Иммунотропная терапия в лечении рецидивирующего риносинусита Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

DOI: 10.12731/^^-2017-1-56-65 УДК 616.2:616-08-035

ИММУНОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО РИНОСИНУСИТА

Стагниева И.В.

Рецидивирующие риносинуситы протекают на фоне иммунодефи-цитных состояний, латентно, длительно, без болевого симптома.

Цель. Определение показаний к назначению иммунотропной терапии у больных с рецидивирующим риносинуситом.

Материалы и методы. Обследовано 85 больных с гнойным рецидивирующим риносинуситом без болевого симптома. Всем больным проведено полное клиническое обследование, иммунограмма, определение уровня К-1в, Л-4, К-6, К-8, К-10, ТШа, 1Шу и субстанции Р (БР) в сыворотке крови. Для коррекции иммунной недостаточности в стандартную схему лечения гнойного риносинусита у части больных с уровнем БР<100 пг/мл (п=30) с первого дня включили иммуномодулирующий препарат. Контрольная группа (п=24) пролечена по стандартной схеме - без иммуномодулятора.

Результаты. У больных с уровнем БР более100 пг/мл изменения показателей иммунограммы были характерны для нормального иммунного ответа на бактериальный антиген. Цитокиновый баланс смещен в сторону противовоспалительных цитокинов, достоверно увеличены концентрации 1Ь-4 и Л-10. У больных с уровнем БР менее100 пг/мл показатели иммунограммы выявили иммунодефицит. Цитокиновый баланс смещен в сторону противовоспалительных цитокинов, концентрации провоспалительных цитокинов резко снижены. Включение в схему лечения иммуномодулятора позволило сократить сроки лечения на 3-4 дня.

Выводы. Отсутствие боли при рецидивирующем риносинусите является проявлением нейро-иммунной регуляции воспалительного процесса. Показанием к назначению иммуномодулирующей терапии у больных с рецидивирующим риносинуситом может служить снижение уровня БР в сыворотке крови менее 100 пг/мл.

Область применения результатов: ринология, клиническая иммунология.

Ключевые слова: рецидивирующий риносинусит; иммунодефицит; лечение; субстанция Р.

IMMUNOTHERAPY IN THE TREATMENT OF RECURRENT RHINOSINUSITIS

Stagnieva I.V.

Recurrent rhinosinusitis occur against the background of immunodeficiencies, latent, long-term, without pain symptom.

Background: Determination of indications for immune-therapy of recurrent rhinosinusitis.

Materials and methods. The study involved 85 patients with purulent rhinosinusitis without recurrent pain symptoms. All patients underwent a complete clinical examination, immunogram, determining the level of 1L-1p, 1L-4, 1L-6, 1L-8, 1L-10, TNFa, INFy and substance P (SP) in the blood serum. To correct the immune deficiency in the standard treatment of purulent rhinosinusitis scheme in some patients with the level of SP <100pg /mL (n = 30) on the first day included immunotherapy. The control group (n = 24) was treated in the normal way - without immunomodulator.

Results. In patients with levels of SP more than 100 pg / mL change dis-play-teley immunogram were typical for a normal immune response to bacterial antigen. Cytokine balance shifted toward anti-inflammatory cytokines was significantly increased concentrations of 1L-4 and 1L-10. In patients with SP level less than 100 pg / mL identified indicators of immunodeficiency. Cytokine balance shifted toward the anti-inflammatory cytokines, pro-inflammatory cytokines concentration sharply reduced. 1nclusion in the scheme of treatment immunomodulator possible to reduce the treatment time for 3-4 days.

Conclusions. No pain in recurrent rhinosinusitis is a manifestation of the neuro-immune regulation of the inflammatory process. The indications to the appointment of immune-therapy in patients with recurrent rhinosinusitis may be a decrease in serum SP less than 100 pg / ml.

Application results: rhinology, clinical immunology.

Keywords: recurrent rhinosinusitis; immunodeficiency; immune-therapy; substance P.

