CC BY
17
УДК 616.24-002:616.98:612.017-053.81
https://doi.org/10.26641/2307-0404.2018.1(part 1).127253
1МУНОЛОГ1ЧН1 АСПЕКТИ ЦИТОМЕГАЛОВ1РУСНО1 ПЕРСИСТЕНЦП ПРИ НЕГОСП1ТАЛЬН1Й ПНЕВМОНП У ХВОРИХ МОЛОДОГО В1КУ
Втницький нацгональний медичний унгверситет ш. М.1. Пирогова
кафедра пропедевтики внутр1шньо'1 медицини
(зав. - д. мед. н., проф. Ю. М. Мостовой)
вул. Пирогова, 56, Вгнниця, 21018, Украша
National Pirogov Memorial Medical University, Vinnytsya
Propaedeutics department of internal medicine
Pirogova str., 56, Vinnytsya, 21018, Ukraine
e-mail: [email protected]
Ключовi слова: негосптальна пневмотя, цитомегаловiрусна персистенця, iмуносупресiя, PORT Key words: community-acquired pneumonia, cytomegalovirus pneumonia, immunosuppression, PORT
Реферат. Иммунологические аспекты цитомегаловирусной персистенции при негоспитальной пневмонии у больных молодого возраста. Чичирельо-Константинович К.Д., Мороз Л.В., Константинович Т.В., Демчук А.В. Проблема коморбидных заболеваний и их взаимноотягощающие влияние вследствие прогрессирующей иммуносупрессии занимает важное место в структуре заболеваемости среди молодого населения. В процессе изучения коморбидных патологий респираторной системы с последующим изменением иммуно-реактивности этот факт часто рассматривается как результат уже существующего иммунодефицита. Наше исследование имело цель изучить особенности изменений иммунореактивности среди молодых пациентов с негоспитальной пневмонией при сопутствующей цитомегаловирусной персистенции. Полученные данные показали высокий уровень распространенности цитомегаловирусной персистенции, которая достоверно увеличивает степень клеточно-гуморальной иммуносупрессии у больных негоспитальной пневмонией. Такое влияние на состояние иммунитета ассоциируется с более тяжелым течением негоспитальной пневмонии по шкале PORT.
К.Д. Чiчiрельо-Константинович, Л.В. Мороз, Т.В. Константинович, А.В. Демчук
Abstract. Immunological aspects of cytomegalovirus infection in community-acquired pneumonia among young adults. Chichirelo-Konstantynovych K.D., Moroz L.V., Konstantynovych T.V., Demchuk A.V. The problem of comorbidities and mutual influence due to progressive immunological suppression occupies an important place in the morbidity structure among young population. This fact is usually considered to be a result of existent immunodeficiency in the process of studying respiratory comorbidities with subsequent chances of immunological reactivities. The purpose of our research is to investigate the features of immunological reactivity changes among young patients with community-acquired pneumonia and cytomegaloviral persistence. Received data showed a high level of cytomegaloviral persistence prevalence which increases the levels of cellular and humor immunodeficiency in patients with community-acquired pneumonia. Such influence on the immunity state is associated with the worse clinical course of CAP according to PORT-scale.
Дедалi часпше перебп негосттально! пнев-монп (НП) асощюетъся не лише з власне етю-лопчним причинним фактором (бактерiями, вiрусами, паразитами), а i з коморбщними пер-систуючими захворюваннями (в тому чи^ й шфекцшного походження). Такий взаемозв'язок пояснюеться можливютю iмунодепресивного впливу тривало! персистенцп (найбшьш вивче-ним е вiрусологiчний генез), яка результуватиме не лише у вторинному iмунодефiцитi, але й тяжчому в клшчному розумшш перебпу за-хворювань на тлi ще! персистенцп [5]. З точки зору ешдемюлопчних аспекпв, ця гшотеза на-бувае особливого значення при розг.щщ тяжкосп перебпу НП в ошб молодого вшу (за класи-
фшащею ВООЗ, 18-44 роки). Статистично зна-чуще превалювання показниюв захворюваносп, смертности наявносп ускладнень серед молодого працездатного iмунокомпетентного населення вказуе не лише на значну демографiчну та економiчну кризу, а й ставить у глухий кут пульмонолопв, шфекщошспв, iмунологiв. Безу-мовно, ця проблема шдштовхуе до ретельного наукового пошуку провокуючих iмунних фак-торiв несприятливого впливу НП в ошб молодого вшу з метою оптимiзацi! дiагностичного та лшувального тдходу, а також розробки профь лактичних заходiв при НП.
