CC BY
28ОБЗОРЫ
© Д.С. Суханов, 2013
Иммунотропная терапия туберкулезной инфекции
Д.С. СУХАНОВ
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург
Immunotropic therapy for tuberculosis infection
D.S. SUKHANOV
I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg
Аннотация
В обзоре обобщены современные представления об иммунопатогенезе туберкулезной инфекции. Показаны ведущая роль цитокинов Th1-ответа в формировании противотуберкулезного протективного иммунитета и влияние баланса цитокинов на исходы заболевания. Рассмотрены данные об эффективности современных групп иммуномодулирующих препаратов, применяемых в терапии туберкулеза (иммунорегуляторные пептиды, препараты цитокинов, синтетические иммуномодуляторы различного химического строения). Особое внимание уделено группе индукторов интерферона в качестве средств патогенетической терапии, из которых наиболее значимым является циклоферон. Представлены данные исследований о влиянии циклоферона на выработку эндогенного ИФН-Y, позволяющем активировать Thl-иммунный ответ, что способствует ускорению сроков абациллирования, закрытия полостей распада и положительной рентгенологической динамике.
Ключевые слова: туберкулез, иммуномодуляторы, циклоферон, ИФН-у, рентгенологическая динамика, абациллирование.
The review summarizes current views on the immunopathogenesis of tuberculosis infection. It shows the leading role of a Th1 cytokine response in the formation of antituberculosis protective immunity and the impact of cytokine balance on disease outcomes. Data on the efficacy of current groups of immunomodulators used in the therapy of tuberculosis (immunomodulators, peptides, cytokine preparations, and synthetic immunomodulators of different chemical structures) are considered. Particular emphasis is placed on a group of interferon inducers as drugs for pathogenetic therapy, of which cycloferon is most important. The data of studies of the effect of cycloferon on the elaboration of interferon-Y that is able to activate a Th1 immune response, which promotes the shorter time of abacillation and decay cavity closure and positive X-ray changes, are given.
Key words: tuberculosis, immunomodulators, cycloferon, interferon-gamma, X-ray changes, abacillation.
ДК — дендритные клетки
ИЛ — интерлейкин
ИФН — интерферон
ЛУ — лекарственная устойчивость
МБТ — микобактерии туберкулеза
Мф-1 — классически активированные макрофаги Мф-2 — альтернативно активированные макрофаги ТЛ — туберкулез легких МК-клетки — естественные киллеры а-ФНО — а-фактор некроза опухоли
Развитие, течение и исход туберкулезного процесса определяются состоянием лимфоцитарно-макрофагаль-ного звена иммунной системы и продукцией цитокинов, осуществляющих координацию иммунокомпетентных клеток в ходе иммунного ответа [1]. В зависимости от спектра цитокинов, продуцируемых клетками в процессе развития туберкулезной инфекции, формируется иммунный ответ ТЫ и/или ТЪ2 [1].
Биологические свойства микобактерии туберкулеза (МБТ) влияют на параметры иммунитета, а исход туберкулезного процесса определяется состоянием иммунной защиты [2, 3]. При остром туберкулезном процессе наблюдается, как правило, гиперергическая реакция иммунитета, в развитии которой основная роль принадлежит провоспалительным цитокинам [4]. Вместе с тем неконтролируемая высокая продукция провоспалительных цитокинов является одной из причин прогрессирования патологического процесса при туберкулезе легких (ТЛ) [2]. Инфицирование МБТ лиц с нарушениями иммунитета приводит к развитию вялотекущих иммунных реакций вследствие функциональной недостаточности клеток
лимфоцитарно-макрофагального ряда, что обусловливает развитие остро прогрессирующих или хронически протекающих форм заболевания [5]. По данным В.В. Новицкого и соавт. [6], сниженное количество клеток СБ3, СБ4 и «наивных» (СВ45ИЛ+) лимфоцитов у больных туберкулезом связано с угнетением их лимфопролиферативной активности на фоне базальной гипопродукции интерлейки-нов (ИЛ) -1 и -2, а-фактора некроза опухоли (а-ФНО) в сочетании с недостаточностью системы репарации клеточной ДНК и повышенной готовностью этих клеток к апоптозу. Об этом свидетельствует увеличение числа лимфоцитов, экспрессирующих ранние (СБ25) и поздние (СБ95) рецепторы к проапоптозным цитокинам (ИЛ-2 и а-ФНО соответственно) [6—8]. Дефект антигенспецифи-ческого Т-клеточного ответа вследствие апоптоза и анергии Т-клеток, формируемый блок клеточного цикла в суб-
Контактная информация:
Суханов Дмитрий Сергеевич — к.м.н., доц. каф. фтизиопульмо-нологии и торакальной хирургии; тел.: +7(812)710-8225, e-mail: dmitriysukhanovl@mail.ru
популяциях клеток СБ4+ и СБ8+, снижает продукцию ИЛ-2 и интерферона (ИФН) -7. Повышенная продукция ИЛ-4 Т-лифоцитами СБ4+ и СБ8+ рассматривается как механизм отсутствия защиты от инфекции, приводящий к некрозу ткани, а повышение ИЛ-10 в циркуляции приводит к состоянию анергии [1].
Клетки моноцитарно-макрофагального ряда, которым принадлежит одна из ключевых ролей в формировании противотуберкулезного иммунитета, отличаются функциональной гетерогенностью. В частности, речь идет о существовании 2 типов макрофагов: классически и альтернативно активированных. Классически активированные макрофаги (Мф-1) продуцируют нитроксид и про-воспалительные цитокины, генерируя в их присутствии, формируя иммунный ответ ТЫ, а альтернативно активированные макрофаги (Мф-2) продуцируют цитокины с противовоспалительной активностью, генерируются в присутствии цитокинов (ИЛ-4 и ИЛ-10), устанавливая гуморальный иммунный ответ ТИ2. Мф-1 продуцируют ИЛ-12 и ИЛ-23, ключевые факторы формирования ответа ТЫ, а ИЛ-23 стимулирует Т-клетки к синтезу гранулоци-тарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, необходимого для генерации Мф-1, восстанавливающего соотношение субпопуляций Т-лимфоцитов [9—11]. Защитный ответ при туберкулезе связан с формированием иммунного ответа ТЫ, с развитием гиперчувствительности замедленного типа, но реакции защитного иммунитета могут быть и причиной выраженного некроза тканей в связи с выбросом в кровь а-ФНО [12]. Снижение резервной способности лимфоцитов к индуцированной ми-кобактериальными антигенами секреции ИЛ-12 при ТЛ служит причиной дисбаланса субпопуляционного состава лимфоцитов, поскольку он (ИЛ-12) является мощным фактором регуляции их клональной экспансии [13].