Риносинусит занимает ведущее место среди патологии носа и околоносовых пазух. Более 50% воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей возникают на фоне иммунодефицитных состояний. В этих случаях заболевания протекают не типично, латентно, длительно, с многократным рецидивированием [1, 2]. Рецидивы синуситов нередко

протекают без болевого симптома, но имеют тяжелое течение с вовлечением в воспалительный процесс нескольких пазух и развитием орбитальных и внутричерепных осложнений [3]. Отсутствие болевого симптома у больных с риносинуситом может свидетельствовать не только о легком течении воспалительного процесса, но и о нарушении нейро-иммунной регуляции, так как в настоящее время доказана роль нейро-иммунных взаимодействий в патогенезе болевого симптома [4]. Универсальным медиатором болевого раздражения и воспалительного процесса является субстанция Р ^Р) [5, 6]. Активность воспалительной реакции коррелирует с уровнем SР в сыворотке крови [5, 7].

Цель

Определение показаний к назначению иммунотропной терапии у больных с рецидивирующим риносинуситом.

Материалы и методы

Обследовано 85 больных с гнойным риносинуситом с отсутствием болевого симптома. Средний возраст составил 34,4 ± 1,65 лет. Критерием включения было наличие у больных не менее 3 эпизодов риносинусита в течение года. Критериями исключения стали аллергические заболеваниями носа и околоносовых пазух. Контрольную группу составили 32 практически здоровых человека в возрасте от 20 до 32 лет. Всем больным проведено полное клиническое обследование, эндоскопия ЛОР органов, КТ околоносовых пазух. Оценка лицевого болевого симптома проведена с помощью «Многомерного вербально-цветового болевого теста» [8]. Иммунологическое исследование включало оценку клеточного звена: им-мунофенотипирование лимфоцитов осуществлялось методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител к антигенам CD3, CD4, CD8, CD16, CD20 («Сорбент», Москва) согласно методике производителя. Состояние гуморального иммунитета оценивали по уровню сывороточных иммуноглобулинов основных классов (^М, IgG, ^А), который определяли методом радиальной иммунодиффузии с использованием моноспецифических сывороток и стандартов ФГУП «НПО МИКРОГЕН» МЗ РФ. Функционирование НАДФ-оксидазной системы нейтрофилов оценивали при помощи НСТ-теста. Определение уровня цитокинов Ш-1Р, Ш-4, Ш-6, Ш-8, Ш-10, ТОТа, ЮТу в сыворотке крови пациентов определяли методом иммуноферментного анализа наборами реактивов ООО «Цитокин» (Санкт-Петербург). Уровень субстанции

Р в сыворотке крови пациентов определяли методом иммуноферментного анализа наборами Peninsula Laboratories, LLC фирмы Bachem Group (USA), Cat. No. S-1153. Измерение оптической плотности при 450 нм и обсчет результатов проводили на фотометре Multitabel Counter 1420 (Дания).

Результаты и обсуждение

У всех больных с рецидивирующим течением риносинусита без болевого симптома до начала лечения определяли уровень SP. Наряду с нормальными показателями, у больных без болевого симптома, были и резко низкие значения уровня SP, ниже показателей контрольной группы. Дифференциальное разделительное значение показателя уровня SP, при котором отсутствие болевого симптома свидетельствует о медиаторных нарушениях, было определено с использованием ROC-анализа и составило 98,3 пг/ мл или приближенное значение 100 пг/мл. При достижении этой величины чувствительность метода соответствовала 83,95%, а специфичность - 100%. Площадь под ROC-кривой (AUC) имела высокое значение 0,914±0,024 (z statistic 17,2 при р<0,0001) при выраженной доверительной вероятности.

У 85 пациентов с отсутствием болевого симптома уровень SP варьировал от 62,5 до 498,1 пг/мл. Из них у 31 уровень SP был выше 100 пг/мл, а у 54 - ниже 100 пг/мл. При проведении корреляционного анализа ранжированных показателей у больных с SP>100 пг/мл выявлена прямая статистически значимая связь между значениями уровня SP и С-реактивного белка (r=0,3531; р<0,001), т.е. отсутствие болевого симптома соответствует слабой активности воспалительного процесса. У больных с SP<100 пг/ мл выявлена обратная статистически значимая корреляция между значениями уровня SP и С-реактивного белка (r = -0,8651; р<0,001). Тяжелый воспалительный процесс у этих больных сопровождается дефицитом SP.