Як було зазначено вище, на сучасному етат розвитку медично! науки в якост латентних
iмунодепресивних факторiв потужно вивчаються BipycHi агенти. Hapa3i доведена патогенетична роль iмyнологiчного характеру BipyciB гострих рестраторних iнфекцiй (грип, парагрип, рест-pатоpно-cинцитiальна iнфекцiя), герпетичних ш-фекцш (цитомегаловipyc, Епштейн-Барр вipyc [3]). Однак щ вipycнi патогени вивчались як предиктори iмyноcyпpеcil в пацieнтiв з юнуючим iмyноcyпpеcивним пiдrpyнтям (тpивалi хрошчш захворювання, вpодженi iмyнодефiцити, В1Л-шфекщя) [6]. За тако! умови роль вipycноl ш-фекци в ускладенш пеpебiгy cyпyтнiх захворю-вань не викликае жодних cyмнiвiв, адже вини-каючи на тлi iмyноcyпpеcil, вона li лише поглиблюе за рахунок власно1 патогенетично1 трансформаци [7]. 1мунокомпетентна когорта пацiентiв без хрошчно1 iмyнодепpеcивноl патологи «висковзуе» вiд уваги клшщиспв, а тому i не шдлягае cпецифiчномy iмyнологiчномy об-стеженню.
Саме тому ми виршили доcлiдити вплив ци-томегаловipycноl латентно1 шфекцп (ЦМВ1) на iмyнний статус (1С) пащенпв молодого вiкy з НП без наявно1 iмyноcyпеpcивноl патологи.
Мета - встановити особливост 1С за ЦМВ1 у хворих на НП молодого вшу.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛЩЖЕНЬ
Згiдно з поставленою в робот метою, було обстежено 105 хворих на НП (51 (48,6%) чоловш та 54 (51,4%) жшки), що лiкyвалиcь cтацiонаpно в пyльмонологiчномy вщдшенш мюько1 крично! лiкаpнi № 1 м. Вшнищ протягом 20152017 pp. Сеpеднiй вiк обстежених по груш стано-вив 34,1±0,8 року. Пацiенти з НП обстежувались та лiкyвалиcь згiдно iз сучасними ддачими нормативними документами по курацп цього контигенту хворих [4].
Наявнють ЦМВЬперсистенци тдтверджува-лась позитивним виявленням CMV IgG у сиро-ватцi кpовi pеcпондентiв з подальшим визначен-ням ll давноcтi (на пiдcтавi визначення ступеня авiдноcтi антитш) [1, 2].
Оцiнка iмyнологiчного статусу включала до-cлiдження клiтинного ^муно-регуляторний ш-декс (IPI), CD3, CD4, CD8, CD22) та гуморального (секреторш IgA, IgM, IgG) iмyнiтетy та ш-терпретувалась на пiдcтавi !х кiлькicного вмicтy в грамах на л^р та у вщсотках (%) у cиpоватцi кpовi.
Статистичну обробку отриманих pезyльтатiв виконано на персональному комп'ютеpi за допо-могою пакета статистичних програм SPSS 12.0 для Windows (Grand Pack, Serial Number 9593869). Використано параметричний тест Стьюдента для поpiвняння двох незалежних вибipок та одно-
мipний дисперсшний аналiз ANOVA для поpiв-няння бiльше як 2 незалежних вибipок, а також виконано описову статистику.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА IX ОБГОВОРЕННЯ
Розподш пацiентiв з НП за ЦМВ1-статусом виявив статистично високу пошиpенicть персис-тенцil в цiй когоpтi респондента (p=0,003; Х2=8,685; r=-0,228). ЦМВI-позитивнi респонденти характеризувались переважно високим ступенем авщносп пеpcиcтенцil, що cвiдчить про тривалу пеpcиcтенцiю ЦМВ1, а отже, можливють ll знач-ного iмyноcyпpеcивного впливу (рис.г1). Пiд авiднicтю pозyмiетьcя стушнь зв'язку в cиcтемi антиген-антитшо. Низька авiднicть (<40%) cвiд-чить про нетривалий пеpебiг ЦМВ1. Середнш cтyпiнь авiдноcтi (40-60%) вiдзначаетьcя при реконвалесценци. Висока авiднicть (>60%) -ознака тривало персистуючо1 ЦМВ1.
