CC BY
29
УДК 612-083:615:36:616-084
Кравщв Ю.Р., Маслянко Р.П. ©
Лье1еський нацюнальний утеерситет еетеринарног медицины та бютехнологт
1м. С.З.Гжицького
1МУННА В1ДПОВ1ДЬ НА ШФЕКЦШШ АГЕНТИ В ОРГАН1ЗМ1 ТВАРИН
Представлено аналтичний огляд лтератури, присеячений проблемам резистентност1 до збудните тфекцт е оргашзм1 теарин. Огляд еключае дат експериментальних дослгджень, а також результати еласних ¡мунолог1чних даних при еиеченш ежоеих особлиеостей Iмунного статусу телят р1зного ежу. Обгоеорюються мехатзми резистентност1 е р1зш стадИ ¡мунног егдпоегдг, неоднозначна роль Т-гелперних клтин I I II типу Iмунних егдпоегдей на антигенн стимули, анал1зуеться роль еакцинального ¡мунтету е забезпеченш стшкост1 теарин до окремих ¡нфекцш.
Ключовi слова; ¡мунна е1дпое1дь, резистенттсть, еакцинащя, телята.
Неоднакова стшюсть тварин до конкретного збудника шфекцшних захворювань - одна з ключових проблем ветеринарно! iмунолоril. Стшюсть оргашзму до шфекцшних агенив забезпечуеться чисельними факторами природного та адаптивного iмунiтету, проте !х вщносна роль у захист проти рiзних збудниюв до цих тр остаточно не з'ясована. Стшюсть тварин до окремого патогену генетично детермшована, при цьому генетичному контролю пщлягають мехашзми як природного, так i активно набутого iмунiтету [4,6].
В дослщах останшх роюв встановлено юнування високорезистентних i високочутливих до конкретного збудника лшш мишей, для котрих величина летально! дози вiдрiзняeться в 100-10000 разiв. Вiдмiчено, що резистентшсть до збудникiв з внутрiшньоклiтинною локалiзащею (вiруси, деякi бактерп, одноклiтиннi гриби, найпростш^ асоцiйована з вираженою вщповщдю Т-гелперних клiтин 1 типу (ТЫ), тимчасом як чутливють з iмунною вiдповiддю -Th2 типу. Навпаки, знищення гельмiнтiв здiйснюeться за мехашзмом гiперчутливостi негайного типу (ГНТ). Тому стiйкiсть при глистянiй швазп зв'язана з експресieю Th2 та продукщею iнтерлейкiну-4 i 5 (1Л-4 i 1Л-5), контролюючих ГНТ, а чутливють зумовлена нездатнiстю мишей певних лшш розвинути виражену Th2 вщповщь [22].
Отже, в принципi у представниюв одного виду тварин можливе формування iмунноl вiдповiдi клiтинного чи гуморального типу при будь-якш шфекци. Причиною цього, очевидно, е неоднакова вихщна резистентнiсть до конкретного патогену, котра визначае величину антигенного навантаження на етат шщацл iмунноl вщповщь В свою чергу, власне доза антигену та його вiрулентнiсть служать основним фактором селекцп альтернативних субпопуляцш Th [10,18,24,27].
© Кравщв Ю.Р., Маслянко Р.П., 2008
110
Iснуючi сьогодш даш про оптимальш дози антигену для формування Т1>1 i ^2 iмунноl вiдповiдi протиречивi. Вiдхилення в бж ТЫ чи Th2 залежить вiд природи антигену, мiсця та кратност експозицп, типу антигенпредставляючих кл^ин (АПК) [24,27]. Як правило, при введенш розчинного антигену в покривш тканини або на слизовi оболонки шщшвання Th2 iмунноl вiдповiдi викликають низькi дози антигену, тимчасом як системна ^2 вiдповiдь формуеться при вщносно високому антигенному навантаженнi [10,18,24]. Дози антигену, що визначають баланс ТЫ/^2, неоднаковi в системному та локальному iмунiтетi [1,10]. В той же час, при iмунiзацil еритроцитами вiвцi у мишей бiльшостi вщомих лiнiй мпорiг антигенно! чутливостiм для розвитку гшерчутливост сповiльненого типу (ГСТ) в локальному та (або) системному iмунiтетi в 10-100 разiв нижча, шж для антитiлоутворення (Ао) [1,18].