Показатели иммунного статуса также имели отличия в зависимости от уровня SP. У больных с SP>100 пг/мл изменения показателей иммунограм-мы были характерны для нормального иммунного ответа на бактериальный антиген (рис. 1). Цитокиновый баланс смещен в сторону противовоспалительных цитокинов, достоверно увеличены концентрации IL-4 и IL-10, которые тормозят активность воспалительного процесса [9, 10, 11].

У больных с SP<100 пг/мл показатели иммунограммы выявили иммунодефицит по всем направлениям: страдают клеточное звено, гуморальное и фагоцитоз (рис. 1). При этом воспалительный процесс протекает значительно тяжелее, чем у больных с уровнем SP>100 пг/мл (уровень С-реактивного белка 57,12±1,42 мг/л). Цитокиновый баланс смещен в сторону

противовоспалительных цитокинов, но и концентрации провоспалитель-ных цитокинов резко снижены (рис. 2). Низкие концентрации провоспа-лительных цитокинов 1Ь-1р и ЮТу не индуцируют синтез SР, а высокие концентрации ГЬ-10 блокируют БР-рецепторы - болевого симптома нет [12, 13]. Следовательно, снижение уровня SР<100 пг/мл является маркером нарушения нейро-иммунных взаимодействий, приводящих к иммунной недостаточности, и может служить показанием к назначению иммунотроп-ной терапии [14, 15].

си 20+,%

Рис. 1. Показатели иммунного статуса в зависимости от уровня БР

Для коррекции иммунной недостаточности в стандартную схему лечения гнойного риносинусита у части больных с уровнем БР<100 пг/мл (п=30) с первого дня включили иммуномодулирующий препарат (Ликопид) сублингвально по 2 мг 3 раза/сут в течение 10 дней [16, 17]. Его фармакологическое действие осуществляется посредством усиления выработки ГЬ-1р, ГЬ-6, 1Ь-12, TNFa и INFy [18, 19, 20]. В лечение остальных пациентов с уровнем БР<100 пг/мл (п=24) иммуномодулятор включен не был.

Все больные получали системную антибактериальную терапию (Амо-ксициллин/Клавуланат), местную противовоспалительную терапию (Моме-тазона фуроат), деконгестант (Ксилометазолин) и ирригационную терапию изотоническими солевыми растворами. Эффективность лечения ежедневно оценивали по клиническим признакам: лихорадке, восстановлению носового дыхания, уменьшению экссудата в полости носа, улучшению качества жиз-

ни пациента (сон, дневная активность). Лабораторные показатели повторно определяли на 10 день лечения. У больных, получавших иммуномодулятор, отек и инфильтрация слизистой оболочки полости носа - были купированы на 6 день лечения. Носовое дыхание восстановилось на 6-7 день, отсутствие экссудата в полости носа было отмечено на 10 день лечения. Клинические признаки воспалительного процесса у больных, получавших лечение без им-муномодулятора, сохранялись в среднем на 3-4 дня дольше. Отек и инфильтрация слизистой оболочки полости носа у них были купированы на 10-11 день лечения, носовое дыхание восстановилось на 9-10 день, отсутствие экссудата в полости носа было отмечено на 14 день лечения.

11_-10-11_-8

Рис. 2. Цитокиновый баланс до и после лечения

Заключение

Таким образом, отсутствие боли при рецидивирующем риносинуси-те является проявлением нейро-иммунной регуляции воспалительного процесса. Показанием к назначению иммуномодулирующей терапии у больных с рецидивирующим риносинуситом может служить снижение уровня субстанции Р в сыворотке крови менее 100 пг/мл. Раннее назначение иммунотропной терапии при рецидивирующем риносинусите позволяет сократить сроки лечения.

