CC BY
78
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Правило «ABCD» и вилдаглиптин: современный подход к лечению пациентов с сахарным диабетом типа 2
М.Б. Анциферов1, М.В. Шестакова2
1 ГБУЗ «Эндокринологический диспансер» Департамента здравоохранения г. Москвы
2 ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва
Сахарный диабет типа 2 (СД2) - прогрессирующее заболевание, распространенность которого во всем мире неуклонно растет. Тяжелые сосудистые осложнения диабета являются основной причиной инвали-дизации и смертности больных. Широкомасштабные эпидемиологические исследования показали, что достижение строгого гликемического контроля не всегда имеет преимущества для пациентов, а также подчеркнули необходимость индивидуального подхода в управлении диабетом. Современные международные и российские алгоритмы по терапии СД2 рекомендуют пациент-ориентированный подход. При выборе терапии следует ориентироваться на возраст, массу тела, длительность диабета, наличие осложнений или сопутствующих заболеваний, а также на ожидаемую продолжительность жизни пациентов (ABCD-подход - Age, Body weight, Complications, Duration). В данной статье рассматриваются критерии ABCD-подход с точки зрения рекомендаций медицинских сообществ, а также применение современных сахароснижающих препаратов в рамках этой концепции.
Ключевые слова:
сахарный
диабет типа 2,
рекомендации,
индивидуальный
подход,
вилдаглиптин
ABCD rules and vildagliptin: current approaches in type 2 diabetes management
M.B. Antsiferov, M.V. Shestakova 1 Endocrinological Dispensary, Moscow
2 Scientific Center for Studying Endocrinology, Moscow
Type 2 Diabetes (T2DM) is a progressive disease characterized by deterioration of glycaemia and escalating therapeutic complexity. Recent intervention trials have underscored problems surrounding the risk-benefit balance of most therapeutic strategies in T2DM given, especially the limited cardiovascular advantage of tight glycemic control when set against the co-incident risk of severe hypoglycemia and weight gain. Consequently, therapy should be tailored to the individual. As a result of that process, all current International and Russian Guidelines as well propose an "ABCD" approaches management in type 2 diabetes to determine appropriate glycemic targets based on Age, Body weight, Complications and Disease Duration. 'ABCD' aims to guide clinicians in the use of therapeutic agents more effectively, efficiently and safely. Based on these parameters, physicians can select the therapeutic strategy with minimum risk and maximum benefit for each individual.
Keywords:
type 2 diabetes mellitus,
recommendations, individualized approach, vildagliptin
Сахарный диабет типа 2 (СД2) - неуклонно прогрессирующее заболевание, которое называют эпидемией XXI в. Согласно Государственному регистру сахарного диабета, на начало 2015 г. в нашей стране насчитывалось 3,7 млн человек с СД2 [1]. Самыми опасными последствиями СД являются его сосудистые осложнения - нефропатия, ретинопатия, поражение сосудов сердца, головного мозга, периферических сосудов нижних конечностей. Именно эти осложнения становятся основной причиной инвалидизации и смертности больных СД.
Крупные многолетние проспективные исследования (UKPDS, ADOPT) [3-5], включавшие больных СД2 с недавно установленным диагнозом, показали, что к моменту диагностики СД 30-50% из них уже имели микро- и макрососудистые осложнения. Кроме того, функциональная способность р-клеток у больных с недавно диагностированным СД2 снижена приблизительно на 50%. Это означает, что на самом деле гипергликемия у таких больных возникла намного раньше, чем был поставлен диагноз СД2.
