012) в качестве целевого у пациентов молодого и среднего возраста без существенной патологии указан уровень HbA1c до 7,0% [4]. У пожилых людей в общем случае показатель
должен составлять 7,0-7,5%, а при наличии значимой сопутствующей патологии целевые значения HbA1c могут достигать 8,5% [5]. Уровень HbA1c, к которому необходимо стремиться, по мнению IDF, у каждого пациента должен регулярно пересматриваться в ходе диалога между врачом и больным с учетом пользы, безопасности и переносимости терапии [4].
Американская ассоциация клинических эндокринологов (AACE) рекомендует поддержание минимальных значений HbA1c (не более 6,5%) для пациентов с низким риском гипогликемии и без сопутствующей патологии, однако рекомендует индивидуализировать целевые показатели при наличии значимых сопутствующих заболеваний и риска гипогликемии [6].
В совместных рекомендациях ADA и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD, 2012) предлагается ориентироваться на значения HbA1c до 7,0%; кроме того, авторы подчеркивают важность диалога между врачом и пациентом при выборе целевых показателей. Также в этом Консенсусе учитываются и другие факторы (табл. 2) [7].
Таблица 2 при избрании целевого уровня HbA1c [7]
Факторы, которые необходимо учитывать
Фактор Более строгий контроль гликемии Менее строгий контроль гликемии
Отношение пациента к собственному здоровью, приверженность лечению, мотивация лечиться Пациент мотивирован, привержен лечению, готов к тщательному самоконтролю Пациент недостаточно мотивирован, пренебрегает самоконтролем, имеется низкая приверженность лечению
Риск гипогликемии, других нежелательных явлений Низкий Высокий
Длительность СД 2-го типа Короткая Длительная
Ожидаемая продолжительность жизни Длительная Короткая
Значимая сопутствующая патология Отсутствует Тяжелая
Сердечно-сосудистые осложнения Отсутствуют Тяжелые
Социальная поддержка Свободно доступна Ограничена
Изменения диеты и образа жизни являются необходимым условием лечения СД 2-го типа. Рекомендации по этому вопросу не претерпели существенных изменений за последние 5 лет [8, 9]. Во всех источниках указывается о целесообразности диеты с умеренным дефицитом калорий для пациентов с ожирением и избыточной массой тела. Снижение веса на 5—10% приводит к уменьшению инсулинорезистентности. Любопытно, что, согласно недавно опубликованным результатам 11-летнего наблюдения за пациентами с СД 2-го типа, получавшими лечение только диетой, риск сердечно-сосудистых осложнений при снижении массы тела не изменяется [3]. В рекомендациях ADA, опубликованных в 2013 г., указывается, что диета должна быть подобрана индивидуально, с учетом вкусовых предпочтений пациента и его привычек [3]. В совместной работе ADA и EASD (2012) подчеркивается, что пациента не следует осуждать за нарушение диеты, однако врачу необходимо настаивать на ее соблюдении, поощрять усилия больного и пересматривать режим питания при необходимости [7].
Пациенту с СД необходимо рекомендовать увеличение физической активности в виде умеренных аэробных нагрузок. Это утверждение также не изменилось за последние годы [8, 9]. Физическая активность улучшает самочувствие, уменьшает инсулинорезистентность, способствует снижению массы тела, снижает риск сердечно-сосудистых осложнений. План нагрузок подбирается индивидуально. Рекомендованная продолжительность — не менее 150 мин в неделю [2, 3, 7]. При выявлении СД 2-го типа у пациента с высокой мотивацией на лечение и уровнем HbA1c менее 7,5% некоторые авторы рекомендуют лишь изменение диеты и образа жизни без назначения фармакологических средств. Если принятые меры оказываются недостаточными — назначают препарат. При ожидаемой неэффективности физической нагрузки у пациентов с впервые выявленным СД 2-го типа необходимо назначение фармакологических средств. Если у такого больного физическая активность оказывается достаточной для достижения целевых показателей гликемии — можно попробовать отменить препарат [7].
Необходимо отметить, что существуют противопоказания к расширению физической нагрузки. При кардиальной патологии частота сердечных сокращений не должна превышать 50—70% от максимальной. При автономной диабетической невропатии можно рекомендовать увеличение физической активности лишь после тщательного обследования пациента. При тя-
желой периферической невропатии возможны упражнения без значительной нагрузки на стопы (плавание, велоспорт, нагрузка на мышцы рук). Пролиферативная и выраженная непро-лиферативная ретинопатия может быть противопоказанием для расширения физической активности. У пациентов с высоким риском гипогликемии необходимо провести обучение для того, чтобы во время физических упражнений сохранялась нормогликемия [2—4, 7].