Розподшення пошиpеноcтi показника персис-тенцil ЦМВ-шфекци у хворих на НП залежно вiд класу ризику пневмонil за шкалою PORT виявило максимально вipогiдне (р<0,0001) нарос-тання класу тяжкосп НП вiдповiдно до появи анамнестичних пpотицитомегаловipycних ан-титiл (табл. 1).
Отже, виявлеш оcобливоcтi дають тдстави судити про вплив ЦМВI-пеpcиcтенцil ймовipно через певнi iмyноcyпpеcивнi змiни на появу, а в подальшому i на пеpебiг НП серед хворих молодого вшу.
Тому наступний етап наукового пошуку було спрямовано на дослщження особливостей iмyно-лопчно1 pеактивноcтi хворих на НП та ll змiни вiдповiдно до наявносп ЦМВI-пеpcиcтенцil. Оцi-нюючи залежнicть напруженосп iмyнноl систе-ми за середшми значеннями показникiв 1С вiд давносп ЦМВI-пеpcиcтенцil, ми виявили серед хворих на НП доcтовipно вищий вщсотковий вмicт СD3 (p<0,0001) та СD4 (р=0,001) у па-цiентiв з високим ступенем авщносп поpiвняно з тими, яю мали cеpеднiй або низький piвень авiдноcтi. Також нами виявлено поpiвняно нижче вiдcоткове значення СD8 у пацiентiв з високою авщшстю, що становило 21,157±0,854% проти 21,304±1,324% у хворих з середшм ступенем авiдноcтi та 22,286±3,006% - з легким ступенем авщносп (р=0,001). Серед чоловiкiв при появi CMV IgG cпоcтеpiгаетьcя вipогiдне зниження по-казник1в 1С: CD3 (р<0,0001) - 45,0184±1,658% проти 58,077±1,517%, CD4 (р<0,0001) - 25,316±0,890% проти 32,615±1,591%, CD8 (р=0,002) -20,947±1,028% проти 27,154±1,270%. Також серед хворих НП чоловiчоl cтатi з ЦМВ-серо-конвершею мала мicце тенденцiя до зниження середшх абсолютних значень CD3 (р=0,058) з
1,162±0,143 г/л до 0,896±0,064 г/л, CD8 (р=0,057) з 0,563±0,053 г/л до 0,423±0,038 г/л та лейкоцитiв (р=0,077) з 7,262±0,708 г/л до 5,911±0,365 г/л. Подiбнi вiдмiнностi знайдено й серед хворих на НП жшочо! стал, оскiльки середнi вiдсотковi значення вiрогiдно нижчi у ЦМВ-позитивних респонденток: CD3 - 47,349±1,565% проти 57,727±2,394% у ЦМВ-негативних (р=0,003),
вмют CD4 (р=0,011) становив 27,209±1,069% проти 33,364±1,983% у пацieнток без ЦМВ-пер-систенцл та CD8 (р=0,009) при наявнш персистен-щ становив 21,605±0,953% проти 27,000±1,168%. З нашо1' точки зору, виявлеш особливостi свiдчать на користь iмуносупресивноl дп ЦМВ-персистенцп, яка може погiршувати перебiг НП.
С N
Хвор1 НП (п=105)
Л г
СМУ IgG (+) N=80 (48,2%)*:
- низька аввдшсть
(<40%) - п=7 (6,7%)**; ■ середня аввдшсть (40-60%) - п=23 (21,9%)**;
- висока ав1дн1сть
(>60%) - п=51 (48,6%)**
Л Г
СМУ IgG (+/-) п=1 (0,6%)
У V.
У V
Прим1тки: * - р=0,003; ^=8,685; г= -0,228 - пор1вняно з кшькктю пащенпв без ЦМВ1-персистенци, ** - р=0,007- ймов1ршсть похибки м1ж групами пор1вняння.
Рис. 1. Розпод1л хворих на НП зпдно з ЦМВ1-статусом та К' тривал1стю (за р1внем зв1дност1 анамнестичних антит1л)
У подальшому усiх респондентiв було умовно розподшено за класами змiн 1С. Так, до групи А, яка передбачала вщсутшсть змiн 1С, увiйшов 21 (20,0%) хворий на НП. 25 (23,8%) хворих на НП характеризувались переважно змшами гуморальное' ланки iмунiтету (>50% показникiв 1С) i були
вiднесенi до групи В. У респондента групи С (23 (21,9%) хворих) переважали змши по гуморальному типу ^муносупрешя по >50% секреторних iмуноглобулiнiв). Хворi на НП, яю увiйшли до групи D (36 (34%) осiб), мали змiшаний кл^ин-но-гуморальний тип iмуносупресil. Таким чином,
серед хворих на НП частка пащенпв з ви-раженими iмунологiчними змiнами становила 80,0% (р=0,012; х2=7,096). Результати, представ-ленi в таблицi 2, вказують на переважання змш
1С по клiтинному та змшаному типу iмуно-супреси серед ЦМВ1-позитивних осiб з тривалим ЦМВ1-персистуванням.
