CC BY
33
УДК 616.276.27.4
Маслянко Р.П., професор, Падовськнй А.1., доцент, Гримак Я.1., лаборант © Лъв\всъкий нацюналънийутеерситет еетеринарногмедицини та бютехнологт
Iмет С.З.Гжицького
1МУНОМОДУЛЯЦ1Я РЕАКЦ1Й 1МУН1ТЕТУ, СУЧАСНИЙ СТАН, ТЕНДЕНЦ11РОЗВИТКУ ТА ПЕРСПЕКТИВИ
У статт1 представлено огляд сучасних даних про класифжащю ¡муномодулятор1в, мехатзм гх дп та клшчне значения для оргашзму людини / тварин.
Ключое1 слова: ¡мунна система, ¡муномодулятори, ¡мунодепресанти, застосування гмуномодулятор1в.
Питания ¿муномодуляци реакцш ¿муштету в оргашзм1 людини I тварин розвивалися одночасно з нагромадженням знань у галуз1 ¿мунологп. У процеа розвитку фундаментально! ¿мунологи розроблюваш ¿муномодулятори використовувалися як ефективний шструмент розкриття «штимних» мехашзм1в ¿муногенезу. Одночасно по м1р1 нагромадженням знань про мехашзми !х дп найбшьш ефективш впроваджували у практичну медицину. Важлива роль у визначенш ефективност1 таких препарат1в належить системам оцшки !х дп на ¿муокомпетентш кл1тини та !х функцюнальну актившсть, розробка яких також базувалася на устхах ¿мунологи.
На раншх етапах розвитку ¿мунологп, що входила в цей час у розряд мжробюлопчних дисциплш, найбшьше уваги придшялося пошуку та розробщ препарата, як1 посилюють продукцш антитш проти шфекцшних збудниюв р1зного походження. Було створено ряд ад'юванив, яю значно посилювали продукцш антитш [5,10,19], розроблено мшеральш сорбенти (наприклад гщроокис алюмшш), що знайшли застосування, в якост1 ад'ювашгв при проведенш масових вакцинопрофшактик [26].
1стотний вклад у розвиток проблеми ¿муномодуляцп внесли дослщження ¿мунодепресивних властивостей величезно! кшькост1 р1зних препарата: антиметаболтв пуринових агента, антибютимв, стеровдв [11,34,43], а також упровадження таких препарата, як: ¿муран, мшеран, кортизол, циклофосфамщ
[23,25].
Слщ вщзначити, що в 60-х роках минулого стол1ття було отримано багато актуальних I плщних розробок для розвитку ¿мунологп. Було створено панель мишей високошбредних лшш, охарактеризованих за антигенами пстосумюност1, завдяки яким стало можливим встановлення основних генетичних закошв сум1сност1 пересаджуваних тканин. Було розкрито основш законом1рност1 дп юшзуючо! рад1ацп на антим1кробний I трансплантацшний ¿муштет [24,25].