Неадекватный антигенспецифический ответ иммуно-компетентных Т-клеток при туберкулезной инфекции связан с дисфункциями клеток, представляющих антиген (моноцитов, макрофагов и «профессиональных» участников процессинга и презентации микобактериальных антигенов — дендритных клеток — ДК), что ограничивает способность к индукции адекватного адаптивного иммунного ответа [14, 15]. Клетки моноцитарно-макрофагаль-ного ряда, являясь конечными эффекторами фагоцитоза, способны регулировать иммунный ответ посредством спектра продуцируемых цитокинов и осуществлять его запуск, представляя антиген вместе с молекулами главного комплекса гистосовместимости I или II типа. Один из факторов вирулентности МБТ — липоарабиноманнан способен подавлять индуцированную ИФН-7 активацию макрофагов и нейтрализовать активные кислородные метаболиты, что в сочетании с коэкспрессией рецепторов I и II типа к в-фактору, трансформирующему рост, и мРНК ИЛ-10 нарушает эффекторные и регуляторные функции макрофагальных клеток [16]. Снижение содержания экс-прессирующих СБ80+ моноцитов у больных ТЛ служит причиной неэффективного представления антигенов МБТ, обеспечивая уменьшение числа Т-лимфоцитов, которые продуцируют цитокины, формирующие тип ТЫ иммунного ответа. Для оптимальной продукции цитоки-нов Т-клетками необходимо распознавание мононукле-арных клеток пептидным Т-клеточным рецептором и ко-стимуляторным фактором, передаваемым через поверх-
ностные молекулы (СБ80+ и 86+) клеткой, представляющей антиген; их отсутствие приводит к анергии лимфоцитов и неспособности продуцировать цитокины [17].
По данным Л.В. Сахно и соавт. [18], ДК больных туберкулезом обладают сниженной способностью стимулировать продукцию ИФН-7 Т-клетками на фоне повышенной способности к стимуляции ИЛ-4. Усиление продукции иммуносупрессивных цитокинов в сочетании со снижением экспрессии костимуляторных молекул и торможением стимулирующей активности ТЫ свидетельствует о приобретении ДК толерогенных свойств. Активация ДК ИФН-7 приводит к подавлению роста внутриклеточной МБТ, однако полной элиминации возбудителя из этих клеток не происходит [15].
Для чувствительного к лекарственным препаратам деструктивного туберкулеза органов дыхания характерен низкий уровень базальной, а также стимулированной фосфоглицериновым альдегидом и липополисахаридом секреции а-ФНО и ИЛ-2, при повышенной спонтанной и индуцированной продукции ИФН-а и ИФН-7 (ответ ТЫ), а отсутствие продукции а-ФНО связано с нарушением регуляции опосредованных цитокинами (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13) связей при туберкулезной инфекции. Низкая продукция ИФН-а и ИФН-7, ИЛ-2, ИЛ-10 с повышенной продукцией ИЛ-4, ИЛ-6 и а-ФНО, усиление выработки активированных форм кислорода фагоцитирующими клетками и изменение отношения СВ4+/СБ8+ (в сторону преобладания СБ8+) на фоне низкой продукции ИЛ-12 моноцитами крови при лекарственной устойчивости (ЛУ) МБТ формирует тяжелое течение заболевания [19—21]. По данным М.В. Захаровой и соавт. [22], более чем у 80% больных с впервые выявленным инфильтратив-ным туберкулезом отмечена сниженная способность клеток крови к синтезу ИФН-7 на посттранскрипционном уровне в сочетании с активным синтезом ИЛ-4 и ИЛ-10, подавляющих функции макрофагов. В случае прогрессирующего фиброзно-кавернозного ТЛ с распространенными деструктивными изменениями выявлено снижение продукции ИФН-7 и ИЛ-2 при индукции неспецифическим митогеном, что отражает рефрактерность лимфоци-тарно-макрофагальных клеток [23].
Являясь важнейшим провоспалительным цитокином ответа ТЫ, ИФН-7 играет ведущую роль в генезе индуцированной туберкулезным антигеном гранулемы в ткани легкого посредством экспрессии молекул адгезии и хемо-кинов, необходимых для рекрутирования моноцитов/макрофагов в очаг воспаления. ИФН-7 проявляет плейо-тропные биологические свойства, включая стимуляцию экспрессии генов HLA II типа и Fc-рецепторов, активацию моноцитов, естественных киллеров (КК-клетки) и регуляцию синтеза иммуноглобулинов [24]. Недостаточная продукция ИФН-7 (в частности, наличие аллеля А и генотипов АА и АТ полиморфизма +874 А/Т гена ИФН-7) ведет к неспособности организма ограничивать рост и размножение внутриклеточных микобактерий, а высокий уровень спонтанной и индуцированной продукции этого цитокина (в частности, наличие аллеля Т и гомозиготного генотипа ТТ полиморфизма +874 А/Т гена ИФН-7) дает защитный эффект и предопределяет более благоприятный исход туберкулезного процесса [25]. В то же время изменение концентрации цитокинов ответа ТЫ, в частности ИФН-7, в сыворотке крови отражает динамику тубер-
кулезного процесса: снижение уровня ИФН-7 в 1,5—2 раза на фоне терапии свидетельствует о переходе процесса в фазу уплотнения [26].
Таким образом, инфекция МБТ контролируется различными факторами, формирующими естественный и адаптивный иммунитет, в котором существенная роль принадлежит макрофагам, взаимно активирующимися цитокинами и антигеном МБТ. Естественный иммунитет, обеспечиваемый макрофагами и МК-клетками, формируют ИЛ-1 и а-ФНО с развитием специфического клеточного иммунитета, в реализации которого участвуют лимфоциты СБ4+ и СБ8+, привлекая патоген в очаг воспаления. Ключевую роль играет ИФН-7, активирующий макрофаги, продукция которого контролируется цитокинами, усиливающими (ИЛ-12, ИЛ-18) и ингиби-рующими (ИЛ-4, ИЛ-10) их экспрессию. В этот колеблющийся баланс между стимуляцией и ингибировани-ем защитного иммунитета вмешиваются МБТ, обеспечивая распространение инфекции в организме [1, 8, 10, 14, 15].