Таблиця 1
Показники поширеност1 персистенцн ЦМВ-шфекцн у хворих на НП на пщстав1 анал1зу вм1сту IgG залежно вщ тяжкост1 переб1гу НП за шкалою PORT
Тяжюсть перебпу НП зпдно з класом шкали PORT
Показник персистенцй ЦМВ1 I клас ризику (n=19) II клас (n= ризику 46) III клас ризику (n=31) IV клас ризику (n=9) Усього (n=105)
АЧ % АЧ % АЧ % АЧ % АЧ %
- Наявтсть IgG CMV
(тест позитивний) 5 4,8 38 36,2 28 26,7 9 8,6 80 76,2
- Ввдсуттсть IgG CMV
(тест негативний) 14 13,3 8 7,6 3 2,9 - - 25 23,8
П р и м i т к и : * - для хворих НП: х2=33,323, r (Сшрмена)=0,472, р<0,0001.
Враховуючи вищезазначеш виявленi особли-востi, ми виршили доцiльним пов'язати змiни 1С хворих на НП з класом ризиюв летальних наслiдкiв та прогнозу перебпу НП. Вiрогiдно значущо нижчими виявились середнi вiдсотковi значення показникiв CD3 (р=0,007), CD4 (р=0,015) та CD8 (р=0,042) у пацieнтiв з II класом ризику та CD8 (р=0,015) у пащенпв з I класом ризику порiвняно з ЦМВ-негативними. З ви-соким ступенем достовiрностi (р<0,0001) вщзна-чались серед ЦМВ-позитивних хворих зниження середнiх вiдсоткових значень CD3, CD4 вщпо-вiдно до наростання класу ризику летальних наслiдкiв. Нами також було вiдмiчено, що аб-солютне значення лiмфоцитiв (р=0,006) та вщ-соткове значення CD8 (p=0,011) також були нижчими у ЦМВ-позитивних хворих на НП з III i
IV класами за шкалою PORT порiвняно з тими, хто мав бшьш легкий прогностичний перебп НП вiдповiдно до ще! шкали. Серед пацiентiв без ЦМВ-персистенцп подiбна картина спостерпа-лась по абсолютному показнику CD22: у пащенпв з I класом ризику вш становив 0,44±0,04 г/л проти 0,27±0,08 г/л у пацiентiв з III класом ризику. Виявлеш даш свiдчать, що пацiенти з ЦМВ-персистенщею суттево вiдрiзняються вiд ЦМВ-негативних осiб за показниками IC. Крiм того, тяжкiсть НП у ЦМВ-позитивних респондента прямо залежить вщ напруженосп й реак-тивностi iмунiтету. Тому, якщо пацiенти iз CMV IgG (+) характеризуются за показниками IC ri-пореактивним синдромом, вони матимуть гiрший у клiнiчному розумшш перебiг НП, який про-порцшно вiдповiдатиме рiвню iмуносупресil.
Таблиця 2
Розподш хворих на НП згщно з ЦМВТ-персистенц1ею та ступенем н тривалост1
Групи респондентов зпдао наявтстю або ввдсутшстю з ЦМВ1-персистенщ1 та ступенем авщност антипл Тип шунолопчних змiи х2 Р
тип А тип В тип С тип D
АЧ % АЧ % АЧ % АЧ %
Хвор1 на НП (n=105) 27,193 <0,0001
- CMV IgG(-) 13 12,4 4 3,8 6 5,7 1 1,0
- CMV IgG(+) 8 7,6 21 20,0 17 16,2 35 33,3
Хвор1 на НП (n=105) 31,571 <0,0001
- низький (до 40%) - - 3 2,9 - - 4 3,8
- середиш (40-60%) 1 1,0 6 5,7 5 4,8 11 10,5
- високий (>60%) 7 6,7 12 11,4 12 11,4 20 19,0
ВИСНОВКИ
1. Пащенти з НП молодого вшу за вщсутносп ясного дiагностованого iмунодепресивного синдрому характеризуються низкою змш 1С як за вщ-окремленими клiтинним i гуморальним типом, так i за мiкс-варiантом.