© Маслянко Р.П., Падовський А.1., Гримак Я.1., 2012
174
Ц1 вщкриття та розробки виявили значний вплив на розвиток проблеми ¿муномодуляци. Зокрема, вони дали можливкть перейти вщ визначення титр1в антитш у кров1 експериментальних тварин до кшьюсного визначення кл1тин, яю виробляють щ антитша, оцшювати дш препарату не лише на гуморальний ¿муштет, але й на кл1тинш фактори ¿муштету. Таким чином, з'явилася можливкть юльюсно оцшювати дш препарат1в на функцюнальну актившсть основних кл1тинних популяцш, яю шщшють ¿мунну вщповщ - Т- 1 В-л1мфоцити, фагоцити в генетично контрольованих умовах дослщу, визначити дш ¿мунодепресант1в на основ! функцп стовбурових кл1тин - процеси 1х м1граци, прол1ферацп та диференщаци [3,30]. Це дозволило не лише характеризувати створеш препарати за основними параметрами ¿муштету, але й показало, що бшьшють вивчених препараив, що пригшчують реакци трансплантацшного ¿муштету (¿муран, метотраксан, мшеран \ ш.) е цитостатиками широкого профшю, що блокують ключов1 етапи бюсинтезу нуклешових кислот \ бшюв та пошкоджують бшьшкть швидко прол1феруюч1 тканини (юстковий мозок,л1мфо!дна система, еттелш кишечника та ш.). Все це разом висувало особлив! вимоги до розробки доз \ схем призначення ¿мунодепресант1в, пошуку найбшьш ефективних 1х поеднань, вивченню основних параметр1в \ ш. Кшьюсна оцшка багатьох ¿з цих параметр1в стала можливою завдяки розробкам Р.В.Петрова \ сшвав.[25] модельно! системи для одночасного обл1ку м1тостатично! та л1мфотоксично! дп ¿мунодепресант1в [23,25] на р1вш центральних кл1тин ¿муштету (л1мфоцити) та кровотворення (стовбуров1 кровотворш кл1тини), ¿мунодепресант1в на розвиток реакцп трасплантант проти господаря [16,17]. В таюй систем! д1я апробованого препарату оцшювалася за двома показниками: за його шпбуючою д1ею на прол1ферацш стовбурових кл1тин (м1тостатична д1я) та за його д1ею на гомотрансплантацшну актившсть ефекторних Т-л1мфоцит1в, яю вщм1няють 1х шактивуючу дш на утворення ендогенних колонш (ктинна ¿мунодепреЫя).
Розробка нових пщход1в до оцшки ¿муномоделюючо! ефективност1 нових препарата позитивно визначалася на подальшому розвитку клш1чно1 ¿мунологи при створенш нових метод1в оцшки стану ¿мунно! системи тварин \ людини в норм1 та при захворюваннях, а також для призначення ¿муномоделюючих засоб1в, контролю проведеною терашею та ш.
Починаючи з 70-х роюв виникло та ще бшьше змщншо розумшня необхщност1 виршення двох основних, яю тюно пов'язаш м1ж собою, завдань, кр1м препарата \ засоб1в ¿муносупресуючого типу, що застосовуються для пригшчення реакцш трансплантацшного ¿муштету, л1кування авто1мунних захворювань, в арсенал! лжарських засоб1в важливо мати широкий спектр препарата, яю стимулюють реакцп ¿муштету. В цьому плаш було сформульовано принципово нов1 пщходи до проблеми ¿муносупреси та ¿муностимуляци [21,22], вщповщно до розроблених положень «щеальними» ¿муномодуляторами е т1, яю сприяють функцюнальнш активное^ ¿мунокомпетентних кл1тин, м1граци, прол1фераци, диференщаци, коопераци або блокують 1х (¿муносупреЫя).
175
Вказаш тдходи до проблеми ¿муномодуляцп базуються на досягненнях фундаментальних основ ¿мунологи, усшху у вивченш мехашзм1в функцюнування ¿мунно! системи та в регуляцп ¿мунолопчних реакцш [24].
Усшхи та досягнення функцюнально! ¿мунологи вщкрили нов1 можливост1 И практичного застосування у р1зних галузях гуманно! та ветеринарно! медицини.
У наступи! роки у зв'язку з сучасним станом експериментально! та кшшчно! ¿мунологи методичними рекомендац!ями [25] запропоноваш методики щодо оц!нки ¿мунотоксично! активност! [34], алерг!чно! д!! фармаколопчних засоб!в [11], показано значения для оцшки ¿мунного статусу орган!зму визначення кл!тинних ! гуморальних фактор!в мкцевого та мукозального ¿муштету [32].
Останшм часом з'явилися тенденц!! до розробки нових ¿муностимулюючих препарат!в. У зв'язку з !х створенням виникли нов! шляхи лжування ¿мунозалежних патолог!й та алергш. До числа найб!льш значних тенденц!й можуть бути визначен! наступи!:
1. Видшення та очищения бюлопчно активних молекул ендогенного походження -продукта ¿мунно! системи, що волод!ють ¿муномодулюючими властивостями. Прикладом таких ¿муномодулятор1в можуть бути препарата, отримаш з продукта центральних орган!в ¿муштету (тимусу, юсткового мозку тварин) [2,4,13]. Препарати що характеризуютьсмя стимулюючою д!ею на Т- ! В- л!мфоцити, в тому числ! циток!ни. [15,41].