Как правило, пациенту уже на этапе установки диагноза СД 2-го типа требуется назначение сахароснижающих фармакологических средств. Традиционно для терапии используются метфор-мин, препараты сульфонилмочевины, тиазоли-диндионы, меглитиниды (глиниды), ингибиторы а-глюкозидазы. К недавно появившимся препаратам относятся ингибиторы натрий-глюкоз-ного котранспортера-2 (SGLT-2 [англ. Sodium GLucose co-Transporter-2]), а также инкретины — ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Ряд авторов к дополнительным саха-роснижающим средствам в настоящее время относят секвестранты желчных кислот и агони-сты дофамина. Каждый из указанных классов препаратов препятствует повышению гликемии своим путем. На всасываемость углеводов в тонкой кишке влияют ингибиторы а-глюкозидазы, инкретины, а также секвестранты жирных кислот. Увеличивают секрецию инсулина препараты сульфонилмочевины, меглитиниды и ин-кретины (последние также угнетают секрецию контринсулярного гормона глюкагона). Метфор-мин и тиазолидиндионы снижают инсулиноре-зистентность и продукцию глюкозы в печени. Эффект ингибиторов SGLT-2 связан с угнетением реабсорбции глюкозы в почках. Препараты инкретинового ряда обладают еще одной особенностью: они способны угнетать аппетит.
Каждый из классов сахароснижающих препаратов обладает своими противопоказаниями, побочными эффектами и плейотропным действием, что необходимо учитывать при назначении препаратов пациенту с СД 2-го типа (табл. 3).
Исследований, напрямую сравнивающих эффективность препаратов различных классов, не проводилось. Приведенные изменения в показателях гликемии ориентировочны, так как они существенно зависят от выборки пациентов и исходного уровня HbA1c. Кроме того, необходимо отметить, что препараты приведенных классов можно сочетать друг с другом. В целом считается, что добавление к терапии какого-либо саха-роснижающего препарата (из другой группы) приводит к снижению HbA1c на 0,9-1,1% [3].
Таблица 3
Клиническая характеристика основных классов сахароснижающих препаратов при использовании в виде монотерапии [3]
Класс препарата Степень снижения HVc' % Влияние на уровень инсулина Эффект в отношении липидного спектра крови Влияние на массу тела Главные побочные эффекты
Препараты сульфонилмочевины 0,8-2,0 Увеличение Нет эффекта Увеличение Гипогликемия
Меглитиниды 0,5-2,0 Увеличение Нет эффекта Увеличение Гипогликемия
Метформин 1,5-2,0 Снижение 1 ТГ, 1 ЛВНП, Т лпвп Снижение Желудочно-кишечные расстройства, редко — лактатацидоз
Тиазолидиндионы 1,4-2,6 Снижение 1 ТГ, Т ЛПВП Увеличение Задержка жидкости, анемия, сердечная недостаточность, переломы
Ингибиторы а-глюкозидазы 0,7-1,0 Нет эффекта Нет эффекта Нет эффекта Желудочно-кишечные расстройства
Ингибиторы ДПП-4 0,5-0,8 Увеличение Нет эффекта Нет эффекта Риск панкреатита (не доказан)
Агонисты ГПП-1 0,7-0,9 Увеличение Нет эффекта Снижение Тошнота, запор. Риск панкреатита (не доказан)
Принципиальной позицией практически всех рекомендаций и алгоритмов 5-летней давности являлось назначение пациенту при установлении диагноза СД 2-го типа метформина в совокупности с диетой и физической нагрузкой. При недостаточной эффективности этих мер рекомендовалось постепенное усиление терапии, включая раннее начало инсулинотерапии [8, 9].