Може виникнути запитання, який змют ми вкладаемо в поняття "резистентшсть"? Визначаеться стiйкiсть до того чи шшого збудника вiдносно малою кшьюстю бактерiй (вiрусiв), якi спроможнi розмножуватись в початкову фазу шфекцп, подолавши численнi механiзми до iмунного захисту -природного iмунiтету? Чи стшким виявляеться iнфiкований органiзм, зумiвший розвинути найбшьш ефективний для боротьби з даним збудником тип специфiчноl iмунноl вiдповiдi?
Мабуть, що термiн "резистентшсть" неоднозначний i що потрiбно вiдрiзняти початкову (вихiдну) резистентнiсть, вiд яко1 залежить рiвень антигенного навантаження в шщативну фазу шфекцп, та "кшцеву" резистентнiсть, що забезпечуеться альянсом механiзмiв природного i адаптивного iмунiтету в очищенш органiзму вiд збудника (стерильний iмунiтет). I початкова, i юнцева резистентнiсть в тiй чи шшш мiрi забезпечують форму перебiгу шфекцп та И наслiдок. Проте не завжди в шфшованому органiзмi формуеться доза антигенного навантаження, оптимальна для розвитку ефективно1 iмунноl вiдповiдi. Реакщя iмунноl системи на зростаючий антигенний стимул тдпорядковуеться бiфазнiй залежностi, коли малi дози антигену, рiвно ж як i великi, викликають толерантшсть за механiзмом анергп чи делеци антиген-специфiчного клону Т-лiмфоцитiв [8,12].
Стшмсть проти iнфекцiйних агентiв значно вiдрiзняеться у мишей рiзних лiнiй, ям неоднаковi за Н-2 (антигенами головного комцлексу пстосумкностс). Для прикладу можна порiвняти стiйкiсть мишей двох лшш, якi найбiльш часто використовуються в експериментах — ВАЬВ/с (H2d) i C52BL/6 (Н-2в). Цi лши опозитш за чутливiстю до вiрусу простого герпесу (HSV-1) та цитомегаловiрусу (СМУ). При цьому в обох випадках мишi C57BL/6 — стiйкi, а BALB/c-чутливi [16,23].
Подiбнi спiввiдношення стшкост або чутливостi у мишей цих лшш виявлено при iнфiкуваннi збудником лейшманюзу [21]. Клiтини регiональних лiмфовузлiв мишей лши C57BL/6 через мшяць пiсля iнфiкування продукували в 5 разiв бiльше у-iнтерферону, нiж 1Л-4, тодi як спiввiдношення цитокiнiв ТЫ/^2 у мишей з лши BALB/c було зворотнiм [22]. Отже, встановлено, що
111
стшюсть асоцшована з ТЪ1-залежною, а чутливкть з ТЪ2 — залежною iмунною вщповщдю, що погоджуеться з уявленням про провщний механiзм клiренсу внутрiшньоклiтинних паразиив.
Результати описаних експериментiв свiдчать, що до деяких вiрусiв i найпростших мишi лши C57BL/6C е бшьш стiйкими, що корелюе з кл^инно-опосередкованою iмунною вiдповiддю. Може виникнути питання чи е форма iмунноl вiдповiдi визначальною генетично, чи вона розвиваеться вщповщно до рiвня антигенного навантаження, котре в шщативну фазу шфекцп (при первинному iнфiкуваннi) залежить вiд генетично зумовлених особливостей природного iмунiтету.
При iмунiзацil корпускулярним антигеном (нереплжативним) мишi цих двох лшш не е опозитними, маючи подiбний "порiг антигенно1 чутливостi" (ПАЧ) для розвитку ГЗТ i АО, причому ПАЧ для АО в обох випадках приблизно на порядок вищий, шж ПАЧ для ГЗТ [1]. 1з цього випливае, по-перше, що мишi обох лiнiй у принцип здатнi формувати i кл^инний, i гуморальний iмунiтети; по-друге, локальна i системна Тh1 -залежна iмунна вiдповiдь у мишей обох лшш розвиваеться при порiвняно невисокому антигенному навантаженш, тодi коли Th2 генеруеться в умовах значно бшьшо1 величини антигенного стимулу.
Оскшьки рiзницi мiж двома лiнiями стосуються стшкост до ряду iнфекцiйних агенпв, можна припустити, що вони обумовлеш рiзною ефективнiстю до iмунних механiзмiв захисту в контролi розмноження цих збудниюв [9,23]. Завдяки високоефективному природному iмунiтету мишей C57BL/6 лшп у них формуеться вщносно низький рiвень антигенного навантаження, сприятливого генерацп ТЫ i проективному клiтинному iмунiтету. В той же час у мишей BALB/c лши рiвень антигенного навантаження значно перевищуе гранично допустимий для диференщаци ТЫ i диктуе iмунне вiдхилення в бiк Th2 вщповвд, контролюючу АУ i обмежуючи ТЫ-залежне iмунне запалення. Очевидно, Тh2-вiдповiдь у мишей BALB/c лшп е "спробою" iмунноl системи обмежити клiтинно-опосередкований ТЫ-залежний iмунiтет, який мiг би бути загрозливим для господаря, обамененого масивною дозою патогену.