2. Створення ефективних препарат!в методами х!м!чного синтезу, що забезпечують створення ¿муномодулятор1в вщомого складу, побудови, з максимальним !х позбавленням баластних дом!шок. Прикладом таких ¿муномодулятор1в нового поколшня може служити полюксидонш, який широко застосовуеться у кшшчнш медицин! останшх роюв з високим ефектом [9,1214].
Протягом станшх роюв значного розвитку досягли при дослщженш та застосуванш ¿муномодулятор1в, видшених з р1зних трав, особливо лжарських, морських водоростей, гриб1в, тварин та шших бюлопчно активних субстанцш [6,7,18,2,23,31,33].
3. Створення генно-шженерним та ¿мунобюлопчним методами препарата \ 1х композицш, яю вважаються одним з найбшьш перспективних напрямюв у створенш ¿муномодулюючих засоб1в.Однак, слщ вщзначити, що незважаючи на штенсивний розвиток дослщжень, спрямованих на створення нових сучасних ¿муномодулятор1в, в широкш клмчнш практищ лише невелика 1х кшькють реал1зуеться [34,40]. Тому сто!ть питания розробки бшьш ефективних препарата, зокрема для регуляцп порушених функцш ¿мунно! системи, вивчення мехашзм1в та вдосконалення 1х шдивщуального та поеднаного застосування та ш.
Проблеми ¿ндивщуально! чутливост1 до дп ¿муномодулятор1в виникли на баз1 спостережень про р1зну видову чутливють тварин до окремих
176
¿мунодепресанив [81]. Зокрема, вщомо, що у лабораторних тварин пор1вняно з людиною, реакци ¿муштету бшьшою м1рою пригшчуються кортикостерощами.
Р1зна чутливють оргашзму р1зних генотишв до ¿муномодулюючо! дИ препарата вивчена при застосуванш не лише ¿мунодепресанта , але й препарата яю стимулюють ¿муштет, наприклад, до дп р1зних м1тогешв (ФГА, КонА,ЛПС) [18,20,23].
При вивченш препарата на кл1тинний ¿муштет (ГСТ) також спостер1гали широкий спектр 1х ¿муномодулюючо! д!1 - вщ стимуляци до пригшчення на мишах р1зних лшш [23]. Под1бна шдивщуальна д1я ¿мунопрепарата зареестрована також у людей [20,31]. Вщм1чена кореляцшна залежшсть м1ж ефектившстю д!1 окремих ¿муномодулятор1в (нуклешату натрш) 1 трупами кров1 [40].
Вважаеться, що шдивщуальна чутливкть до ди ¿муномодулятор1в знаходиться пщ генетичним контролем, який може розвиватися через дш численних фактор1в - експреаею на р1зних ¿мунокомпетентних кл1тинах за допомогою спещальних рецепторних структур.
В цшому облж ¿ндивщуально! чутливосп до д!1 ¿муномодулятора важливий в ус1х випадках експериментального та клмчного застосування ¿мунодепресанта та ¿муностимулятор1в (при корекцп р1зних форм порушення ¿муного статусу, фармакологшому контрол1 функцюнування пересаджених оргашв I тканин, терапп р1зних ¿мунозалежних сташв, використання ¿муностимулятор1в у склад1 форсифжованих вакцин).
Розробка проблеми фенотипово! корекцп генного контролю ¿муштету особливо важлива у випадках поеднаного застосування ¿муномодулятор1в I антигенного матер1алу, зокрема для натупних розробок проблем вакцинопрофшактики.
Подальш1 розробки проблеми переводу слабо реагуючих особин в сильно реагуюч1 знайшли в1жображення в обгрунтуванш концепци фенотипово! корекцп генного контролю ¿муштету, отриманш експериментальних доказ1в можливост1 И фенотипового забезпечення та пошуку оптимальних форм И проведения [19,30,44].