Гораздо менее императивны последние рекомендации по лечению СД 2-го типа. Несмотря на то что ADA по-прежнему указывает на предпочтительность применения метформина при установлении диагноза, в тексте имеется ссылка на совместную с EASD публикацию [3]. В последней говорится о том, что решение о терапии должно быть принято в ходе диалога врача и пациента после взвешивания преимуществ и недостатков препаратов того или иного класса, предпочтений пациента, возможных побочных эффектах с учетом влияния на массу тела и риска гипогли-кемий. ADA и EASD рекомендуют начинать терапию с метформина [7]. При невозможности использования этого препарата следует предпочесть другое пероральное сахароснижающее средство (препарат сульфонилмочевины, глинид, ингибитор ДПП-4), в некоторых случаях — аго-нист ГПП-1. Если целевые значения HbA1c не достигнуты примерно за 3 мес терапии, то следует подключить 2-й препарат (сульфонилмо-чевины, тиазолидиндион, ингибитор ДПП-4, агонист ГПП-1 либо базальный инсулин). Если через аналогичный срок необходимый уровень контрольных показателей не наблюдается, рекомендуется использование трех препаратов из приведенных классов в любом сочетании (за ис-
ключением комбинации инсулина с препаратами сульфонилмочевины и использования ингибиторов ДПП-4 вместе с агонистами ГПП-1). При условии, если целевые значения HbA1c через 36 мес такой терапии не достигаются, рекомендована инсулинотерапия с более сложными схемами введения препарата [3, 7].
В соответствии с дифференцированным подходом к целевым значениям гликемии ADA и EASD рекомендуют начинать терапию сразу двумя препаратами или инсулином при уровне HbA1c более 9,0%. При еще больших значениях показателя (10-12%) рассматривается только вариант инсулинотерапии [3, 7].
Сходные рекомендации для лечения пациента с СД 2-го типа сахароснижающими препаратами предлагаются AACE (2013) и IDF (2012) [4, 6]. Одно из отличий состоит в том, что эти организации не рассматривают назначение базального инсулина в качестве второго сахароснижающего препарата у пациента без выраженного повышения уровня HbA1c [6]. AACE рекомендует начинать сразу с назначения двух препаратов при показателе HbA1c более 7,5%.
Несколько отличаются от приведенных рекомендаций российские Алгоритмы оказания специализированной медицинской помощи больным с СД 2-го типа [2]. Одним из отличий является то, что к препаратам «первой линии» помимо метфор-мина отнесены инкретины (ингибиторы ДПП-4 и агонисты ГПП-1). К нерациональным сочетаниям терапевтических средств отнесена комбинация тиазолидиндионов и базального инсулина. Начинать терапию с использования сразу двух препаратов предлагается при HbA1c более 7,5%.
Чтобы предотвратить чрезмерно быстрое снижение гликемии у пациента с СД 2-го типа, в российских рекомендациях введены иные критерии эффективности терапии, стратифицируемые согласно тяжести нарушений углеводного обмена при дебюте заболевания. Так, терапия «первой линии» считается эффективной, если за 6 мес лечения больного с умеренным повышением уровня НЬА1с (6,5-7,5%) этот показатель снизился не менее чем на 0,5%. При исходных значениях НЬА1с от 7,6 до 9,0% он должен снизиться не менее чем на 1,0%. При более значительной тяжести нарушений углеводного обмена рекомендованный темп снижения НЬА1с составляет не менее 1,5% за 6 мес лечения.
Принципы назначения препаратов инсулина пациенту с СД 2-го типа созвучны с теми, что обсуждались ранее и сходны во всех рассмотренных нами рекомендациях по лечению пациентов с СД 2-го типа. Режим инсулинотерапии, связанные с ней риски, потенциальная польза и цели лечения должны быть обсуждены с пациентом.
Формально при неэффективности сахаро-снижающих препаратов и отсутствии целевых значений НЬА1с у пациента следует инициировать инсулинотерапию. Однако с учетом индивидуализированного подхода к целям лечения вопрос, когда начинать введение инсулина, становится дискутабельным. У ряда больных (при выраженных симптомах заболевания и высокой гипергликемии на фоне приема сахароснижаю-щих средств) необходимость начала инсулино-терапии не вызывает сомнения, однако эти явления наблюдаются далеко не у всех пациентов. Если больной уже получает лечение двумя фармакологическими средствами и имеет НЬА1с выше 8,0%, то, как правило, такие пациенты уже не могут достигнуть целевых показателей без инсулина, особенно если имеется длительный анамнез СД 2-го типа [6]. Выявление аутоантител к клеткам поджелудочной железы у пациентов может свидетельствовать о вялотекущем аутоиммунном процессе в островках Лангерганса (латентный аутоиммунный диабет у взрослых). Этот признак также свидетельствует об истощенном резерве собственных Р-клеток поджелудочной железы и потребности больного в назначении инсулина.