Несмотря на большой выбор сахароснижающих препаратов, каждый 2-й пациент во всем мире не достигает поставленных целей терапии и находится в зоне высокого риска. Данные широкомасштабных эпидемиологических исследований VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial), ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease) показали, что строгий контроль гликемии не всегда имеет преимущества для пациентов. Лечение до цели, особенно у пожилых больных, зачастую связано с развитием сердечно-сосудистых проблем и повышенной смертностью [6-12]. Данные этих исследований показали, что поддержание гликированного гемоглобина (HbA1c) на уровне 6,5-7,0% не может быть общей целью для всех пациентов. При этом дальнейшие результаты исследования UKPDS показали наличие «метаболической памяти»: рано начатая интенсивная терапия обеспечивает долгосрочные преимущества для пациентов, в том числе предотвращает развитие тяжелых осложнений [4]. Анализ результатов этих исследований привел к пересмотру международных Консенсусов по терапии СД2 (AACE, ADA/AHA, ADA/EASD), которые в настоящее время призывают применять пациент-ориентированный подход как при постановке целей, так и при выборе тактики терапии [13-15]. В 2009 г. Американская диабетическая ассоциация совместно с Американской ассоциацией кардиологов [15] опубликовала согласованный алгоритм индивидуального подхода к лечению пациента с СД2. Алгоритм рекомендует врачам выделять 2 типа пациентов и в зависимости от этого устанавливать разные цели по уровню HbA1c (<7% или >7%) с учетом длительности заболевания, возраста, наличия или отсутствия осложнений и ожидаемой продолжительности жизни (ОПЖ).
В 2010 г. Российская ассоциация эндокринологов опубликовала новые Рекомендации по терапии СД 2 [16], где индивидуальные цели контроля НЬА1с еще более конкретизированы (см. таблицу).
В 2009 г. в Вене в рамках Конгресса EASD было принято соглашение, основная цель которого заключалась в выборе для каждого конкретного больного наиболее эффективной и максимально безопасной терапии. Такая стратегия была названа «A1C- и ABCD-подход к управлению гликемией при СД2» [17].
В указанном документе было отмечено, что цели по контролю гликемии должны выбираться на основании параметров ABCD(E) - возраста пациента (Age), массы тела (Body weight), наличия осложнений (Complications) и длительности заболевания (Disease Duration). К этим критериям можно еще добавить этиологию/ эпидемиологию/экономику (Etiology/Epidemiology/Economic).
ABCD-рекомендации можно рассматривать как своего рода гид по выбору терапии. Известно, что пероральные
сахароснижающие препараты обладают в целом сравнимой эффективностью, снижая уровень HbA1c на 0,5-1,5% в зависимости от его исходного уровня. Соответственно, врач, принимая решение о выборе тактики лечения, должен учитывать все параметры, которые в дальнейшем повлияют на прогрес-сирование заболевания.
Возраст
Для выбора целевых значений гликемии и скорости их достижения пациентов с СД2 можно разделить по возрасту на относительно молодых (до 40 лет), среднего возраста (до 70 лет) и пожилых (старше 70 лет). У пациентов с сопутствующими заболеваниями и длительным течением СД (более 10 лет) риск гипогликемий превосходит преимущества интенсивного контроля. Если более молодым пациентам можно рекомендовать достаточно быстрое и выраженное снижение уровня гликемии, то в группе пожилых пациентов оно должно быть безопасным и постепенным, с более высокими целевыми значениями HbA1c.
В ноябре 2011 г. Европейская рабочая группа по терапии пожилых пациентов СД2 (EDWPOP) впервые разработала рекомендации по лечению этой категории больных, где в качестве базового препарата предлагался метформин, а при его непереносимости или наличии противопоказаний - ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) или инсулин [18]. Альтернативные варианты: производные сульфонилмочевины (ПСМ) с низким риском гипогликемий, глиниды, аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1).
