CC BY
142
УДК 616-001.34:612.017.1-092
Г.И. Бодиенкова, Т.И. Иванская, Л.В. Лизарев
ИММУНОПАТОГЕНЕЗ ВИБРАЦИОННОЙ БОЛЕЗНИ
АФ-НИИ медицины труда и экологии человека ГУ НЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН (Ангарск)
Представлены результаты исследований, указывающие на важную роль нарушений иммунорегуляции в патогенезе вибрационной болезни. Показана роль иммунной системы, во взаимосвязи, гипо-таламо-гипофизарно-надпочечниковой и тиреоидной систем.. Определены диагностически, значимые показатели, оценки, профессионального риска, прогностически, неблагоприятные признаки, развития болезни.
Ключевые слова: иммунитет, вибрационная болезнь, иммунный и гормональный статус, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая и тиреоидная системы
IMMUNOLOGICAL PATHOGENESIS OF VIBRATION-INDUCED DISEASE
G.M. Bodienkova, T.I. Ivanskaya, A.A. Lizarev Research Institute of Industrial Medicine ahd Human Ecology, Scientific Centre of Medical Ecology, Eastern-Siberian Scientific Centre of RAMS, Angarsk
The study results indicating an important role of immune regulation, disturbances in the pathogenesis of vibration-induced, disease are represented, in this paper. The immune system, role is shown in the relationship of hypothalamus—hupophysis—adrenal and thyroid systems. The diagnostic indices of occupational risk assessment as well as prognostically unfavourable signs of disease development have been determined.
Key words: immunity, vibration-induced disease, immune and hormonal status, hypothalamus-hypophysis-adrenal and thyroid systems
Интенсивное воздействие на человека совокупности социально-экологических, экономических и др. факторов способствует ухудшению состояния здоровья работающего населения, снижению средней продолжительности жизни, нарастанию груза генетической патологии. В Восточно-Сибирском регионе располагаются крупнейшие предприятия, на которых основной профессиональной вредностью является воздействие вибрации (предприятия по добыче и переработке полезных ископаемых, сырья для стройиндустрии, древесины, развиты машиностроение, авиационная промышленность и др.). Десятки тысяч работающих на этих предприятиях являются приоритетной группой риска, поскольку подвергаются воздействию вибрации в условиях производства и неблагоприятным факторам внешней среды, в связи с чем суммарная нагрузка на организм у них существенно выше. Результаты обширных иммунологических исследований, выполненных в институте, позволили подтвердить, что система иммунитета одна из первых реагирует на различные неблагоприятные факторы производственной среды и, следовательно, является важнейшей составляющей в комплексе компенсаторно-приспособительных механизмов, обусловливающих адаптацию организма в целом. В связи с этим, проблема определения уровня естественной иммунореактивности организма работающих, особенно на том этапе, когда выявленные изменения еще не привели к развитию серьезной патологии и носят обратимый характер, приобретает особо важное значение.
Многолетние и многочисленные исследования по оценке иммунного статуса у работающих в условиях воздействия общей и локальной вибрации на предприятиях Иркутской, Читинской, Сахалинской областей, Бурятии и Красноярского края позволили установить общие закономерности и механизмы, лежащие в основе развития вибрационной болезни. А также показать роль нарушений иммунорегуляции в осуществлении гормональных реакций. Проведено клинико-иммунологическое обследование 787 работающих в контакте с локальной и общей вибрацией, в том числе — 502 пациента с вибрационной болезнью и 285 «практически здоровых» работающих.
Установлено, что у работающих в контакте с локальной и общей вибрацией отмечается значительная вариативность негативных эффектов: от начальных донозологических изменений до клинически выраженных профессиональных и профессионально обусловленных заболеваний.