Результаты исследования могут быть использованы в практике врача оториноларинголога и клинического иммунолога в комплексном лечении больных риносинуситом с рецидивирующим течением на фоне вторичных иммунодефицитных состояний. Данный метод диагностики внедрен в практику оториноларингологических отделений учреждений здравоохранения Ростовской области.

Список литературы

1. Mazza J.M., Lin S.Y. Primary immunodeficiency and recalcitrant chronic sinusitis: a systematic review // Int Forum Allergy Rhinol. 2016. Vol.6. no 10, pp. 1029-1033. doi: 10.1002/alr.21789.

2. Halderman A., Lane A.P. Genetic and Immune Dysregulation in Chronic Rhi-nosinusitis // Otolaryngol Clin North Am. 2017. Vol. 50. no 1, pp.13-28. doi: 10.1016/j.otc.2016.08.009.

3. Стагниева И.В., Бойко Н.В. Головная и лицевая боль при риносинусите // Медицинский вестник Юга России. 2014. № 3. С. 55-59.

4. McMahon S.B., Russa F.L., Bennett D.L. Crosstalk between the nociceptive and immune systems in host defence and disease // Nat. Rev. Neurosci. 2015. Vol.16. no 7, pp. 389-402. doi: 10.1038/nrn3946.

5. Koon H.W., Pothoulakis C. Immunomodulatory properties of substance P: the gastrointestinal system as a model // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2006. Vol. 1088, pp. 23-40. DOI: 10.1196/annals.1366.024.

6. Стагниева И.В. Роль субстанции P в патогенезе лицевой боли при риносинусите //Российская ринология. 2015. Т. 23. № 1. С. 33-35.

7. Omoigui S. The biochemical origin of pain - Proposing a new law of pain: The origin of all pain is inflammation and the inflammatory response. Part 2 of 3 - A unifying law of pain // Medical Hypotheses. 2007. Vol.69. Is.6, pp. 1169-1178. D0I:10.1016/j.mehy.2007.06.033.

8. Адашинская Г.А., Мейзеров Е.Е. Многомерный вербально-цветовой тест // Боль. 2005. №1. С. 26-33.

9. Симбирцев А.С. Цитокины в патогенезе инфекционных и неинфекционных заболеваний человека // Мед. академ. жур-л. 2013. Т. 13. №3. С. 18-41.

10. Стагниева И.В., Симбирцев А.С. Значение цитокинового профиля в проявлении болевого симптома при риносинусите // Цитокины и воспаление. 2015. Т. 14. № 4. С. 29-34.

11. Изучение уровня цитокинов в носовом секрете больных различными формами риносинусита / Безрукова Е.В., Симбирцев А.С., Кондратьева Е.В., Калашникова О.В. // Цитокины и воспаление. 2012. Т. 11. №2. С. 63-67.

12. Ren K., Torres R. Role of interleukin-1p during pain and inflammation // Brain Research Reviews. 2009. Vol.60. no 1, pp. 57-64. doi: 10.1016/j.brainres-rev.2008.12.020.

13. Clark A.K., Old E.A., Malcangio M. J. Neuropathic pain and cytokines: current perspectives. // Pain Res. 2013. no 6. pp. 803-814. doi: 10.2147/JPR.S53660

14. Стагниева И.В. Вегетативная дисфункция в проявлении прозопалгий у больных с риносинуситами // Медицинский вестник Юга России. 2012. № 2. С. 67-69.

15. Лечение послеоперационного воспаления после тонзиллэктомии у детей / Бойко Н.В., Бачурина А.С., Оксенюк О.С., Колмакова Т.С. // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2016. Т. 95. №1. С. 93-96.

16. Андронова Т.М., Пинегин Б.В., Козлов И.Г. Ликопид (ГМПД) - современные представления: 5-е изд., доп. и перераб. Россия, 2009. 20 с.

17. Полиморфизм генов семейства интерлейкина 1 и интерлейкина 4 при сенсибилизации детей раннего и дошкольного возраста к streptococcus pyogenes / Шабалдин А.В., Шабалдина Е.В., Рязанцев С.В., Симбирцев А.С. // Инфекция и иммунитет. 2016. Т.6. №1. С. 45-54. doi: doi.org/10.15789/2220-7619-2016-1-45-54.