В 2013 г. Международная федерация по сахарному диабету (IDF) опубликовала расширенные рекомендации по терапии пожилых пациентов [19]. В них особое внимание уделяется безопасности терапии и необходимости избегать гипогликемий. Пациенты различаются по их способности понимания и выполнения рекомендаций, уровню физических и когнитивных возможностей. Основная рекомендация состоит в выборе таких целей терапии, которые минимизируют ее риски. Следует избегать назначения препаратов с высоким риском гипогликемий и использования сложных режимов терапии. В качестве 1-й линии терапии предлагается применять метформин, ингибиторы ДПП-4 (если они доступны) как наиболее безопасную и эффективную альтернативу метформину или препараты сульфонилмочевины (если нет противопоказаний). Ингибиторы ДПП-4 также указаны и в качестве варианта выбора при интенсификации монотерапии. Агонисты рецепторов ГПП-1 поставлены в качестве препаратов выбора на 3-й линии терапии, где указана либо тройная пероральная терапия, либо комбинация с инсулином. Особо отмечается, что аналоги ГПП-1 могут вызывать проблемы у пожилых пациентов, в первую
Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом [16]
Показатель | Возраст |
молодой средний пожилой и/или ОПЖ < 5 лет
Нет осложнений, нет риска гипогликемии <6,5% <7,0% <7,5%
Тяжелые осложнения и/или риск гипогликемии <7,0% <7,5% <8,0%
М.Б. Анциферов, М.В. Шестакова
ПРАВИЛО «АБОО» И ВИЛДАГЛИПТИН: СОВРЕМЕННЫЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2
очередь из-за побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и потери веса, что может привести к ухудшению их состояния.
Для таких категорий, как функционально зависимые и тяжелые пациенты, предлагается максимально упрощать режимы терапии. Подчеркивается, что снижение гликемии в этом случае не является основной целью, и предлагается не назначать препараты с определенным риском ги-погликемий и другими нежелательными явлениями (ПСМ, глиниды, ТЗД). В данной ситуации оптимальным выбором являются ингибиторы ДПП-4 как препараты наиболее безопасные в плане гипогликемий и нейтрального эффекта на массу тела.
Доказательством эффективности иДПП-4 вилдаглиптина в монотерапии и в комбинации с метформином у пациентов с СД2 старше 75 лет являются результаты исследования Schweizer и соавт. [20]. Было показано, что через 6 мес после начала монотерапии вилдаглиптином либо при добавлении его к метформину уровень HbA1c снизился в среднем на 1,0%. Важно, что в обеих группах не было отмечено ни одного эпизода гипогликемии. При этом масса тела оставалась нейтральной (рис. 1).
Исследования в монотерапии - совокупный анализ данных всех исследований в монотерапии, вилдаглиптин в сравнении с плацебо; исследования в комбинации - совокупный анализ всех исследований, вилдаглиптин + мет-формин в сравнении с плацебо + метформин.
Инкретин-стимулирующая терапия (ингибиторы ДПП-4 и агонисты рецепторов ГПП-1) включена во все мировые рекомендации, а представляющие ее препараты используются на всех этапах терапии СД2.
Масса тела
Масса тела пациента является очень важным параметром при выборе терапии. Она косвенно отражает степень инсулинорезистентности и уровень сердечно-сосудистого риска. Все сахароснижающие препараты можно разделить на способствующие повышению массы тела (инсулин, суль-фонилмочевина, ТЗД), нейтральные (ингибиторы ДПП-4, глиптины, акарбоза) или ее снижению (аналоги ГПП-1, мет-формин, глифлозины). Соответственно, при выборе терапии необходимо учитывать возможное влияние терапии на вес больного. Так, в одном из исследований было показано, что применение вилдаглиптина в течение 2 лет не приводило к увеличению массы тела в сравнении с ПСМ при добавлении к метформину (-1,8 кг через 2 года терапии) [26].
В Эндокринологическом научном центре изучали влияние комбинированной терапии метформином + вилдаглиптином в сравнении с метформином + сульфонилмочевиной на динамику антропометрических показателей в течение 6 мес терапии (рис. 2). Оценивали изменения массы тела, уровень тощей и жировой массы, окружность талии пациентов. Была выявлена положительная динамика всех показателей на фоне терапии вилдаглиптином + метформином. Полученные данные показали, что при снижении массы тела на фоне терапии вилдаглиптином происходило физиологичное уменьшение жировой, а не тощей массы тела, т.е. отсутствовало влияние на мышечную систему [27].