В терапии туберкулеза с проявлениями иммунного дисбаланса велико значение иммунотропных препаратов [27]. Часто употребляемое название этой группы препаратов «иммуностимуляторы» является не совсем точным, поскольку, усиливая какое-либо звено иммунной системы, используемые препараты подавляют активность других звеньев, а конечные иммунологические показатели, полученные в результате применения таких средств, не превышают уровень физиологической нормы, что свидетельствует об отсутствии истинной стимуляции. Поскольку клиническое улучшение состояния пациента и нормализация лабораторных показателей иммунитета в результате использования иммунофармакологических средств служит проявлением иммуномодулирующего действия применяемого препарата, данную группу иммунофармакологических средств принято называть иммуномодуля-торами [28].
Одна из современных классификаций препаратов, приводящих к физиологическому соотношению активности отдельных звеньев иммунной системы, — иммуномо-дуляторов представлена ниже [28—30].
Иммуномодуляторы
I. Препараты экзогенного происхождения
1. Бактериальные препараты (естественные и синтетические бактериальные лизаты) — рибомунил, бронхо-мунал, ИРС-19.
2. Растительные препараты (природные и синтетические) — эхинацеи пурпурной травы сок (иммунал), картофеля ростков экстракт.
II. Препараты эндогенного происхождения
1. Иммунорегуляторные пептиды
а) естественные — препараты тимуса (тималин, так-тивин), миелопид;
б) синтетические — а-глутамилтриптофан (тимоген), аргинил-а-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин (им-мунофан).
2. Цитокины
а) интерлейкины (естественные и рекомбинантные), ИЛ-1Ь (беталейкин), ИЛ-2 (ронколейкин);
б) интерфероны (природные и рекомбинантные), препараты ИФН-а и -в, препараты ИФН-7 (ингарон);
в) индукторы интерферона (природные и синтетические), тилорон (амиксин), оксодигидроакридинилацетат натрия (неовир), меглумина акридонацетат (циклофе-рон).
3. Нуклеиновые кислоты
Натрия рибонуклеинат (ридостин), дезоксирибону-клеинат натрия (деринат).
III. Иммуномодуляторы синтетического происхождения (производные разных групп)
Аминодигидрофталазиндион натрия (галавит, таме-рит), глутамин-цистинил-глицин динатрия (глутоксим), азоксимер (полиоксидоний).
IV. Препараты других фармакологических классов с им-муномодулирующей активностью
1. Адаптогены и препараты растительного происхождения
2. Витамины
Обсуждая вопрос о направленной иммунотерапии, следует отметить, что не существует препаратов с абсолютной специфичностью действия. Однако даже если бы таковые и существовали, то в силу многокомпонентности и взаимосвязи различных элементов иммунной системы любой высокоспецифичный препарат неизбежно вызывал бы в ней комплекс сложных последовательных изменений. Ниже представлена лишь преимущественная избирательность действия отдельных групп иммуномодуля-торов [29]:
— преимущественно стимулирующие неспецифические факторы защиты: растительные и синтетические адаптогены, витамины;
— преимущественно стимулирующие моноциты/макрофаги: препараты микробного происхождения и их синтетические аналоги, ИФН-7, индукторы ИФН, поли-оксидоний, галавит;
— преимущественно стимулирующие Т-лимфоциты: синтетические иммуномодуляторы, препараты тимуса и их синтетические аналоги, препараты ИЛ;
— преимущественно стимулирующие В-лимфоциты: миелопид;
— преимущественно стимулирующие естественных киллеров (NK- и К-клетки): препараты ИФН.
Возможности иммунотропных препаратов целесообразно использовать прежде всего при инфильтративном и диссеминированном ТЛ, поскольку в условиях постоянно меняющихся свойств возбудителя (генотип, вирулентность, устойчивость к противотуберкулезным препаратам) наблюдается длительное, склонное к осложнениям и рецидивам, течение заболевания с формированием вторичной иммунологической недостаточности, требующей коррекции иммунотропными препаратами. Включение их в терапию туберкулеза нормализует нарушения в системе иммунитета, способствует более быстрой регрессии туберкулезного процесса, ускоряет ликвидацию интоксикационного синдрома, минимизирует инфильтративные изменения, что приводит к закрытию полостей распада легочной ткани [10, 27].
Сравнительное изучение эффективности тимогена, тималина и вилозена при экспериментальной туберкулезной инфекции у мышей показало, что все препараты способствовали снижению специфического поражения и повышению показателей клеточного иммунитета у мышей
[31]. На фоне применения тимогена рубцевание деструк-ций в ткани легких в течение 2 мес наблюдения отмечено у 10% больных по сравнению с 5,6% в группе контроля. В исследовании В.Е. Варзегова [32] отмечено положительное влияние включения тималина в комплексную терапию больных инфильтративным ТЛ, что проявилось увеличением частоты абациллирования на 12,3%, при этом закрытие полостей распада к концу курса терапии отмечалось на 13,4% чаще. При сочетанной иммунокор-рекции тимогеном и интерфероном (ингаляционно) рубцевание деструкций наблюдалось в 21,8% случаев [33].
Накоплен опыт применения полиоксидония, оказывающего иммуномодулирующее действие и выраженный детоксикационный эффект, повышающее устойчивость клеток к цитотоксическому действию лекарственных препаратов. Применение полиоксидония способствовало прекращению бактериовыделения в 1,3 раза чаще через 1 мес химиотерапии, при этом закрытие полостей распада по окончании курса стационарного лечения наблюдалось в 1,9 раза чаще [34]. Повышение эффективности специфической терапии у больных деструктивным ТЛ на фоне нормализации иммунологических показателей в сочетании с туберкулезным поражением бронхиального дерева отмечено и при ингаляционном введении полиоксидония [35]. По данным А.С. Поздняковой и со-авт. [36], сочетанное применение полиоксидония и противотуберкулезных препаратов для превентивного лечения детей и подростков способствовало росту уровня Т-лимфоцитов и активации фагоцитарной активности нейтрофилов в сочетании со снижением чувствительности к туберкулину.