Разнонаправленные изменения иммунитета характеризуют различный уровень адаптационных возможностей организма. Вместе с тем, у здоровых рабочих в большинстве случаев выявленные изменения характеризуются достоверным возрастанием общего количества Т-лимфоцитов в крови, преимущественно за счет Т-лимфоцитов-хелперов, возрастанием В-лимфоцитов. На фоне В-лимфоцитоза уровень 1д А и 1д С в сыворотке крови снижается. Отмечено и усиление фагоцитарной активности нейтрофилов. Дальнейшее формирование и исходы реакций организма при продолжающемся воздействии физических фак-
торов зависят как от специфики фактора, продолжительности воздействия, так и от определенного генотипа и «фонового» состояния естественной реактивности организма до начала работы.
Развитие вибрационной болезни сопровождалось снижением уровня иммуносупрессии, нарушением в системе иммунорегуляции, о чем свидетельствует достоверное снижение средних значений количества Т-лимфоцитов с супрессорной активностью и возрастание Т-лимфоци-тов-хелперов, дисбаланс иммуноглобулинов, снижение функциональной активности фагоцитирующих нейтрофилов по сравнению с практически здоровыми работающими, в тех же условиях и среднерегиональными значениями (рис. 1). Важную роль в патогенезе вибрационной болезни играет и нарушение цитокиновой регуляции. Следует отметить, что клетки иммунной системы вырабатывают целый спектр регуляторных медиаторов (цитокинов), способных оказывать выраженное воздействие на активность органов гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковой оси. У более половины обследованных пациентов с вибрационной болезнью выявлена гиперпродукция ИЛ-1Р, ИЛ-2 и ФНОа (рис. 2). Выявленное состояние иммуносупрессии у работающих с виброопасным инструмен-
том, несостоятельность функционирования им-мунокомпетентных клеток при продолжающемся воздействии вибрации может предрасполагать к развитию аутоиммунной патологии. В настоящее время одной из актуальных задач является выявление аутосенсибилизации к антигенам собственных тканей, исследование роли аутоиммунных реакций в иммунопатогенезе формирования вибрационной болезни. Продолжительное угнетение иммунной системы под действием вибрации может приводить к постепенному накоплению клеток костно-хрящевой, нервной и др. тканей со структурными изменениями, на которые начинают вырабатываться антитела [1, 3]. В наших исследованиях показано, что у 58,3 % обследованных больных выявлена гиперчувствительность организма к антигенам из хрящевой ткани. Заслуживает внимание факт обнаружения у работающих на авиационном заводе с виброопасными инструментами аутоантител к антигенам из нервной ткани (рис. 3). Так, у практически здоровых работающих со стажем до 2 лет аутоантитела к энцефалитогенному протеину определены в 20 % случаев, у высокостажированных рабочих и рабочих с вегетативной полинейропатией конечностей аутоантитела к энцефалитогенному протеину
% 50
к 40 = о
Э а. 30
20
10
* I -10
о -20
-30
Т-супрессоры
Т-хелперы
В-лимфоциты
[дБ
її I
контроль
I практически здоровые рабочие ■ рабочие с вибрационной болезнью
0
*
Рис. 1. Изменение некоторых показателей иммунитета у рабочих, контактирующих с вибрацией (в % от контроля).
%
100
80
60
40
20
0
ИЛ-1 р
ИЛ-2
■ Практически здоровые рабочие
ИЛ-4 И Больные ВБ
ФНОа
*
£
*
*
Рис. 2. Частота выявления гиперпродукции цитокинов у работающих в контакте с локальной вибрацией.
выявлены в 51,7 % и 50 % случаев. Антитела к мозгоспецифическому белку Я-100 выявлены у ма-лостажированных рабочих в 16,0 %, высокоста-жированных — 17,2 % и рабочих с вегетативной полинейропатией конечностей в 10,1 % случаев. Рядом авторов как повышенные, так и пониженные уровни антител к антигенам из собственных тканей расцениваются как прогностически неблагоприятный признак [4, 7, 9]. Следовательно, раннее выявление аутоантител к антигенам из нервной ткани может служить одним из донозо-логических диагностических показателей развития патологических процессов в нервной ткани, а в последующем и тяжести течения процесса.