Осложнения
Одна из основных задач терапии СД2 - предотвращение развития макро- и микрососудистых осложнений.
Снижение HbA1c через 24 нед*
Г
Все исследования монотерапии
n=62
<
.о ш
а
^
и м а н и 1=1
-0,3 -0,8 -1,3 -1,8
Ср. HbA., % 8,3
-0,9*
Исследования комбинированной терапии
n=25 8,5
-1,1*
Ср. МТ, кг
0,0
а м а к и м а н и а
д о
X
-1,0 -
-2,0 J
Масса тела через 24 нед
Исследования монотерапии
Исследования комбинированной терапии
n=62 74,9
n=25 82,8
-0,2
-0,9*
* <0,05 ив с исходными (внутри групп); ** - ни одного эпизода гипогликемии, включая тяжелые, не было зарегистрировано в популяции пожилых пациентов при монотерапии вилдаглиптином и в комбинации с другими препаратами.
Рис. 1. Эффективность иДПП-4 (вилдаглиптина) в монотерапии и комбинации, динамика ИЬД1с и массы тела у пациентов с сахарным диабетом типа 2 старше 75 лет. Данные по эффективности проанализированы по 7 исследованиям монотерапии и 3 исследованиям при добавлении вилдаглиптина к метформину, длительность всех исследований 24 нед. Адаптировано по [20]
■ Метформин+вилдаглиптин ■ Метформин+сульфонилмочевина
Рис. 2. Сравнение влияния комбинированной терапии метформином + вилдаглиптином и метформином + сульфонилмочеви-ной на динамику антропометрических показателей в течение 6 мес терапии
10 8 6 4 2 0 -2 -4 -6
Масса тела, кг
3000 2000 1000 0
-1000 -2000 -3000 -4000 -5000
Окружность талии, см
+2,6*
*р<0,05
2000 1500 1000 500 0
-500 -1000 -1500 -2000
Жировая масса, кг
+4,5*
Тощая масса, г
Международные рекомендации и Консенсусы по терапии СД2 (ADA, EASD, AHA, IDF, Российские рекомендации и др.) рекомендуют наряду с гликемией учитывать негликемические показатели: уровень АД и липидов [13-16].
Данные проспективных исследований показывают, что комплексная своевременно начатая терапия СД2 с учетом всех факторов сосудистого риска значительно замедляет риск развития осложнений [3-6, 9]. В первую очередь необходимо оценивать возможность развития гипогликемий и стараться их избегать, особенно у пациентов особого риска (пожилые, с почечной недостаточностью, с сердечно-сосудистыми заболеваниями). Большинство современных сахароснижающих препаратов отвечают этим требованиям. Например, глюкозозависимый механизм действия ингибиторов ДПП-4 обеспечивает минимальный риск развития гипогликемий. Это связано не только с их способностью повышать секрецию инсулина в условиях гипергликемии, но и оказывать влияние на функцию а-клеток [28].
Было показано, что на фоне приема ингибиторов ДПП-4 происходит не только глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина, но и оказывается влияние на секрецию глюкагона [28, 29]. Это особенно важно при добавлении ингибиторов ДПП-4 к инсулиновым секретагогам или инсулину.
Результаты сравнительных исследований показали, что на фоне терапии вилдаглиптином в сравнении с глимепи-ридом в сочетании с метформином риск гипогликемий снижается в 14 раз при равной эффективности и без повышения массы тела [26].
Очень важен вопрос выбора терапии для пациентов с почечной недостаточностью. В этом случае можно применять практически все ингибиторы ДПП-4 [32].
Данные метаанализов и последних широкомасштабных исследований по оценке сердечно-сосудистого риска показали, что терапия ингибиторами ДПП-4 не связана с повышением сердечно-сосудистого риска и частотой развития тяжелых сосудистых катастроф у больных [32, 33]. Вместе с тем не было получено каких-либо данных, указывающих на превосходство терапии иДПП-4 в отношении снижения сердечно-сосудистого риска [33, 35].