Положительные результаты терапии отмечаются и при включении в комплексную терапию галавита и таме-рита, воздействующих на метаболическую активность макрофагов, ингибируя избыточный синтез ИЛ-1, ФНО, активных форм кислорода и провоспалительных цитоки-нов, определяющих цикличность воспалительных реакций и выраженность интоксикации. На фоне терапии га-лавитом в 18% случаев наблюдали обострение туберкулезного процесса, поэтому его применение обусловливает необходимость строгой обоснованности и осторожности [37, 38]. При использовании тамерита в комплексной терапии ТЛ прекращение бактериовыделения к концу 6-го месяца лечения наступило у 96,7% больных против 79,3% в контрольной группе, а частота закрытия полостей распада в эти же сроки составила 86,6% против 69,4% в группе без препарата (р<0,05) [39].
Применение препарата на основе гиалуронидазы лонгидазы у больных с впервые выявленным инфильтра-тивным туберкулезом в сроки от 2 до 6 мес химиотерапии ускоряет сроки закрытия полостей распада, способствуя выраженному рассасыванию очаговых инфильтратов в легочной ткани, сопровождаясь достоверным повышением фагоцитарной активности нейтрофилов и снижением уровня циркулирующих иммунных комплексов [40].
В исследованиях in vitro и in vivo доказано положительное влияние ИФН-7 на течение туберкулезного процесса, что проявилось активацией окислительного метаболизма фагоцитов с последующим повышением антигенной презентации и высвобождением антимикробных факторов [24]. По данным А.К. Иванова и соавт. [41], сочетанное применение препаратов ИФН-а и ИФН-7 у
больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией при исходном уровне СБ4+ более 350 кл/мкл повысило их уровень на 19,5%, способствуя повышению эффективности лечения этих пациентов. Противоположная тенденция отмечалась у пациентов с исходным количеством СБ4+ менее 350 кл/мкл, у которых выявлено снижение содержания Т-лимфоцитов с рецепторами СБ4 на 9%.
Перспективными иммунотропными препаратами в комплексной терапии туберкулеза являются индукторы ИФН, представляющие применяющиеся семейство высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений. Обладая теми же свойствами, что и ИФН, индукторы его стимулируют пролиферацию, дифферен-цировку клеток костного мозга, используя механизмы естественного (врожденного) и адаптивного (приобретенного) иммунитета. Во фтизиатрической практике применяются амиксин, неовир и циклоферон [42]; последний включен в Федеральный стандарт лечения больных туберкулезом (приказ Минздравсоцразвития №572 от 21 июля 2006 г.).
Амиксин относится к поздним индукторам эндогенного ИФН, пик его продукции приходит на 18 ч с момента введения препарата. По данным А.В. Мордык и соавт. [43], применение амиксина у больных с впервые выявленным деструктивным инфильтративным ТЛ с 3-го месяца химиотерапии увеличивает частоту адекватных адаптационных реакций и фагоцитарную активность лейкоцитов. На фоне приема препарата снижаются (до 10%) побочные эффекты химиотерапии, способствуя повышению эффективности лечения. При назначении амиксина (в 1-й месяц терапии) абациллирование мокроты и закрытие полостей распада наблюдаются в 1,4 раза чаще, в 1,5 раза повышаются уровень ИФН-7 и бактерицидность гранулоци-тов, что наиболее выражено у больных с экссудативным типом тканевой реакции [44].
Вместе с тем у препарата описаны недостатки, к которым относится относительно высокая токсичность, образование стабильных молекулярных комплексов с ДНК, что требует осторожности при его длительном применении [45].
В работе М.В. Захаровой и соавт. [46] показана эффективность включения неовира в состав комплексной терапии впервые выявленного ТЛ. На фоне чувствительности к препарату у 62% больных отмечены ускорение абациллирования и сокращение площади инфильтрации легочной ткани с ускорением закрытия полостей распада, при этом у 22% пациентов достигнута нормализация продукции ИФН-а.
Одним из наиболее безопасных, эффективных и перспективных низкомолекулярных индукторов ИФН является циклоферон (меглюмина акридонацетат). Циклоферон относится к ранним индукторам ИФН 1-го и 2-го типов; в зависимости от дозы пик продукции ИФН-а и ИФН-7 приходится на 4 и 8 ч с момента введения препарата [47]. По данным Ф.И. Ершова и соавт. [48], циклоферон, взаимодействуя с То11-подобными рецепторами (^К-7 и ^К-8), нормализует субпопуляционный состав Т-лимфоцитов, индуцируя синтез мРНК ИФН-7, ИЛ-1, -2, -6.
Включение циклоферона в схемы лечения больных ТЛ способствует купированию интоксикационного синдрома, закрытию полостей распада (в 2,5 и 1,4 раза ча-
ще); при этом абациллирование наступает в 2,1 раза чаще [49].
Циклоферон повышает уровни цитокинов, репертуарных для иммунного ответа Th1, и снижает — для гуморального иммунного ответа Th2, что ассоциируется с клиническими признаками, улучшением функции печени, минимизацией лабораторных и рентгенологических проявлений. Циклоферон повышает концентрацию ИЛ-1 у больных диссеминированным ТЛ, увеличивает уровень а-ФНО. Рост уровня ИФН-а выражен на фоне терапии циклоферо-ном пациентов с инфильтративным туберкулезом, а ИЛ-4, формирующий иммунный ответ Th2, преобладал у больных, получавших только химиопрепараты [49].
Циклоферон в комплексной терапии туберкулеза способствует повышению эффективности терапии (на 16,6%), нормализует показатели крови, уменьшает (в 2 раза) частоту неполноценных адаптационных реакций на фоне роста фагоцитарных реакций, что подтверждается повышением уровня ИФН-y (у 60% пациентов против 23,8%, получавших только базовую терапию) [50, 51]. Важно отметить, что рост концентрации ИФН-y на фоне терапии циклофероном значимо возрастала лишь у пациентов с исходно низким уровнем этого цитокина (ниже среднего уровня здоровых лиц) [52]. Включение циклофе-рона в схему полихимиотерапии у больных ТЛ с множественной ЛУ значимо увеличивает синтез HH-1ß, ИЛ-1Иа, ИЛ-8, ИФН-y, а-ФНО, нормализует Т-клеточное звено иммунитета, усиливая функциональную способность нейтрофилов, что обусловливает благоприятный прогноз течения и исход заболевания [42].