Оценивая показатели иммунного статуса у больных ВБ, сформировавшейся в результате воздействия общей и локальной вибрации, установлены однонаправленные изменения. Вместе с тем, обращает на себя внимание тот факт, что у больных ВБ, сформировавшейся от воздействия общей вибрации изменения иммунологических показателей более выражены. Как правило, нарастают нарушения и в иммунной системе и с усилением тяжести заболевания (рис. 4).
При этом, следует подчеркнуть, что у больных ВБ не выявлено каких-либо существенных различий нарушения иммунного статуса в зави-
симости от региона проживания и профессиональной принадлежности.
В последние годы многими авторами патогенез вибрационной болезни рассматривается с позиций хронического стресса [6, 8]. Стрессовые реакции способствуют активации системы гипоталамуса — передней доли гипофиза — коры надпочечников, тиреоидного звена и возбуждению симпатической нервной системы. К настоящему времени установлено множество прямых и обратных связей между иммунной, эндокринной, нервной системами [1, 5, 6, 10]. Указанные системы функционируют как единый структурно-функциональный блок, выполняющий в организме базисные функции по адаптации. В этой связи представляло научный и практический интерес проанализировать состояние иммунной, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем (ГГНС), их интеграции между собой при вибрационном повреждении. А в последующем оценить роль иммунной системы в этом взаимодействии. В результате исследований установлено, что у больных ВБ, по сравнению с практически здоровыми работающими в тех же условиях, уровень трийодтиро-нина (Т3) в сыворотке крови значительно ниже. Вместе с тем, содержание тироксина (Т4) у обследуемых достоверно не изменялось. Следует пола-
%
60 1
50 -
40 -
30 -
20 -
10 -
0 -
АТ к энцефалитогенному протеину *
■ Здоровые рабочие со стажем до 2 лет ШЗдоровые рабочие со стажем от 5 до 15 лет В Рабочие с вегетативной полинейропатией конечностей ШБольные вибрационной болезнью
АТ к белку 8-100
Рис. 3. Частота выявления повышенных уровней аутоантител к антигенам из нервной ткани у работающих в контакте с локальной вибрацией.
90 -і 80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 -0
Т-лимфоциты Т-хелперы Т-супрессоры В-лимфоциты
СН50
Рис. 4. Изменения некоторых показателей иммунитета у больных вибрационной болезнью, сформировавшейся от воздействия общей и локальной вибрации.
гать, что недостаточность Т3 существенно отражается на состоянии иммунного статуса, поскольку в группе лиц со сниженным содержанием трий-одтиронина (Т3) в сыворотке крови нарушения иммунного гомеостаза более значимы. Это подтверждает тот факт, что тимус и щитовидная железа по отношению к иммунным процессам являются синергистами, а Т3 — ведущим фактором нейро-гуморальной регуляции Т-клеточного иммуните--та при внутренних заболеваниях. Тимус является железой внутренней секреции и одновременно важнейшим органом иммунной системы, в котором происходят дифференцировка и созревание Т-клеток. Взаимодействие тимуса с другими железами внутренней секреции, в частности со щитовидной железой, определяет адекватность иммунных реакций. Что касается уровня кортизола
— гормона коры надпочечников — в сыворотке крови обследуемых, то следует отметить, что средние значения этого показателя у больных ВБ почти в 2 раза превышали аналогичные у лиц контрольной группы. Причем у 37,0 % больных уровень кортизола составил более 750 н/моль/л.
О.И. Гоголевой, Н.Н. Малютиной, показано, что биологические эффекты вибрации могут быть обусловлены как прямым действием вибрации на клетку и субклеточные структуры, так и опосредованно через нейрогуморальные механизмы [6]. В настоящее время регуляция иммунной, как и любой другой физиологической системы, представляется естественной и необходимой. Ярким примером регулирующего влияния нервной системы на иммунную является действие нейромедиаторов (ацетилхолин, адреналин и др.) на иммунокомпетентные клетки с последующим изменением функции их иммунных рецепторов. Система иммунитета выступает в качестве регулируемого. Имеет место и обратное влияние, при
котором регулирующая нервная система выступает в качестве регулируемой. В литературе известно большое количество лимфокинов, непосредственно оказывающих влияние на различные отделы нервной системы. Задача состоит в раскрытии механизмов этой регуляции.