Длительность заболевания
Длительность течения СД2 тесно связана с развитием сопутствующих заболеваний и осложнений, что требует тщательного подбора терапии. Выбор вида терапии и постановка терапевтических целей должны соответствовать клиническому статусу каждого конкретного пациента. При длительности СД2 более 10-15 лет функция ß-клеток уже сильно снижена, поэтому эффективность препаратов, стимулиру-
ющих секрецию инсулина (сульфонилмочевина, глиниды) также существенно уменьшается. Основной выбор будет делаться на старт или интенсификацию инсулинотерапии. Российские алгоритмы терапии, как и многие международные, предлагают в качестве возможного варианта тройную комбинированную терапию: ПСМ + метформин + ингибитор ДПП-4, а также добавление к инсулину ингибитора ДПП-4 или агониста рецепторов ГПП-1. Добавление инкретин-стимулирующих препаратов как к терапии ПСМ [38, 39], так и к инсулину позволяет нейтрализовать риск развития гипогликемий за счет коррекции секреции глюкагона и препятствует увеличению массы тела пациентов. Так, в исследовании Fonseka и соавт. [37] было показано, что добавление вилдаглиптина к инсулину в сочетании с метформином или без него снижает уровень НЬД1с на 0,5-0,7%, не повышая частоту эпизодов гипогликемии, не вызывает повышения массы тела и способствует снижению дозы инсулина [40]. Таким образом, терапия, основанная на инкретинах, может быть эффективным и безопасным выбором для пациентов с длительно текущим СД2.
Экономика
К правилу «ABCD» можно добавить и следующую букву алфавита - «Е», означающую этиологию, эпидемиологию или экономическую составляющую терапии, которая в современных алгоритмах фигурирует в качестве одного из параметров при выборе терапии. Экономическое бремя сахарного диабета для национальных систем здравоохранения в основном определяется следующими факторами: исходным риском развития заболевания в популяции, пожизненным характером его течения, прогрессированием с развитием высокозатратных осложнений, представленных как специфическими диабетическими (нефро-, ретино- и невропатия), так и сердечно-сосудистыми событиями. Наибольшая часть расходов связана с лечением осложнений СД, развитие которых практически неизбежно без адекватного гликемического контроля. Согласованное мнение экспертов РАЭ, на основании которого были составлены и регулярно обновляются Алгоритмы лечения СД [16], звучит следующим образом: «Приоритетом в выборе терапии должны стать безопасность и эффективность лечения». По их мнению, эти параметры более важны, чем стоимость препарата или длительность его использования в клинической практике. Клиническая и экономическая целесообразность лечения СД2 определяется строгой стратификацией пациентов с индивидуализацией целевых значений НЬД1с [16].
В 2013 г. в Москве был проведен фармакоэкономи-ческий анализ использования 2 схем пероральной саха-роснижающей терапии на большой популяции пациентов (более 3000) с СД2 [41]. В этой работе изучались экономические аспекты II этапа интенсификации терапии, который требуется подавляющему числу больных при неэффективности монотерапии и необходимости добавления второго препарата к схеме лечения. Достаточно часто на этом этапе проявляется клиническая инертность, для которой характерны боязнь развития таких побочных явлений, как гипогликемический эффект и прибавка массы тела [42]. Для решения поставленной задачи был проведен сравнительный анализ результатов лечения больных СД2 с использованием классической схемы глимепирид (4 мг) + метформин (1000 мг 2 раза в день) и фиксированной комбинации вилдаглиптин + метформин (Галвус Мет® 50/1000 мг 2 раза в день). Исследование показало, что клиническая эффективность обеих схем терапии (достижение НЬД1с <7%) оказалась сравнимой в обеих группах. Однако применение схемы глимепирид + метформин сопровождалось большим числом гипогликемических состояний и приростом массы тела. Значение показателя качества жизни (QALY) оказалось выше в группе вилдаглиптин + метформин за счет лучшего профиля безопасности. Это повлияло и на значение показателя «затраты-полезность» (1Си1^). Таким образом, было показано, что фиксированная комбинация вилдаглиптин + метформин (Галвус Мет®) является экономически приемлемой альтернативой классической схеме глимепирид + метформин в плане интенсификации лечения больных СД2.