А.В. Белянина обнаружила антиоксидантные свойства (повышение тиолдисульфидного соотношения на 15,3%, восстановленной формы аскорбиновой кислоты) циклоферона у впервые выявленных больных [53]. Максимальный эффект препарата установлен у больных с вирусным поражением печени, что актуально в связи с высокой распространенностью вирусных гепатитов (32— 48%), которые уменьшают в 2 раза возможность раннего (до 3 мес) абациллирования и в 2,3 раза — вероятность благоприятной рентгенологической картины по завершению лечения [54].
А.А. Муромцева и соавт. [55] у больных ТЛ на фоне HCV-инфекции оценили эффективность перорального применения циклоферона с гепатопротектором эссенци-але. В течение 1 мес применения циклоферона у больных отмечалось снижение выраженности интоксикационного и диспепсического синдрома, цитолиза, репликативной активности вируса на 30% по сравнению с аналогичными показателями у больных, не получавших циклоферон, у которых репликация вируса сохранялась на исходном уровне, а снижение цитолиза было незначительным. Контрольное рентгенологическое исследование, выполненное через 2 мес после окончания терапии, показало существенное уменьшение инфильтрации в очагах легочной ткани, рассасывание экссудата и плевральных наслоений у 36,7% больных [55].
На фоне включения циклоферона в фармакотерапию у пациентов с остро прогрессирующим ТЛ на ранних этапах лечения отмечались быстрая (на 10—18-й день) нормализация температуры тела, исчезновение и/или значительное уменьшение симптомов общей интоксикации. Абациллирование мокроты среди впервые выявленных
больных наблюдалось на 2—3 мес раньше, чем у пациентов, не получавших циклоферон. Рентгенологическим доказательством целесообразности применения циклофе-рона при остро прогрессирующим ТЛ служат положительная динамика экссудативных проявлений, инволюция очагово-инфильтративных изменений, закрытие полостей распада. Это свидетельствует о целесообразности включения препарата в терапию на ранних сроках лечения [56].
Применение циклоферона в комплексном лечении больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией позволило прекратить бактериовыделение у 90% больных против 52,3% в контрольной группе ^<0,05), снижая гепатотоксиче-ские реакции и увеличивая (на 11%) число лимфоцитов СБ4+ у лиц с иммунным резервом (уровень СБ4+ >350 кл/мкл) [57].
Ингаляционное введение циклоферона больным на санаторном этапе лечения увеличивало (на 20%) частоту рассасывания инфильтратов и очагов со значительным уменьшением числа фиброзно-индуративных изменений в легких и трансформацией процесса в минимальные фи-брозно-очаговые изменения, нормализуя соотношение гранулоцитов и агранулоцитов в крови [58].
Важным звеном патогенеза впервые выявленного ТЛ, протекающего со слабовыраженными клиническими проявлениями и наклонностью к фиброзированию легочной ткани, является внестрессовое состояние адаптационных систем организма больных [59]. По данным Т.П. Филипповой [60], применение циклоферона у больных со слабо выраженными интоксикационными и респираторными проявлениями способствует активации стресс-реализующих систем, увеличивая уровень кортизола, лимфоцитов и их Т-клеток, повышая на 37% частоту закрытия полостей распада ^<0,01).
В.В. Михайлов и соавт. [61] сообщают о регистрации в России тубосана — бифункционального препарата с им-муномодулирующей и антибактериальной активностью, обусловленной наличием в структуре пиримидинового основания и сульфопроизводного гидразида изоникоти-новой кислоты. Применение препарата в комплексной терапии у 66 пациентов с впервые выявленным лекарственно устойчивым деструктивным ТЛ способствовало прекращению бактериовыделения (в 75% случаев) и ликвидации деструктивных изменений (в 20% случаев) в течение 3—5 мес на фоне увеличения содержания активных Т-лимфоцитов и усиления фагоцитоза [62].
Пристальное внимание исследователей направлено на рекомбинантные интерлейкины, позволяющие селективно воздействовать на конкретные субпопуляции лим-фоидных клеток для целенаправленной коррекции их функций. У больных с экссудативным компонентом усиленный синтез ИЛ-1 в сочетании с резким падением продукции ИЛ-2 является характерным признаком. В то же время у пациентов с продуктивным типом регистрируется высокий уровень индуцированного ИЛ-1 и ИЛ-2 наряду с низким синтезом сывороточного и спонтанного ИЛ-1, обусловливая дифференцированный подход к назначению рекомбинантных интерлейкинов [10, 63].
Ронколейкин (рекомбинантный ИЛ-2) применяется в терапии деструктивного ТЛ при выраженном экссуда-тивном компоненте воспаления, а также в комплексной предоперационной подготовке при прогрессирующем
фиброзно-кавернозном ТЛ в случае выраженного снижения клеточного иммунитета. Препарат обеспечивает (в 2 раза чаще) купирование симптомов интоксикации через 1 мес терапии, абациллирование к концу 3-го месяца терапии (в 2,3 раза чаще) и закрытие полостей распада к концу 6-го месяца терапии (в 2 раза чаще) независимо от наличия ЛУ МБТ [64]. Л.И. Арчаковой [65] показано увеличение на 30% эффективности лечения при применении рон-колейкина в сочетании с преднизолоном при хронических формах туберкулеза органов дыхания у носителей определенных аллелей HLA-DQB1 и HLA-DRB1. У больных с прогрессированием фиброзно-кавернозного ТЛ отмечается относительная стабилизация процесса с уменьшением числа послеоперационных осложнений, на фоне восстановления цитокинов, репертуарных для ответа иммунного ТЫ, и прежде всего ИЛ-2, выполняющего защитную роль в противотуберкулезном иммунитете [66].
Беталейкин (рекомбинантный ИЛ-1) способен повышать функциональную активность нейтрофильных грану-лоцитов, индуцировать дифференцировку предшественников Т-лимфоцитов, усиливать зависимую от ИЛ-2 пролиферацию клеток, увеличивать антителообразование. Препарат применяется при процессах ограниченной протяженности с преобладанием продуктивного воспаления с сохранением ограниченных продуктивных фокусов и «остаточных полостей» на 4—5-м месяце специфической терапии, ускоряя закрытие полостей распада, уменьшая (на 30%) остаточные изменения [63]. Назначение бета-лейкина больным с наличием 03 аллеля HLA-DQВ1 на начальной стадии терапии способствует улучшению в 2 раза результатов комплексного лечения по основным клини-ко-рентгенологическим показателям [65].