На основании наших исследований и анализа данных литературы, представления о связи между иммунной и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системами можно представить следующим образом (рис. 5). Под действием стимула происходит активация периферических мононуклеарных клеток с выбросом медиаторов иммунной системы (цитокинов), воздействующих на гипоталамус, который посылает сигнал гипофизу, побуждая выделять в кровь АКТГ и другие пептиды. ИЛ-1, продуцируемый, как макрофагами, так и астроцитами и микроглией мозга, индуцирует секрецию гипоталамического кортиколиберина, оказывающего влияние на функциональную активность гипофиза. ИЛ-1 участвует в представлении антигенов, стимулирует метаболизм норадреналина в мозговой ткани, влияет на уровень эндорфинов и АКТГ в крови. Они, в свою очередь, воздействуют на надпочечники с последующим выбросом глюкокорти-коидов. Эти гормоны, поступая в различные органы, готовят их к функционированию. При этом оказывают тормозящее влияние на иммуноциты. Поэтому не исключено, что различные формы течения вибрационной болезни могут определяться степенью соотношения влияния регулируемых структур и, в частности, влиянием иммунной системы на нервную.
Изложенные материалы, касающиеся закономерностей и механизмов формирования вибрационной болезни, могут быть полезными как в понимании развития некоторых сторон патогене-
Рис. 5. Концептуальная схема взаимосвязи гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой, тиреоидной и иммунной систем у пациентов с вибрационной болезнью.
за, так и, что особенно важно, обосновании новых подходов к наиболее эффективным патогенетически обоснованным методам профилактики и лечения. Поскольку по многочисленным наблюдениям, даже спустя 10—15 лет после прекращения контакта с вибрацией и активно проводимого лечения, выздоровления у больных не наступает.
Кроме того, значительный интерес представляет вопрос и о роли иммуногенетических факторов в механизмах стрессирующего действия вибрации.
В последние годы в литературе появились единичные сообщения о связи HLA-антигенов с вибрационной болезнью. Однако опубликованные данные о связи антигенов системы HLA с предрасположенностью к вибрационной болезни у лиц, проживающих и работающих в различных регионах, противоречивы. Нами проведено иммуно-генетическое обследование 109 человек (мужчин в возрасте от 20 до 60 лет), проживающих в регионе Восточной Сибири и подвергающихся воздействию в условиях производства локальной вибрации. Для определения HLA-маркеров риска развития профессиональной патологии, в нашем случае, мы сочли целесообразным в качестве группы сравнения использовать не контрольную группу (распределение HLA-антигенов у практически здорового населения Восточной Сибири), как это принято многими авторами, а лиц, работающих длительное время в тех же условиях, что и обследованные больные вибрационной болезнью, но не имеющих каких-либо признаков вибрационной патологии (рис. 6).
У больных вибрационной болезнью, сформировавшейся от воздействия локальной вибрации по сравнению с лицами, работающими в тех же условиях и не подверженные развитию заболевания чаще выявлен антиген HLA-DR1 реже — анти-
гены HLA-DR7 HLA-А28 и HLA-В8. Установлено специфическое распределение иммуногенетических маркеров среди больных различной степени тяжести. Наличие в фенотипе HLA-В16 увеличивает риск развития выраженных форм вибрационной болезни. Устойчивость к развитию артрозов у больных вибрационной болезнью может быть обусловлена наличием в фенотипе антигенов HLA-DR1 и HLA-А28. Кроме того, показано, что аллельные варианты генов HLA-комплекса ассоциированы с параметрами иммунного статуса больных вибрационной болезнью. Т.е. нарушение иммунной системы у работающих в контакте с локальной вибрацией проявляются на различных уровнях иммунной регуляции, начиная с генетического.