З врахуванням закономiрностей, виявлених в експериментах на лiнiйних тваринах, можна припустити, що в органiзмi вшх ссавцiв функцiонуе багаторiвнева система регуляцп iмунноl вiдповiдi, що визначае кшцеву стiйкiсть до того чи шшого патогена та тiсно зв'язана з початковою резистентшстю до даного збудника. Початкова резистентшсть залежить вщ багатьох факторiв природного та набутого (у випадку попередньо1 iмунiзацil) iмунiтету, котрий знижуе антигенне навантаження в фазу шщацп iмунноl вiдповiдi, кшькоси антигенспецифiчних попередникiв Т-лiмфоцитiв, афiнностi зв'язування антигену продуктами гешв МНС I i II класу та комплексу МНС-пептид-Т-клiтинний рецептор для антигену [7,13,11,24,30].
Оскшьки рiзнi iнфекцil устшно вирiшуються за допомогою рiзного балансу ТЫ/Й2 - вiдповiдей, профiль формування iмунноl вiдповiдi буде в
112
значнш мiрi визначати його ефектившсть (кшцеву резистентшсть) при шф^ванш конкретним патогеном.
Природно припустити, що подiбна багаторiвнева система iмунно! реактивностi функцiонуе i в популяцп велико1 рогато! худоби (ВРХ). В гетерогеннш популяцi! ВРХ розшифрування iндивiдуальних механiзмiв резистентностi до рiзних збудникiв iнфекцiй видаеться бшьш складною, нiж у лабораторних тварин. Резистентшсть на рiвнi популяцi! сшьськогосподарських тварин пiдпорядковуеться нормальному розподiлу Гауса, що забезпечуе виживання популяци в цшому [ЗО]. Очевидно, саме з "крайшми" зонами резистентностi до певного збудника зв'язаш опозитнi форми шфекци — безсимптомнi проти фульмiнантних.
Проте бшьшють домашнiх тварин, iнфiкованих вiрулентним збудником, мають типову клiнiчну картину шфекцшного процесу з характерними для дано! шфекци симптомами, однак i серед них можна видшити групи хворих тварин, яю вiдрiзняються мiж собою iмунологiчними та клiнiчними процесами.
Так, в дослщах [14,29] при iмунологiчних дослiдженнях хворих корiв та бугайщв на туберкульоз, видiлено 4 варiанти iмунно! вiдповiдi по вщношенню до показникiв клiтинного та гуморального iмунiтету, специфiчного та неспецифiчного (продукци у-iнтерферону, реакцi! на туберкулiн, вмкту в кровi iмуноглобулiнiв). При цьому виявлено зв'язок гуморального профшю iмунноl вiдповiдi з розповсюдженою формою туберкульозу.
Результати наших багаторiчних дослiджень [2,3,5] свщчать, що при будь-якiй гострш iнфекцi! можуть бути видiленi 4 рiвнi iмунно! вiдповiдi (1В) з чергуванням ключового механiзму iмунного захисту - кл^инного та гуморального [2,15,28].
Подiбне чергування iмунно! вiдповiдi на антигенну стимуляцiю в органiзмi телят рiзного вiку дае можливiсть оцшити функцiональний фенотип циркулюючих субпопуляцiй Т^мфоципв в динамiцi антитiлоутворення
[3,5,15]. , , ...
Перший варiант iмунно! вщповвд характеризуеться нормальною величиною показникiв iмунокомпетентних клiтин в першi фази iмуногенезу. Кiнцева (продуктивна) фаза iмунно! вщповвд супроводжуеться активацiею Th2-залежно! системи, посиленням В-специфiчноl ланки iмуногенезу та штенсивним утворення захисних антитiл.