Встановлена [33,34,40] можливкть конюгувати грипозш антигени з ¿муномодуляторами може бути прошюстрована на такому приклада Було показано, що при роздшьному введенш мишам р1зних лшш грипозних антигешв (гемаглютинш I нейрамшщаза) та полюксидонш, високий ¿мунний ефект був вщм1чений лише у тварин, яю вихщно сильно реагували на грипозш антигени без стимуляци полюксидошем I у тварин чутливих до ди полюксидонш.У випадку генетично зумовлено! низько! реактивност1 тварин на грипозш антигени та И низько! чутливост1 до дп ¿муномодулятора ефект стимуляци ¿мунно! вщповда рееструвався. Однак ¿мунна вщповщь у таких тварин була нижчою, шж у 1х аналопв чутливих до полюксидонш. На вщмшу вщ цього при вакцинацп мишей грипозними антигенами у форм1 конюгату з полюксидошем ¿мунна вщповщь була високою у вЫх лшш мишей, незалежно вщ 1х здатност1 вщповщати на конкретш ¿муногени та чутливост1 до ди
177
¿муномодулятора, тобто мав мюце ефект фенотишчно! корекци генного контролю ¿муштету [6,18].
Проблема фенотипово! корекци генного контролю ¿муштету е одншм з найважливших завдань, спрямованнх на створення новнх ефективних ¿мунотропних препарата \ регуляцш з 1х допомогою ¿мунолопчних реакцш, { тому вимагае подальших ефективних розробок.
Вщомост1 про численних \ апробованих ¿муномодулятор1в розкидаш по р1зних виданнях у свт, опублшоваш довщков1 поабники мктять даш лише про невелику кшькють таких препарата, як1 дозволен! до застосування в кшшчнш медицин! I не можуть повшстю виршити дану проблему.
На завершения слщ зупинитися на деяких термшолопчних питаниях сучасного стану ¿муномодуляци.
Характеризуючи в цшому ¿муномодулююч1 засоби потр1бно вщм1тити, що на даний час поняття «¿муномодулятор» е досить вщносним. У першу чергу тому, що окрем1 антигенш та рецепторш структури ¿мунокомпетентних кл1тин, а також секретуюч1 ними цитоюни, можуть експресуватися та секретуватися також шшими кл1тинними системами, що не вщносяться до ¿мунно!. Тому, а також через недостатне очищения, окрем1 ¿муномодулятори, що переважно дшть на систему ¿муштету, можуть в цей же час д1яти I на шш1 кл1тини оргашзму. Власне внаслщок 1х недосконалост1 ряд ¿муномодулюючих препарата часто володшть поб1чною д1ею. Для окремих препарата, нав1ть дозволених до клмчного застосування, характерш числення протипокази. Це зумовлюе гостру необхщшсть в удосконаленш ¿муномодулятор1в, пошуку та створенш нових ¿мунотропних засоб1в, яю не проявляють поб1чних ефекта.
1муномодулятори под1ляються на препарати ендогенного I екзогенного походження. Обидва 1х види можуть включати х1м1чш синтезоваш засоби, повшстю або частково вщтворюючи склад вщповщних молекул, або у випадку екзогенних ¿муномодулятор1в, синтетичш, що не мають вщповщних природних аналопв.
Вщповщно до результата ди на ¿мунну систему ¿муномодулятори можуть проявляти лише ¿муностимулюючу (¿муностимулятори) або лише ¿муносупресивну ( ¿мунодепресори) дш. Так1 препарати можуть бути вщнесеш лише до категори ¿мунокорегуючих засоб1в, або ¿мунокоректор1в. Вважають, що ¿мунокоректори - це ¿муномодулятори « точково!» ди. Розглянут1 нами групов1 пщроздши ¿муномодулятор1в не суперечать повщомленням, яю опублжоваш рашше[23,31].
Л1тература
1. Алексеев Л.П. Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммуноморфологии / Л.П.Алесеев, А.Г.Долбин // Тр. 2-го нац. конгрессаРос. асоц. алергологов и клинич. имунологов. - М., 1998. - С. 325.
2. Арион В.Я. Химия и биология имунорегуляторов / В.Я.Арион, Н.В.Санина. - Рига, 1985. - С. 39-52.