Применение метаболического иммунокорректора глутоксима, усиливающего антимикробный эффект ряда противотуберкулезных препаратов, показано в интенсивной фазе химиотерапии, а также в период предоперационной подготовке пациентов и после операции. Использование глутоксима достоверно чаще приводит к прекращению бактериовыделения у пациентов, улучшая переносимость специфической терапии и минимизируя риск развития побочных реакций при применении противотуберкулезных препаратов [67].
При лечении туберкулеза применяются также пептидные биорегуляторы, к которым относится бестим, усиливающий продукцию ИЛ-2 и экспрессию его рецептора лимфоцитами, стимулируя Т-клеточное звено иммунитета, активируя макрофаги и КК-клетки [68]. Иммуномоду-лирующее действие препарата, усиливающего антиген-специфический иммунный ответ с преимущественной активацией клеток ТЫ, показано на модели экспериментального генерализованного туберкулеза. Бестим модули-
рует генерацию супероксидных радикалов макрофагами, повышает НСТ-активность при остропрогрессирующей инфекции. Показано активирующее влияние препарата на содержание внеклеточной 5-нуклеодазы и на адгезивную активность макрофагов. У больных бестим снижает интоксикационный синдром, прекращая бактериовыде-ление в 55,2% случаев, закрывая полости распада у 21,7% больных [69].
Перспективным направлением иммунокоррекции у больных туберкулезом органов дыхания является использование аутологичных моноцитарных ДК. Установлено, что применение данного метода у больных туберкулезом с множественной ЛУ МБТ способствует положительной рентгенологической динамике в 69,2% случаев (против 38,5% в группе сравнения) на фоне повышения иммуно-регуляторного индекса и нормализации субпопуляций Т-лимфоцитов периферической крови [70].
Таким образом, учитывая современный патоморфоз туберкулезной инфекции (рост числа больных с МЛУ МБТ и остропрогрессирующих форм заболевания), значительную роль иммунных нарушений, включая дисбаланс цитокинов, значимой составной частью комплексной терапии следует признать патогенетические средства, к которым (с учетом патогенеза заболевания) относятся иммунотропные препараты. В связи с защитной ролью иммунного ответа ТЫ, основными медиаторами которого являются ИФН-7, ИЛ-2 и а-ФНО, важную роль играют препараты, стимулирующие их продукцию, в частности ранний индуктор ИФН 1-го и 2-го типов, циклоферон, индуцирующий синтез ИФН-7, усиливающий эффекторные функции макрофагов, их антимикробную активность. Циклоферон, не оказывая прямого антимикробного действия, подавляет факторы перси-стенции бактерий, затрудняя их паразитирование внутри клеток, повышает эффективность лекарственных воздействий. Ингибирование циклофероном персистентно-го потенциала внутриклеточных патогенов способствует их элиминации при острых и хронических инфекционных процессах. Усиление иммунного фагоцитоза и цито-токсичности макрофагов под влиянием ИФН-7 обеспечивается усилением экспрессии Fc7-рецепторов иммуноглобулина G. Очевидно, что участие системы ИФН в поддержании гомеостаза обусловлено антигенами, подключающими эту систему к активной функциональной деятельности [48].
Дифференцированный и обоснованный подход к назначению иммунотропных препаратов с учетом иммунологических и молекулярно-генетических показателей позволяет повысить эффективность лечения больных ТЛ терапевтического и хирургического профиля, улучшая качество оказания медицинской помощи.
ЛИТЕРАТУРЫ
1. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб: Фолиант 2008; 552.
2. Сахарова И.Я., Ариэль Б.М., Скворцова Л.А. и др. Показатели иммунитета и биологические свойства микобактерий при инфильтративном туберкулезе легких. Пробл туб и бол легких 2005; 11: 14—17.
3. Селицкая Р.П., Ершов Ф.И. Система защиты в легких. ВИНИТИ. Новости науки техники. Сер Мед Вып. Туберкулез 2003; 3: 1 — 10.
4. Бородулин Б.Е. Иммунный гомеостаз при туберкулезе легких. Казанский мед журн 2003; 2: 97—99.
5. Воронкова О.В., Уразова О.И., Новицкий В.В., Стрелис А.К. Иммунопатология туберкулеза легких. Томск: Издательство ТГУ 2007; 194.
6. Новицкий В.В., Стрелис А.К., Уразова О.И. и др. Особенности поверхностного фенотипа лимфоцитов у больных туберкулезом легких. Мед иммунол 2005; 7: 587—592.
7. Новицкий В.В., Уразова О.И.. Стрелис А.К. и др. Мононукле-арные клетки периферической крови у больных лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым туберкулезом легких. Вестн РАМН 2006; 2: 25—30.
8. Чурина Е.Г., Уразова О.И., Воронкова О.В. и др. Роль Т-лимфоцитов в иммунопатогенезе туберкулезной инфекции. Туб и бол легких 2011; 3, 3—7.
9. Ladel C., Szalay G., Reidel D. et al. Interleukin-12 secretion by Mycobacterium tuberculosis-infected macrophages. Infect Immun 1997; 65: 1936—1938.
10. Гунтупова Л.Д., Борисов С.Е. Особенности иммунологии туберкулеза. Научные труды Всероссийской научно-практической конференции 29—31 октября 2008 г. «Актуальные вопросы лечения туберкулеза различных локализаций». Под ред. Ю.Н. Левашева. СПб 2008: 227—231.
11. Verreck F.A.W., de Boer T, Langenberg D.M.L. et al. Human IL-23-producing type 1 macrophages promote but IL-10-producing type 2 macrophages subvert immunity to mycobacteria. Proc Natl Sci USA 2004; 101: 4560—4565.
12. Ridruechai C., Sakurada S., Yanai H. et al. Association between circulating full-length osteopontin and IFN-gamma with disease status of tuberculosis and response to successful treatment. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011; 42 (4): 876—89.