Фактори резистентности що зменшують вiрусне чи бактерiальне навантаження на початкових стадiях iмуногенезу, представленi механiзмами природного i набутого iмунiтету. На прикладi iмуностимуляцi! органiзму телят раннього вiку показана участь деяких пептидних молекул у формуванш рiвня резистентностi проти шфекцшних агентiв [5,28]. Важлива роль у пщвищенш iмунного захисту органiзму неонатальних телят належить механiзмам iмунологiчно! пам'яп, набуто! в результатi попередньо! вакцинацп. 1нтегральний вихiдний рiвень стiйкостi телят проти патогешв i вiдповiдний
113
йому piBeHb та спектр захисних реакцш визначають хщ шфекцшного процесу та важюсть його клмчних проявiв.
У телят, вакцинованих проти туберкульозу вакциною BCG, вихщна резистентнiсть до мiкобактерiй включае механiзми iмунологiчно! пам'ятi, що штотно впливае на формування рiвня iмунно! вiдповiдi i на його захисний потенщал [14]. Очевидно, наявнiсть Т-кл^ин пам'ятi - попередникiв (СД8)-цитотоксичних Т-лiмфоцитiв (ЦТЛ) значно пiдвищуе ефектившсть iмуногенезу.
СД8+ клiтини пам'ятi е довгоживучою субпопуляцiею [5]. Вiдомо, що попередники ЦТЛ можуть зберiгатися в органiзмi дiтей протягом 6 роюв пiсля вакцинацп [1]. Проте з продовженням штервалу часу, що пройшов тсля iмунiзацil, функцiональнi властивостi кл^ин пам'ятi змiнюються в сторону переважно! активаци антитiлоутворення [26].
Структура механiзмiв пам'ятi, очевидно, значною мiрою визначае рiвень (тип) iмунно! вiдповiдi при захворюваннях чи iмуностимуляцil, вiд яко! залежить ефективнiсть захисту та стан кл^инного перебiгу хвороби [25].
Про ефектившсть iмунно! вiдповiдi та, вщповщно, про мкiнцевум резистентнсть органзму тварин до конкретного збудника, в клшщ гострих iнфекцiй можна судити за вщсутшстю чи наявнiстю ускладнень (вторинш джерела запалення) основного процесу. Вщсутшсть ускладнень може свiдчити про здатшсть ефекторних механiзмiв iмунiтету обмежити процес в локус первинного запалення, не допускаючи значно! дисемiнацi! збудника в оргашзму
Таким чином, диференцiацiя рiвнiв (типiв) iмунно! вiдповiдi при шфекцшних захворюваннях людини i тварин дае можливють оцiнити вклад механiзмiв iмунологiчноl пам'ятi, клiтинно! та гуморально! форм iмунного захисту в кiнцеву резистентшсть оргашзму до рiзних захворювань.
Узагальнюючи в цiлому представленi в даному оглядi результати експериментальних i клмчних iмунологiчних дослiджень, можна зробити висновок, що при рiзних iнфекцiях i вакцинацiях проявляються рiзнi спiввiдношення мiж "початковою" (вихiдною) та мкiнцевоюм резистентшстю, залежно вiд особливостей природного iмунiтету, наявностi i властивостей iмунологiчно! пам'ят та ефективностi Th1 чи ^2-типу iмунно! вiдповiдi, що розвиваються в напрямку знешкодження конкретного збудника шфекци.
Л1тература
1. Гусев Е.Ю. Взаимоотношения клеточно-посредственного игуморального иммунитета на уровне целостного организма //Автореф.дисс....докт.мед.наук. - Пермь, 1996. - 36 с.
2. Кравщв Ю.Р., Маслянко Р.П. Формування iмунноl системи велико! рогато! худоби в онтогенез^Наук. вiсник ЛДАВМ. 1999, т.1 (4). - с 4853.
3. Кравщв Р.Й., Маслянко Р.П. Сучасш аспекти захисту тварин рiзних генотишв проти iнфекцiй// Наук, вшник ЛДАВМ !м. С.З.Гжицького -2003 р.-т.5(3). - с.42-49.
4. Литвинов В.И., Гергер В.Я., Мороз A.M. и др. Иммунология туберкулеза: современное состояние проблемы. - РАМН, 1999. - №7. — с.8-11.
114
5. Маслянко Р.П., Кравщв Ю.Р. Сучасш аспекти захисту тварин проти шфекцш//Наук. вкник ЛДАВМ iM. С.З.Гжицького.-2003.-т.5(3).-88-96.
6. Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Физиологическая роль главного комплекса гистосовместимости человека//Иммунология, 2001. - №3. - с.4-11.
7. Ahmed R., Gray D. Immunological memory and protective immunity: understanding their relation//Science. 1996, v. 272. - p. 54-60.