3. Арион Ц.А. Клеточные основы иммунного ответа и иммуносупресият / ЦА.Арион, Д.Л.Арустанов, Р.М.Хаитов. - Ташкент, 1976.
178
4. Васильченко В.Н. Гормональные препараты тимуса / В.Н.Васильченко //Мол. биология. - 1986. - Вып. 121. - С. 42-48.
5. Воробьев А.А., Адьюванты /А.А.Воробьов, А.А Васильев. - М., 1969.
6. Галощапов Н.М. Новый имуномодулятор Диуцифон (Научно-клинипческие данные) / Галощапов Н.М. - Новгород, 1991. - С. 53.
7. Деагин В.И. Создание нового поколения пептидных лекарственных препаратов для стимуляции и супрессии иммунитета и гемопоэза: дис. д-ра. биол. наук. - М., 2000.
8. Довщник для студенев ветеринарно! медицини. - Льв1в, 2010. - 91 с.
9. Кравщв Р.Й. 1муномодулятори в тваринництвк роль i клмчне застосування. / Р.ПКравщв, Р.П.Маслянко, Ю.Р.Кравщв // Наук.вкник ЛНАВМ. - 2004. - Т.6, № 3. - С.18-29.
10. Лесков В.П. Имуномодуляторы / В.П.Леськов //Аллергия, астма, клин. имунол. -1999. - №4. - С.12-25.
11. Любимов Б.Н. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических средств / Б.НЛюбимов, Т.П.Коваленко. -М., 2000. - С.25-32.
12. Маслянко Р.П. Ауто1мунш процеси в оргашзм1 тварин / Р.П.Маслянко, Ю.Р.Кравщв // Наук. вкник ЛНАВМ. - 2001. - Т. 3. - С.4-10.
13. Маслянко Р.П. Роль тимусу i печшки в ¿мунних реакщях оргашзму / Р.П.Маслянко, Ю.Р.Кравщв // Наук. вкник ЛНАВМ. - 2001. - Т. 3. - С.30-36.
14. Маслянко Р.П. Д1я ¿муномодулятора КАФ1 на ¿мунну систему ваг1тних тварин i i'x телят / Маслянко Р.П.,0.1.Гелевич // С1льський господар. - 2004. -№11-12. - С.19.
15. Маслянко Р.П. Роль ¿мунокомпетентних кл1тин у розвитку ¿мунно! в1дпов1д1 в оргашзм1 тварин / Р.П.Маслянко., А.В.Венгрин // Б1олог1я тварин. -2005. - Т.7. - С.82-89.
16. Маслянко Р.П. Роль иммунных реакций при онкологических новообразованиях/ Р.П.Маслянко, В.Ф. Шекель // Матер. Междунар. научн. конф. - Витебск. - 2006. - С.42-45.
17. Маслянко Р.П. Взаемод1я ¿мунокомпетентних кл1тин з кл1тинами пухлин / Р.П. Маслянко, В.Ф.Шекель // Б1олог1я тварин. - 2005. - Т.7. - С.53-59.
18. Маслянко Р.П. 1мунотропш препарати при шфекцшних хворобах тварин / Р.П.Маслянко, Б.М.Куртяк, Л.Я.Божик // Наук. вкник ЛНУВМтаБТ. -2010. - Т.12 (44). - С.146-152.
19. Машковський М.Д. Препараты, корригирующие процессы иммунитета (иммуномодуляторы, иммунопротекторы) / М.Д.Машковський // Лекарст. средства. Пособие для врачей - М., 1993. - С.192-209.
20. Михайлова А.А.Индивидуальные миелопептиды - лекарства нового поколения, используемые для иммунореабилитации / А.А.Михайлова // Inst. Imunohabil. - 1996. - №2. - P. 27-31.
21. Никитенко A.M. Роль иммуномодуляторов в коррекции иммунобиологической реактивности и в профилактике гемобластозов жывотных / Автореф. дис. д-равет. наук. - Казань, 1990. - 42 с.
179
22. Петров Р.В. Радиационная иммунология и трансплантация / Р.В.Петров, Ю.М.Зарецкая. - М., 1970.