Заключение
Правило «ABCD» является простым руководством для врачей при выборе безопасных целей и оптимального режима терапии для каждого конкретного пациента и предусматривает:
■ контроль не только гликемии, но и других факторов риска: АД, липидного обмена, массы тела;
■ своевременный старт терапии;
■ выбор терапии с учетом клинических особенностей пациента;
■ анализ баланса эффективность-безопасность с учетом возможных рисков терапии;
■ предотвращение/замедление развития микро- и макро-сосудистых осложнений;
■ улучшение качества жизни больного.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Анциферов Михаил Борисович - доктор медицинских наук, профессор, главный врач ГБУЗ «Эндокринологический диспансер» Департамента здравоохранения г. Москвы, главный эндокринолог Департамента здравоохранения г. Москвы E-mail: [email protected]
Шестакова Марина Владимировна - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, директор НИИ диабета ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва E-mail: [email protected]
М.Б. Анциферов, М.В. Шестакова
ПРАВИЛО «АБОО» И ВИЛДАГЛИПТИН: СОВРЕМЕННЫЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2
ЛИТЕРАТУРА
1. Государственный регистр России больных СД на 01.01.2014.
2. Дедов И.И. Инновационные технологии в лечении и профилактике сахарного диабета и его осложнений // Сахарный диабет. 2013. № 3. С. 4-10.
3. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. 1998. Vol. 352, N 9131. P. 837-853.
4. Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A., Matthews D.R. et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study // BMJ. 2000. Vol. 321, N 7258. P. 405-412.
5. Viberti G., Kahn S.E., Greene D.A., Herman W.H. et al. A diabetes outcome progression trial (ADOPT): an international multicenter study of the comparative efficacy of rosiglitazone, glyburide, and metformin in recently diagnosed type 2 diabetes // Diabetes Care. 2002. Vol. 25, N 10. P. 1737-1743.
6. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med.
2008. Vol. 358, N 24. P. 2560-2572.
7. Anderson R.J., Bahn G.D., Moritz T.E., Kaufman D. et al. Blood pressure and cardiovascular disease risk in the Veterans Affairs Diabetes Trial // Diabetes Care. 2011. Vol. 34, N 1. P. 34-38.
8. Duckworth W., Abraira C., Moritz T., Reda D. et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes // N. Engl. J Med.
2009. Vol. 360. P. 129-139.
9. ACCORD, Miller M.E. // BMJ. 2010. P. 4909.
10. The ACCORD Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. P. 2545-2559.
11. ACCORD, Ismail-Beigi et.al. // Lancet, 2010. Vol. 376. P. 156.
12. The ADVANCE Collaborative Group // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 358. P. 2560-2572.
13. AACE, Endocrine Practice. 2015. Vol. 21, N 4.
14. ADA/EASD, Inzucchi S.E. et al. // Diabetes Care. 2015. Vol. 38.
15. ADA/AHA, Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. // Diabetes Care. 2009. Vol. 32. P. 193-203.
16. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под ред. И. Дедова, М.В. Шестаковой. 2015. Вып. 7.
17. Pozzilli P. et al. // Diabetes Metab. Res. Rev. 2010. Vol. 26. P. 239-244.
18. Sinclair A.J., Paolisso G., Castro M., Bourdel-Marchasson I. et al. European Diabetes Working Party for Older People 2011 clinical guidelines for type 2 diabetes mellitus. Executive summary // Diabetes Metab. 2011. Vol. 37, N 3. S27-S38.