2. ЦМВ1-персистенщя вiдмiчаеться у 80,0% обстежених i характеризуеться переважно ви-соким ступенем авщносп (довготривалим пере-бкюм), що може свiдчити про обтяжливий вплив на переб^ НП.
3. 1мунолопчна супресiя е бiльш вираженою серед ЦМВ-позитивних хворих на НП молодого вшу.
4. ЦМВ1-персистенщя завдяки iMyHoeynpe-сивнiй патогенетичнiй трансформаци здатна впливати на прогноз НП шляхом тдвищення класу ризику летальних наслiдкiв за шкалою PORT.
5. Перспективним е використання виявлених особливостей впливу ЦМВ1-персистенци на 1С пащенпв молодого вiкy iз НП для удосконалення дiагностики та лiкyвання хворих з щею патологiю, включаючи iмyнодiагностикy та iмyнотерапiю.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Лабораторная диагностика инфекционных болезней: Справочник / под ред. В.И. Покровского, М.Г. Твороговой, Г.А. Шипулина. - Москва: Изд-во БИНОМ, 2014. - С. 113-119.
2. Мельник А.А. Клинические лабораторные тесты для практической медицины, их интерпретация / А.А. Мельник. - Киев: Книга-плюс, 2011. - 288 с.
3. Негоспггальна та госпггальна (нозокомiальна) пневмонiя у дорослих оаб: етюлопя, патогенез, кла-сифiкацiя, дiагностика, антибактерiальна терапiя: метод. поаб. / Ю.1. Фещенко [та 1н.]. - Ки1в, 2013. -122 с.
4. Характеристика параметрiв iмунологiчного статусу хворих негосттальною пневмонieю: особли-востi впливу персистуючо! цитомегаловiрусноl шфек-
ци / Л.В. Мороз, К.Д. Ч1ч1рельо-Константинович, Т.В. Константинович, О.Б. Бондарчук // В1сник Вш-ниц. нац. мед. ун-ту. - 2015. - Т. 19, № 2. - С. 423-428.
5. Chichirello-Konstantinovich K. Peculiarities of Immune Status among Young Patients with Community-Acquired Pneumonia (CAP) during Cytomegaloviral Persistence (CMVP) / K. Chichirello-Konstantinovich, T. Konstantynovych, L. Moroz // Eur. Resp. J. -2017. -Vol. 50, Suppl 61. - PA987. doi: 10.1183/1393003 PA987
6. CMV Pneumonia in HIV-Infected Ventilated Infants / P. Goussard [et al.] // Pediat. Pulmonol. - 2010. -Vol. 45, N 7. - P. 650-655.
7. Reeves M. Aspects of human cytomegalovirus latency and reactivation / M. Reeves, J. Sinclair // Curr. Top. Microbiol. Immunol. - 2008. - Vol. 325. - P. 297-313.
REFERENCES
1. Pokrovkiy VI, Tvorohova MH, Shypulin HA. [Laboratory diagnostics of infectious diseases]. Publishing house BINOM. 2013;648. Russian.
2. Melnik AA. [Clinical laboratory tests for practical medicine, their interpritation]. Kyiv, Kniga-plyus. 2011;288. Russian.
3. Moroz LV, Chichirello-Konstantinovich KD, Konstantynovych TV, Bondarchuk OB. [Characteristics of immunological status of patients with community-acquired pneumonia: the features of cytomegaloviral persistence]. Visnyk Vinnytskoho natsionalnoho medych-noho universytetu. 2015;19(2):423-8. Ukrainian.
4. Feshchenko Yul, Holubovska OA, Goncha-rov KA. [Community-acquired and nosocomial pneumonia in adults: etiology, pathogenesis, classification,
diagnostics, antibiotic therapy]. Metodychnyi posibnyk. 2014;122. Ukrainian.
5. Chichirello-Konstantinovich K, Konstantynovych T, Moroz L. Peculiarities of Immune Status among Young Patients with Community-Acquired Pneumonia (CAP) during Cytomegaloviral Persistence (CMVP). European Respiratory Journal. 2017;50(suppl 61):PA987. doi: 10.1183/1393003 PA987
6. Goussard P, Kling S, Gie R, Nel E, Heyns L, Ros-souw G, & Janson J. CMV pneumonia in HIV-infected ventilated infants. Pediatric Pulmonology. 2010;45(7):650-5. http://dx.doi.org/10.1002/ppul.21228
7. Reeves M, Sinclair J. Aspects of human cytome-galovirus latency and reactivation. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2008;325:297-313.
♦