23. Петров Р.В. Иммунодепрессоры / Р.В.Петров, В.М.Нанько. - М., 1971. - 161 с.
24. Петров Р.В. Контроль и регуляция иммунного ответа / Р.В.Петров, Р.М.Хаитов, В.М.Нанько. - М., 1981.
25. Петров Р.В. Оценка иммунного статуса человека / Р.В.Петров, Ю.М.Лопухин, А.НЧередеев // Метод. рекомендации. - М., 1984.
26. Петров Р.В. Искусственные антигены и вакцины / Р.В.Петров, Р.М.Хаитов // М., 1998.
27. Пинегин Б.В. Современные проблемы аллергологии, иммунологии и имунофармакологии / Б.В.Пинегин, А.В.Никрасов, Р.М.Хаитов // Труды 4-го конгрессаРААКИ. - М., 2001. - Т.1. - С.334-348.
28. Северин С.З. Современные проблемы аллергологии иммунологии и имунофармакологии / С.З.Северин, Е.Ю. Москальова // Тр. 4-го конгресса РААКИ. - М., 2001. - Т.1. - С.96-109.
29. Утешев Б.С. Ингибиторы биосинтеза антител /Б.С.Утешев,
B.А.Бабичев. - М., 1974.
30. Хаитов P.M. Экспериментальный анализ практически значимых проблем трансплантации кроветворных тканей облученным реципиентам / Автореф. дис. д-ра мед.наук. - М., 1972.
31. Хаитов P.M. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применение / Р.М.Хаитов, Б.В.Пинегин // Иммунология. - 1999. - №1. -
C.31-36.
32. Хаитов P.M. Методические указания по испытанию новых иммуномодулирующих лекарственных средств / Р.М.Хаитов, Б.В.Пинегин, Т.В.Латышева // Ведом. научн. центра эксперим. и гос . контроля лекарств. средств. - 2002. - №1. - С.11-21.
33. Хаитов P.M. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения / Р.В.Хаитов, Б.В.Пинегин, Х.М.Исташов // Клин. медицина. - 1996. - №8. - С.7-12.
34. Хаитов P.M. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению фармакологических средств. - М., 2000. - С.33-38.
35. Benjamin J.C. Cytokines in immunity and allograft rejection/ J.C.Benjamin // Crit.Rev.Immunol. - 2002. - V.22. - P. 268-280.
36. Ganz T. Antimicrobial polypeptides / T.Ganz // J. Leukoc. Biol. - 2007. -V.75. - P.18-26.
37. Ganz T. Antimicrobial peptides of vertebrates / T.Ganz, R.Lehrer // Curr. Opin. Immunol. - 1998. - V.10. - P.41-44.
38. Gennaro R. Structural feature and biological activites of the cathelicidin-derived antibacterial peptides / R. Gennaro, M. Zanneti // Biopolymes. - 2000. - V. 479. - P. 203-218.
39. Gill J. Thymus generation and regeneration / J. Gill, M. Malin, J. Sutherland // Immunol. Rev. - 2003. - V.195. - P. 28-50.
180
40. Nelson R.P. Immunomodulation immunology: orag and bone marrow / R.P. Nelson // J. Agromed. - 1997. - V.4. - P. 720-732.
41. Shier A.F. Chemokine signalling: Rules of attraction / A.F. Shier // Curr. Biol. - 2003. - V.13. - P.192-194.
42. Simone S.J. Update on primary immunodeficiency: defect of lymphocytes / S.J.Simone // Clin. Immunol. - 2003. - V.100. - P.109-118.
43. Yeaman M.R. Mechanisms of antibacterial peptide action and resistance / M.R.Yeaman // Pharmacol. Rev. - 2003. - V.55. - P.27-95.
44. Zasloff M. Antimicrobial peptides of multicellular organism / M.Zasloff // Nature. -2002. - V.415. - P.389-397.
Summary
The article gives a review of contemporary data about classification of immunomodulators, their mechanism of action and their clinical importance in human and animal organisms.
Рецензент - д.вет.н., професор Головач П.1.
181