13. Воронкова О.В., Чурина Е.Г., Уразова О.И. и др. Взаимосвязь между уровнем продукции IL12 и субпопуляционным составом лимфоцитов крови при туберкулезе легких. Матер II ежегодного Всерос конгр по инфекционным болезням. М 2010: 67.
14. Tuberculosis. A comprehensive clinical reference. H.S. Schaaf, A.I. Zumla ^d). India: Replika Press 2009: 75—96.
15. Сахно Л.В., Черных Е.Р. Антигенпрезентирующие клетки при туберкулезе легких. Пробл туб и бол легких 2012; 1; 3—9.
16. Berman J.S., Blumenthal R.L., Kornfeld H. et al. chemotactic activity of mycobacterial lipoarabinomannans for human blood T-lymphocytes in vitro. J Immunol 1996; 156: 3828—3835.
17. Темчура О.В., Сенюков В.В., Пронкина Н.В., Романов В.В. Ассоциирование уменьшения количества Т-клеток 1-го типа в периферической крови больных туберкулезом легких со снижением экспрессии костимуляторных СБ80-молекул на моноцитах. Туб и бол легких 2007; 2: 25—28.
18. Сахно Л.В., Леплина О.Ю., Распай Ж.М. и др. Функциональные свойства IFN-альфа-индуцированных дендритных клеток у больных туберкулезом легких. Мед иммунол 2008; 2—3: 151—158.
19. Tan Q, Xie W.P., Min R. et al. Characterization of Th1- and Th2-type immune response in human multidrug-resistant tuberculosis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2011; 25 (10): 588—594.
20. Хасанова Р.Р., Воронкова О.В., Уразова О.И. Цитокинпроду-цирующая активность мононуклеарных лейкоцитов крови при туберкулезе легких с множественной лекарственной устойчивостью. Матер IX съезда фтизиатров России. Москва 1—3 июня 2011: 209—210.
21. Малиев Б.М., Селицкая Р.П., Грачева М.П., Беляев Д.Л. Характеристика механизмов защиты у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких. Пробл туб и бол легких 2005; 6: 33—35.
22. Захарова М.В., Стаханов В.А., Мезенцева М.В. Особенности цитокинового профиля и интерферонового статуса больных инфильтративным туберкулезом легких. Инфекц бол 2011; 9 (1): 47—50.
23. Кноринг Б.Е., Елькин А.В., Ница Н.А. и др. Закономерности изменений иммунной системы у больных прогрессирующим фиброзно-кавернозным туберкулезом при различной выраженности деструктивных изменений в легких. Матер IX съезда фтизиатров России. Москва 1—3 июня 2011: 194—195.
24. Киселев О.И., Ершов Ф.И., Деева Э.Г. Интерферон-гамма: новый цитокин в клинической практике. М—СПб: Димитрейд График Групп 2007: 75—78.
25. Никулина Е.Л., Наследникова И.О., Уразова О.И. и др. Аллель-ный полиморфизм гена №М-гамма при туберкулезе легких. Мед иммунол 2010; 12: 259—264.
26. ПоспеловА.Л.,АвербахМ.М., ГубкинаМ.Ф.Уровень синтеза №№ гамма, TNF-альфа, Ш и ПЛ0 на разных этапах лечения туберкулеза у детей и подростков. Туб и бол легких 2011; 8: 36—40.
27. Стаханов В.А. Применение неспецифической иммунотерапии в комплексном лечении больных туберкулезом легких. Пособие для врачей. М 2006.
28. Клиническая фармакология. Национальное руководство. Под ред. Ю.Б. Белоусова и др. М: ГЭОТАР-Медиа 2009.
29. Калинина Н.М., Кетлинский С.А., Оковитый С.В., Шуленин С.Н. Заболевания иммунной системы. Диагностика и фармакотерапия (руководство для врачей). М: Эксмо 2008; 496.
30. Майоров Р.В., Нусинов Е.В. Иммунотропная терапия. Метод рекоменд для студентов. Тверь 2012: 10.
31. Демидов С.В., Мясников В.Г., Чернушенко Е.Ф., Осипова Л.С. Влияние препаратов тимуса и противотуберкулезных средств на иммунологическую реактивность и течение туберкулезного процесса у экспериментальных животных. Пробл туб 1991; 12: 52—54.
32. Варзегов В.Е. Эффективность лечения туберкулеза легких в комбинации с тималином. Матер IX съезда фтизиатров России. Москва, 1—3 июня 2011: 78.
33. Клиническая фармакология тимогена. Под ред. В.С. Смирнова. СПб 2004; 106.
34. Полиоксидоний в клинической практике. Под ред. А.В. Ка-раулова. М: ГЭОТАР-Медиа 2008; 136.
35. Стаханов В.А., Пинегин Б.В., Аршинова С.С., Костенко Е.В. Клиническая эффективность ультразвуковых ингаляций по-лиоксидония в комплексной терапии больных туберкулезом органов дыхания. Иммунология 2005; 4: 209—211.
36. Позднякова А.С., Шпаковская Н.С., Катибникова Е.И., Леви Д.Т. Полиоксидоний в комплексном превентивном лечении туберкулеза у детей и подростков. Туберкулез у детей и подростков 2010; 1: 45—49.
37. Галавит. Клиническое использование и механизмы действия. М 2002.
38. Петров В.Н., Цыб А.Ф., Каплан М.А. и др. Влияние галавита на уровень хемилюминесцентной активности мононуклеа-ров и гранулоцитов онкологических больных. Междунар мед журн 2001; 5: 417—420.
39. Кононец А.С., Пунга В.В., АбидовМ.Т., Минаев С.И. Применение тамерита в лечении впервые выявленных больных туберкулезом легких. Матер VII рос съезда фтизиатров. Москва 3—5 июня 2003: 265—268.
40. Голомедова А.В. Лонгидаза в комплексной терапии впервые выявленных больных инфильтративным туберкулезом легких: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 2010; 19.
41. Иванов А.К., Сологуб Т.В., Пантелеев А.М. и др. Комплексное лечение больных туберкулезом, инфицированных ВИЧ, с применением циклоферона. Экспер и клин фармакол 2010; 7: 32—35.
42. Туберкулез. Особенности течения, возможности фармакотерапии. Учебное пособие для врачей. Под ред. А.К. Иванова. СПб 2009.