18. Патогенетические особенности течения гнойного воспаления верхних дыхательных путей (риносинусита) в зависимости от генетического контроля продукции интерлейкина 1р / Азнабаева Л.Ф., Шарипова Э.Р., Арефьева Н.А., Симбирцев А.С., Викторова Т.В., Зайнуллина А.Г. // Цитокины и воспаление. 2011. Т.10. №2. С. 50-55.

19. Стагниева И.В. Лечение лицевой боли при риносинусите // Медицинский вестник Юга России. 2015. № 1. С. 82-85.

20. Иммуногенетические и иммунологические маркеры в иммунопатогене-зе хронического риносинусита / Семенюк Д.Ю., Артюшкин С.А., Тим-чук Л.Э., Симбирцев А.С. // Российская оториноларингология. 2013. № 6. С. 155-164.

References

1. Mazza J.M., Lin S.Y. Primary immunodeficiency and recalcitrant chronic sinusitis: a systematic review. Int Forum Allergy Rhinol, 2016, Vol. 6, no10, pp.1029-1033. doi: 10.1002/alr.21789.

2. Halderman A., Lane A.P. Genetic and Immune Dysregulation in Chronic Rhi-nosinusitis. Otolaryngol Clin North Am. 2017, Vol. 50, no1, pp. 13-28. doi: 10.1016/j.otc.2016.08.009.

3. Stagnieva I.V., Boyko N.V. Golovnaya i licevaya bol' pri rinosinusite [Headache and facial pain in rhinosinusitis]. Med vestnik Yuga Rossii [Medical bulletin of the South of Russia]. 2014, no 3, pp. 55-59.

4. McMahon S.B., Russa F.L., Bennett D.L. Crosstalk between the nociceptive and immune systems in host defence and disease. Nat. Rev. Neurosci. 2015, Vol. 16, no 7, pp. 389-402. doi: 10.1038/nrn3946.

5. Koon H.W., Pothoulakis C. Immunomodulatory properties of substance P: the gastrointestinal system as a model. Ann. N.Y. Acad. Sci., 2006, Vol. 1088, pp. 2340. DOI: 10.1196/annals.1366.024.

6. Stagnieva I.V . Rol' substancii P v patogeneze licevoj boli pri rinosinusite [The role of substance P in the pathogenesis of facial pain with rhinosinusitis]. Ros-siyskaya rinologiya [Russian Rhinology]. 2015, Vol. 23, no 1, pp. 33-35.

7. Omoigui S. The biochemical origin of pain - Proposing a new law of pain: The origin of all pain is inflammation and the inflammatory response. Part 2 of 3 - A unifying law of pain. Medical Hypotheses, 2007, Vol.69, Is.6, pp. 11691178. D01:10.1016/j.mehy.2007.06.033.

8. Adashinskaya G.A., Meyzerov E.E. Mnogomernyj verbal'no-cvetovoj test [Multivariate verbal-color test]. Bol' [Pain], 2005, no 1, pp. 26-33.

9. Simbirtsev A.S. Citokiny v patogeneze infekcionnyh i neinfekcionnyh zabolevanij cheloveka [Cytokines in the pathogenesis of infectious and noninfectious human diseases]. Medicinskiy academisheskiy jurnal [Medical Academic Journal] 2013, no3, pp. 18-41.

10. Stagnieva I.V., Simbirtsev A.S. Znachenie citokinovogo profilya v proyavlenii bolevogo simptoma pri rinosinusite [Role of cytokine profile in manifestation of pain in rhinosinusitis]. Citokiny i vospalenie [Cytokines and Inflammation] 2015, no 4, pp. 29-34.

11. Bezrukova E.V., Simbirtsev A.S., Kondratieva E.V., Kalashnikova O.V. Izuche-nie urovnya citokinov v nosovom sekrete bol'nyh razlichnymi formami rinosi-nusita [The study of the levels of cytokines in nasal secretions of patients with various forms of rhinosinusitis]. Citokiny i vospalenie [Cytokines and Inflammation], 2012, no2, pp. 63-67.