Таким образом, нарушение иммунореактивности организма работающих в условиях воздействия локальной и общей вибрации, является важным фактором патогенеза формирования профессиональной патологии. Применение как стандартных иммунологических показателей, так и определение цитокинов является перспективным для оценки неблагоприятного влияния физических факторов на организм работающих, поскольку они реально отражают как адаптационные возможности организма, так и тяжесть течения процессов у больных с вибрационной болезнью. Кроме того, совокупность полученных данных, позволяет предложить донозологичес-кие показатели оценки профессионального риска, прогностически неблагоприятные признаки. Установленные механизмы взаимодействия иммунной, тиреоидной, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем дают ключ к пониманию отдельных звеньев патогенеза вибрационной болезни, хронизации этого процесса и обоснованию новых подходов к наиболее эффективным методам профилактики и лечения.
%45 40 -35 -30 -25 20 15 -10 -5 -0
I здоровые рабочие I больные ВБ
% 35 30 25 20 15 10 5 0
В здоровые
□ ВБ I ет.
□ ВБ II ет.
50
40 -
30 -
20 -
10 -
| Отсутствие артрозов | Наличие артрозов
B16
DR7
А28
DR1
а б в
Рис. 6. Распределение HLA-антигенов: а) у здоровых и пациентов с вибрационной болезнью, б) у пациентов с вибрационной болезнью в зависимости от степени тяжести, в) у пациентов с вибрационной болезнью в зависимости от наличия артрозов.
*
*
0
Учитывая, что развитие и клиническое манифестирование профессиональной патологии проявляется позднее, чем регистрируются изменения в иммунном гомеостазе, важное практическое значение имеет создание постоянного мониторинга за состоянием здоровья работающих.
ЛИТЕРАТУРА
1. Акмаев Г.И. Современные представления о взаимодействиях регулирующих систем: нервной, эндокринной и иммунной / Г.И. Акмаев // Успехи физиологических наук. — 1996. —Т. 27, № 1. - С. 3- 17.
2. Актуальные процессы и их роль в клинике внутренних болезней / Е.Ф. Чернушенко, Л.С. Когосова, Т.В. Голубка // Киев: Здоров'я, 1985. - 200 с.
3. Балан Г.М. К патогенезу нейро-сосудис-тых и мышечных нарушений при вибрационной болезни и принципы ее прогнозирования / Г.М. Балан // Актуальные вопросы профилактики воздействия шума, вибрации, ультразвука в условиях современного производства: Тезисы докл. под редакцией Н.Ф. Измерова, Г.А. Суворова. - 1988. - Т. II, Вып. 33. - С. 14- 16.
4. Березин В.А. Специфические белки нервной ткани / В.А. Березин, Я.В. Белик // Киев: Наук. думка, 1990. - 264 с.
5. Воеводин Д.А. Цитокиногормональные взаимодействия: положение об иммуноэндок-ринной регуляторной системе / Д.А. Воеводин, Г.Н. Розанова // Педиатрия. -2006. - № 1. -С. 95- 102.
6. Гоголева О.И. Механизмы нарушения гомеостаза, индуцированного стресс-вибрацион-ным повреждением (обзор литературы) / О.И. Гоголева, Н.Н. Малютина. - Мед. труда и пром.экология. - 2000. - №4. - С. 20-25.
7. Крыжановский Г.Н. Нейроиммунопатология / Г.Н. Крыжановский, С.В. Магаева, С.В. Макаров. - М., 1997. - 283 с.
8. Меерсон Ф.З. Адаптация к стрессовым воздействиям и физическим нагрузкам / Ф.З. Меер-сон, М.Г. Пшенникова. - М.: Медицина, 1988.
9. Моноклональные антитела в нейробиологии / Под ред. М.Б. Штарка, М.В. Старостиной.
- Новосибирск: АО «Офсет», 1995. - 228 с.
10. Чернушенко Е.Ф. Взаимодействие иммунной и нервной систем / Е.Ф. Чернушенко, В.В. Абрамов. - Новосибирск: Наука, Сиб. отд., 1988. - С. 165.