Инсулинотерапия при отсутствии выраженной гипергликемии и симптомов заболевания, как правило, начинается с введения небольших доз базального инсулина (0,1-0,2 Ед/кг/сут) [3, 6]. При значениях НЬА1с от 8,0 до 10,0% дозы могут быть более высокими — 0,2-0,3 [6] и даже 0,30,4 Ед/кг/сут [7]. Титрация доз проводится по
возможности самим пациентом исходя из значений гликемии натощак.
На фоне введения базального инсулина терапию метформином можно продолжить. Секрета-гоги инсулина, по-видимому, не приводят к улучшению показателей HbA1c; после назначения короткодействующих аналогов инсулина их применения следует избегать. ADA и EASD рекомендуют уменьшить дозу или отменить тиазо-лидиндионы для предотвращения задержки жидкости и набора массы тела. Целесообразность применения инкретинов на фоне терапии ба-зальным инсулином обсуждается [7].
При высокой постпрандиальной гипергликемии либо по достижении большой дозы базаль-ного инсулина (0,5-1,0 Ед/кг/сут) необходимо добавление короткого или ультракороткого аналога инсулина перед приемами пищи. Возможно постепенное назначение новых инъекций, начиная с той, которая вводится перед основным приемом пищи [7].
Каких-либо жестких рекомендаций по инсу-линотерапии пациентов с СД 2-го типа в настоящее время нет. Это связано с тем, что терапия инсулином должна назначаться сугубо индивидуально. Необходимо учитывать мотивацию пациента на лечение и самоконтроль, его образ жизни, приверженность терапии, физическую активность, наличие социальной поддержки и сохранность интеллекта [2]. Так, при низкой мотивации к лечению и самоконтролю, размеренном образе жизни, проживании в одиночку базис-болюсной терапии следует предпочесть готовые смеси инсулинов ультракороткого и средней продолжительности действия или ведение пациента при использовании базального инсулина и пероральных сахароснижающих средств [2].
В заключение уместно привести высказывание выдающегося терапевта М. Я. Мудрова, которое стало напутствием для ряда поколений: «Врачевание не состоит в лечении болезни. Врачевание состоит в лечении самого больного. Каждый больной, по различии сложения своего, требует особого лечения, хотя болезнь одна и та же». Эти слова представляются актуальными и в настоящее время, и особенно в отношении такого комплексного заболевания, как СД 2-го типа.
Проанализировав изменения последних лет в рекомендациях по лечению больных с СД 2-го типа, можно сделать вывод, что их развитие имеет определенную направленность, ориентированную на каждого конкретного пациента. Текст современных рекомендаций может служить врачу-клиницисту надежной почвой для весьма желательного индивидуализированного лечения.
Литература
1. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes // N. Engl. J. Med. — 2008. — Vol. 358. — P. 2545-2559.
2. Клинические рекомендации «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» / Под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой. 6-й выпуск // Сахарный диабет. — 2013. — № 1S. — 120 с.
3. American diabetes association. Standards of Medical Care in Diabetes — 2013. Position statement // Diabetes Care. — 2013. — Vol. 36. — Suppl. 1. — P. S11-S66.
4. International Diabetes Federation Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for type 2 diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 2012. — URL: http://www.idf.org/sites/default/files/IDF%20 T2DM%20Guideline.pdf. — Последнее посещение сайта 03.02.2014.
5. International Diabetes Federation Global Guideline for Managing Older People with Type 2 Diabetes. 2013. — 86 p. — http://www.idf.org/sites/default/files/IDF-Guideline-for-older-people-T2D.pdf. — Последнее посещение сайта 03.02.2014.
6. Garber A. J., Abrahamson M. J., Barzilay J. I., Blonde L., Bloomgarden Z. T., Bush M. A. et al. AACE comprehensive diabetes management algorithm // Endocr. Pract. — 2013. — Vol. 19. — № 2. — P. 327-336.
7. Inzucchi S. E., Bergenstal R. M., Buse J. B., Diamant M., Ferrannini E., Nauck M. et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach. Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetes Care. — 2012. — Vol. 35. — P. 1364-1379.
8. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes — 2009 // Diabetes Care. — 2009. — Vol. 32. — Suppl. 1. — P. S13-S61.
9. Nathan D. M., Buse J. B., Davidson M. B., Ferrannini E., Holman R. R., Sherwin R. et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. — 2009. — Vol. 32. — № 1. — P. 193-203.
Адрес для контактов:
Фогт Сергей Николаевич, s_fogt@mail.ru