12. Ren K., Torres R. Role of interleukin-1p during pain and inflammation. Brain Research Reviews. 2009, Vol. 60/1, pp. 57-64. doi: 10.1016/j.brainresrev.2008.12.020.

13. Clark A.K., Old E.A., Malcangio M. J. Neuropathic pain and cytokines: current perspectives. Pain Res. 2013, no 6, pp. 803-814. doi: 10.2147/JPR.S53660

14. Stagnieva I.V. Vegetativnaya disfunkciya v proyavlenii prozopalgij u bol'nyh s rinosinusitami [Autonomic dysfunction in prosopalgia manifestation in patients with rhinosinusitis]. Med vestnik Yuga Rossii [Medical bulletin of the South of Russia]. 2012, no2, pp. 67-69.

15. Boiko N.V., Bachurina A.S., Oksenyuk O.S., Kolmakova T.S. Lechenie posle-operacionnogo vospaleniya posle tonzillehktomii u detej [Postoperative infla-mation treatment after tonsillestomy in children]. Pediatriya. Jurnal im. G.N. Speranskogo [Pediatrics]. 2016, Vol. 95, no 1, pp. 93-96.

16. Andronova T.M., Pinegin B.V., Kozlov I.G. Likopid (GMPD) - sovremennye predstavleniya [Likopid (GMPD) - modern representations]: 5th ed., Ext. and rev]. Russia, 2009. 20 p.

17. Shabaldin A.V., Shabaldina E.V., Ryazantsev S.V., Simbirtsev A.S. Polimorfizm genov semejstva interlejkina 1 i interlejkina 4 pri sensibilizacii detej rannego i

doshkol'nogo vozrasta k streptococcus pyogenes [Interleukin 1 and interleukin 4 genes polymorphism associated with early and preschool age children sensitization to streptococcus pyogenes]. Infekciya i immunitet [Infection and Immunity]. 2016, Vol.6, no 1, pp. 45-54. doi: doi.org/10.15789/2220-7619-2016-1-45-54.

18. Aznabayeva L.F., Sharipova E.R., Arefieva N.A., Simbirtsev A.S., Viktorova T.V., Zainullina A.G. Patogeneticheskie osobennosti techeniya gnojnogo vospal-eniya verhnih dyhatel'nyh putej (rinosinusita) v zavisimosti ot geneticheskogo kontrolya produkcii interlejkina 1ß [Pathogenetic features of the upper respiratory tract purulent inflammation (rhinosinusitis), depending on the genetic control of interleukin 1ß production]. Citokiny i vospalenie [Cytokines and Inflammation]. 2011, no 2, pp. 50-55.

19. Stagnieva I.V. Lechenie licevoj boli pri rinosinusite [Treatment of facial pain with rhinosinusitis]. Med vestnik YugaRossii [Medical bulletin of the South of Russia] 2015, no 1, pp. 82-85.

20. Semeniuk D.Y., Artyushkin S.A., Timchuk L.I., Simbirtsev A.S. Immunogene-ticheskie i immunologicheskie markery v immunopatogeneze hronicheskogo rinosinusita [ Immunogenetic and immunological markers in the immunopatho-genesis of chronic rhinosinusitis]. Rossijskaya otorinolaringologiya [ Russian otorhinolaryngology]. 2013, no 6, pp. 155-164.

ДАННЫЕ ОБ АВТОРЕ

Стагниева Ирина Вениаминовна, к.м.н., доцент кафедры болезней уха, горла, носа

Федеральное государственное образовательное учреждение высшего образования «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России

п. Нахичеванский, 29, г. Ростов-на-Дону, 344022, Российская Федерация irinastagnieva@yandex.ru

DATAABOUT THE AUTHOR

Stagnieva Irina Veniaminovna, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Department of Otorhinolaryngology

Rostov State Medical University

29, Nakhichevanskyi, Rostov-on-Don, 344022, Russian Federation

irinastagnieva@yandex.ru

SPIN-code: 7468-4037

ORSID: 0000-0002-2894-2062

Researcher ID: L-98212016

Scopus Author ID: 37008481700