8. Alexander-Miller M. Supraoptimal peptide-major histocompatibility complex causes a decrease in Bcl-2 levels and allow TNF-aRll-mediated apoptosis ofcytotoxicT-cells//J.Exp.Med, 1998. -v. 188. -p. 1391-1399.
9. Eckmann L., Fierrer J. Genetically resitand and susceptible congenic mouse strains show similar cytokine responses following infection with Salmonella Dublin//J.Immunol, 1996. - v.156. - p.2844-2900.
10. Guery J. Non-MHC-linked Th2 cell development induced by soluble protein administration predict susceptibility to Leishmania major infection/VIbid., 1997.-v.l59.-p.2147-2153.
11. Guler M., JacobsonN. T cell genetic background determines maintenance of IL-12 signaling: effects on BALB/c and B10.D2 Thl cell type / phenotype development//Ibid, 1997. - v. 159. - p. 1767-1774.
12. Faria A.M., Weiner H.L/ Oral tolerance//Immunol.Rev., 2005. -v.205. -p.232-259.
13. Fearon D.T., Locksley R.M. The instructive role of innate immunity in the acquired immune response//Science, 1996. - v.272. - p.72-79.
14. Hope J.C. Interaction of antigen presenting cells with mycobacteria//Vet. Immunol. Immunopathol., 2004. - v. 100. -p. 187-195.
15. Hurd H.S., Keefe Т., Schlater J.L. Potential risk factor for Cristosporidum infection in dairy calves//JAVMA, 1994. - v.205. - p.86-92.
16. Ikemoto K., Pollard R. Small amounts of exogenous IL-4 increase the severity of encephalitis induced in mice by the intranasal infection of HSV type 1//Ibid., 1995.-v.l55.-p.l326-1333.
17. Inamine A., Takahashi Y., Baba N. et al. Two waves of memory В cell generation in the primary immune response/Antlmmunol, 2005. - v.17. - p.581-590.
18. Ismail N., Bretscher P. The Thl/Th2 nature of concurrent immune responses to unrelated antigens can be independent//Ibid., 1999. - v.163. - p.4842- 4848.
19. Kaech S.M., Ahmed R. Memory CD8+ T cell differentiation program in naive cells//Nat.Immunol, 2001. - v.2. -p.415-422.
20. Kaech S.M., Hemby S. Molecular and functional profiling of memory CD8 T cell differentiation//Cell, 2002. - v. 111. - p.837-851.
21. Launois P., Ohteki T. In susceptible mice, Leischmenia major induce very rapid IL-4 production by CD4+ T cells//Eur.J.Immunol, 1995. - v.25. - p.3298-3307.
22. Mossmann T.R., Sad S. The expanding universe of T cell subsets: Thl, Th2 and more//Immunol.Today.I996,v.I7.-P.I38-I46.
115
23. Price P., Olver S. Characterization of thymus involution induced by murine cytomegalovis infection//Immunol.Cell.Biol., 1993. - v.73. - p. 155-165.
24. Rogers P., Croft M. Peptide dose, attinity and time of defferentiation can contribution to the Thl/Th2 cytokine balance//J.Immunol, 1999. - v.163. -pH205-1211.
25. Sallusto F. Central memory and effector memory T cell subsets: function, generation and maintenance//Ann.Rev.Immunol, 2004. - v.22. - p.683-709.
26. Seder R.A., Ahmed R. Similarities and differences in CD4+ CD8+ effector and memory T cell generation//Nat.Rev.Immunol, 2003. - v.4. -p.835-842.
27. Todt J., Sonstein J., Polak T. Et al. Repeated intratracheal challenge with participate antigen modulates murine lung cytokines//Ibid, 2000. - v.164. -p.4037-4047.
28. Wong P. Rapid development of T cell memory//J.Immunol, 2004. -v.l72.-p.7239-7245.
29. Wood P.R. Development of a simple rapid in vitro cellular assay for bovine tuberculosis based in the production of IFN /7Res.Vet.Sci., 1990. -v.49. -p.46-49.
30. Zinkernagel R.M. Uncertainties disrepancies in immunology // Immunol.Rev., 2002. - v. 185. -p. 103-125.
Summary
An analytical literature review dealing with the problems of resistance to causative agents of infection. The review includes the data of experimental research, as well as the data of experimental research, as well as the authors own immunological studies in calves at the clinic of acute infections. Mechanism of resistance of different phases of the infectious process, the multivalued role of Thl and Th2 dependent responses in different infections, the role of vaccinal immunity in the resistance of calves to the causative agents of vaccine - preventable infectious are analyzed.
Cmammx nadiumna do peda^ii 20.09.2008
116