43. Мордык А.В., Лысков А.В., Иванова О.Г. Влияние иммуномо-дулятора амиксин на результаты лечения впервые выявленного деструктивного инфильтративного туберкулеза. Вестн Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова 2007; 4: 173—176.
44. Ковалева Р.Г. Амиксин в комплексной терапии больных ин-фильтративным туберкулезом легких: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб 2006; 21.
45. Рациональная антимикробная химиотерапия. Под ред. В.П. Яковлева, С.В. Яковлева. М: Литтерра 2003.
46. Захарова М.В., Стаханов В.А., Мезенцева М.В. Эффективность лечения больных с впервые выявленным инфильтра-тивным туберкулезом при включении в комплексную терапию индуктора интерферона неовира. Сб матер XVIII Рос нац конгр «Человек и лекарство». М 11 — 15 апреля 2011: 264.
47. Романцов М.Г., Горячева Л.Г., Коваленко А.Л. Новые возможности применения иммунотропных препаратов. Противовирусные и иммунотропные препараты в детской практике. Руководство для врачей. СПб 2008: 31—62.
48. Ершов Ф.И., Тазулахова Э.Б. От чего зависят эффекты индукторов интерферона. Сб науч статей к 80-летию академика РАМН Ф.И. Ершова. М 2012: 80—106.
49. Лазаренко Л.Л., Петров А.Ю., Суханов Д.С., Романцов М.Г. Антиоксиданты и иммунотропные препараты в терапии больных туберкулезом легких. Врач 2005; 9: 46—49.
50. Гельберг И.С., Вольф С.Б., Демидик С.Н. Применение цикло-ферона в комплексном лечении больных туберкулезом легких. Вестн Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова, 2009; 1: 176—183.
51. Демидик С.Н., ГельбергИ.С., Вольф С.Б. Особенности иммунного ответа у пациентов с туберкулезом легких при лечении циклофероном. Матер 1-й междунар науч-практ конф (22— 23 апреля 2010) молодых ученых и специалистов. РБ, Гомель 2010: 187.
52. Демидик С.Н., Вольф С.Б., Горецкая М.В. Динамика концентрации интерферона-гамма и интерлейкина-4 в сыворотке крови у пациентов с туберкулезом легких. Сб статей науч-практ конф, посвященной 50-летию кафедры фтизиопуль-монологии. Гродно. 8 декабря 2011: 43—46.
53. Белянина А.В. Гепатопротекторная и антиоксидантная терапия больных туберкулезом легких с вирусным и лекарственным поражением печени: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб 2009; 21.
54. Петренко Т.И. Туберкулез легких в сочетании с хроническими вирусными гепатитами: диагностика, лечение, прогноз: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Новосибирск 2008; 44.
55. Муромцева А.А., Коваленко А.А., Сологуб Т.В. Опыт лечения гепатопатий у больных туберкулезом. Вестн Санкт-Петербургской медицинской академии им. И.И. Мечникова 2004; 3: 82—85.
56. Ивлева С.Р. Использование препарата циклоферон в терапии остропрогрессирующих форм туберкулеза легких. Вестн Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова 2006; 1: 211—213.
57. Йола Аувал Ибрахим. Сравнительная клинико-лабораторная и эпидемиологическая характеристика ВИЧ-инфекции в со-
четании с туберкулезом легких в Нигерии и России: Авто-реф. дис. ... канд. мед. наук. СПб 2006; 23.
58. Суханов Д.С., Иванов А.К, Коваленко А.Л. Патогенетическая терапия туберкулеза органов дыхания на санаторном этапе лечения. Вопр курортол 2009; 6: 34—37.
59. Мишин В.Ю., Павлюк А.С., Заречнова Н.В. Система интер-лейкинов и активность энергетических ферментов лимфоцитов у впервые выявленных больных туберкулезом легких. Пробл туб 1988; 6: 55—59.
60. Филиппова Т.П. Патогенетически направленная коррекция адаптационных реакций в лечении больных с вторичными формами туберкулеза легких: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 2009; 45.
61. Михайлов В.В., Андреев В.Н., Дубова О.С., Виноградова Е.Е. Бифункциональные иммуномодуляторы в комплексной терапии туберкулеза. Матер II ежегод Всерос конгр по инфекционным болезням. М 2010.
62. Кибрик Б.С., Челнокова О.Г., Майстат Р.В. и др. Лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза с использованием ту-босана в схемах химиотерапии впервые выявленных больных. Матер Всерос науч-практ конф «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом». СПб, 20—22 октября 2011: 181—182.
63. Интерлейкины: клинико-экспериментальное обоснование в комплексном лечении туберкулеза: Пособие для врачей. Под ред. Ю.Н. Левашева СПб; 2005.
64. Елькин А.В. Исследование эффективности и переносимости ронколейкина при лечении прогрессирующего туберкулеза легких. Пособие для врачей. СПб: Альтер Эго 2009; 36.
65. Арчакова Л.И. Совершенствование терапии на основе изучения иммуногенетических факторов в формировании туберкулеза легких: Автореф. дис. ... д-ра мед наук. СПб 2009; 39.
66. Павлова М.В., Арчакова Л.И., Кондакова М.Н., Сапожникова Н.В. Иммунотерапия ронколейкином в комплексном лечении больных деструктивным туберкулезом легких. Медицинская технология. СПб 2010.
67. Синицын М.В., Богадельникова И.В., Перельман М.И. Глуток-сим — 10 лет во фтизиатрии. Туб и бол легких 2010; 10: 3—9.
68. Колобов А.А. Структурно-функциональная организация, механизм действия и иммунобиологические свойства глутамил-Ь-триптофана (Бестима): Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. СПб 2008; 46.
69. Заболотных Н.В., Виноградова Т.И., Конусова В.Г. Коррекция функциональной активности макрофагов дипептидом бестимом при экспериментальном туберкулезе. Мед иммунол 2003; 5—6: 591—598.
70. Шпаковская Н.С., Скрягина Е.М., Гончаров А.Е. и др. Клини-ко-лабораторные показатели эффективности иммунотерапии больных мультирезистентным туберкулезом легких с использованием аутологичных моноцитарных дендритных клеток. Матер Всерос науч-практ конф «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом». Ст-Петербург, 20—22 октября 2011: 265—267.
Поступила 27.04.2012