19. International Diabetes Federation Managing older people with type 2 Diabetes global guideline. IDF, 2014. www.idf.org
20. Schweizer A. et al. // Diab. Obes. Metab. 2011. Vol. 13, N 1. P. 55-64.
21. Ahren B. et al. // Diab. Obes. Metab. 2011. Vol. 13. P. 775-783.
22. Jensen-Urstad A. et al. // BBA Mol. Cell. Biol. L. 2012. Vol. 1821, N 5. P. 747-53.
23. Azuma K. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93. P. 459-464.
24. Novartisclinicaltrials.com (Clinical Study Results: Diabetes: CLAF: CLAF237A2389).
25. Foley J.E., Jordan J. // Vasc. Health Risk Manag. 2010. Vol. 6. P. 541-548.
26. Ferrannini E. et al. // Diabetes Obes. Metab. 2009. Vol. 11. P. 157-166.
27. Сухарева О.Ю., Шмушкович И.А.,Чернова Т.О., Шестакова М.В. // Терапевтический архив. 2013. N 8. С. 49-55.
28. D'Alessio D.A. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93, N 2. P. 459-464.
29. Balas B et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92. P. 12491255.
30. Quesada I. et al. // J. Endocrinol. 2008. Vol. 199. P. 5-19.
31. Ahren et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94, N 4. P. 1236-1243.
32. Lukashevich V., Schweizer A., Shao Q., Groop P.-H., Kothny P.-H. // Diabetes Obes. Metab. 2011. Vol. 13. P. 947-954.
33. Green J.B. et al. // Am. Heart. J. 2013. Vol. 166. P. 983-989.
34. Scirica B.M. et al. // N. Eng. J. Med. 2013. Vol. 369, N 14. P. 13171326.
35. Schweizer A et al. // Diabetes Obes. Metab. 2010. Vol. 12. P. 485-494.
36. White W.B. et al. // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369, N 14. P. 13271335.
37. Fonseca V. et al. // Diabetologia. 2007. Vol. 50. P. 1148-1155.
38. McIntosh et.al. Open Med. 2012. Vol. 6, N 2. P. e62-74.
39. Lukashevich V., Wang M., Del Prato S., Araga M., Kothny W. Poster 856, presented at EASD, 2012.
40. Галстян Г.Р. // Сахарный диабет. 2013. Vol. 2. P. 82-87.
41. Аринина Е.Е., Рашид М.А., Анциферов М.Б. // Фарматека. 2013. № 5.
42. Ягудина Р.И., Куликов А.Ю., Аринина Е.Е. // Фармакоэкономика сахарного диабета второго типа. М., 2011. 352 с.
43. Word Heath Organiztion. Diabetes Fact Sheet. 2008. Available from: http: //www. who.int/mediacentre/ factsheets/fs312/en.
REFERENCES
1. Russian State Register of diabetic patients on 01.01.2014.
2. Dedov I.I. Инновационные технологии в лечении и профилактике сахарного диабета и его осложнений. Sakharnyy diabet [Diabetes Meiitus]. 2013; 3: 4-10. (in Russian)
3. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998; Vol. 352 (9131): 837-53.
4. Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A., Matthews D.R. et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000; Vol. 321 (7258): 405-12.
5. Viberti G., Kahn S.E., Greene D.A., Herman W.H. et al. A diabetes outcome progression trial (ADOPT): an international multicenter study of the comparative efficacy of rosiglitazone, glyburide, and metformin in recently diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care. 2002; Vol. 25 (10): 1737-43.
6. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; Vol. 358 (24): 2560-72.
7. Anderson R.J., Bahn G.D., Moritz T.E., Kaufman D. et al. Blood pressure and cardiovascular disease risk in the Veterans Affairs Diabetes Trial. Diabetes Care. 2011; Vol. 34 (1): 34-8.
8. Duckworth W., Abraira C., Moritz T., Reda D. et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009; Vol. 360: 129-39.
9. ACCORD. Miller M.E. BMJ. 2010: 4909.
10. The ACCORD Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; Vol. 358: 2545-59.
11. ACCORD. IsmaiL-Beigi et al. Lancet. 2010; Vol. 376: 156.
12. The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008; Vol. 358: 2560-72.
13. AACE - Endocrine Practice. 2015; Vol 21: 4.
14. ADA/EASD. Inzucchi S.E. et al. Diabetes Care. 2015.
15. ADA/AHA. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Diabetes Care. 2009; Vol. 32: 193-203.
16. ALgoritms of specialized medical care to patients with diabetes / Edited by I. Dedov, M.V. Shestakova. 2015; Is. 7. (in Russian)
17. PozziLLi P et al. Diabetes Metab Res Rev. 2010; Vol. 26: 239-44.
18. Sinclair A.J., PaoLisso G., Castro M., BourdeL-Marchasson I. et aL. European Diabetes Working Party for OLder PeopLe 2011 cLinicaL guideLines for type 2 diabetes meLLitus. Executive summary. 2011; VoL. 37 (3): S27-38.
19. InternationaL diabetes federation managing oLder peopLe with type 2 diabetes. GLobaL guideLine, IDF 2014. www.idf.org
20. Schweizer A. et aL. Diab Obes Metab. 2011; VoL. 13 (1): 55-64.
21. Ahren B. et aL. Diabetes Obes Metab. 2011; VoL. 13: 775-83.
22. Jensen-Urstad A. et aL. BBA MoL CeLL BioL L. 2012; VoL. 1821 (5): 747-53.
23. Azuma K. et aL. J Clin Endocrinol Metab. 2008; Vol. 93: 459-64.
24. NovartiscLinicaLtriaLs.com (Clinical Study Results: Diabetes: CLAF: CLAF237A2389).
25. Foley J.E., Jordan J. Vasc Health Risk Manag. 2010: VoL. 6: 541-8.
26. Ferrannini E. et aL. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2009; VoL. 11: 157-66.
27. Sukhareva O.Yu., Shmushkovich I.A., Chernova T.O., Shestakova M.V. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2013; VoL. 8: 49-55. (in Russian)
28. David A. D'ALessio et aL. J CLin EndocrinoL Metab, February 2008, 93 (2): VoL. 459-64.
29. BaLas, B et aL. J CLin EndocrinoL Metab 2007; 92: 1249-1255.
30. Quesada I. et aL. J EndocrinoL. 2008; VoL. 199: 5-19.
31. Ahren et aL. J CLin EndocrinoL Metab. 2009; VoL. 94 (4): 1236-43.
32. Lukashevich V., Schweizer A., Shao Q., Groop P.-H., Kothny W. Diabetes, Obesity and MetaboLism. 2011; VoL. 13: 947-54.
33. Green J.B. et aL. Am Heart J. 2013; VoL. 166: 983-9.
34. Scirica B.M. et aL. N Eng J Med. 2013; VoL. 369 (14): 1317-26.
35. Schweizer A. et aL. Diabetes Obes Metab. 2010; VoL. 12: 485-94.
36. White W.B. et aL. N EngL J Med. 2013; VoL. 369 (14): 1327-35.
37. Fonseca V. et aL. DiabetoLogia 2007; VoL. 50: 1148-55.
38. Mcintosh et.aL. Open Med. 2012; VoL. 6 (2): e62-74.
39. Lukashevich V., Wang M., DeL Prato S., Araga M., Kothny W. Poster 856, presented at EASD, 2012.
40. GaLstyan G.R. Sakharnyy diabet [Diabetes MeLitus]]. 2013; 2: 82-7. (in Russian)
41. Arinina E.E., Rashid M.A., Anciferov M.B. Farmateka [Farmateka]. 2013; 5. (in Russian)
42. Yagudina R.I., KuLikov A.Yu., Arinina E.E. Pharmacoeconomics diabetes type. Moscow, 2011. 352 p.
43. Word Heath Organiztion. Diabetes Fact Sheet. 2008. AvaiLabLe from: http: //www. who.int/mediacentre/ factsheets/fs312/en.
