ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИЕЙ, ПОЗИТИВНЫХ ПО АНТИТЕЛАМ К U1-РИБОНУКЛЕОПРОТЕИНУ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ / ORIGINAL INVESTIGATIONS

Иммунологические особенности у больных системной склеродермией, позитивных по антителам к Ul-рибонуклеопротеину

Шаяхметова Р.У., Ананьева Л.П., Конева О.А., Старовойтова М.Н., Десинова О.В., Овсянникова О.Б., Гарзанова Л.А.

ФГБНУ«Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва 115522, Россия, Москва, Каширское шоссе, 34А

У пациентов с системной склеродермией (ССД), позитивных по антителам к Ul-рибонуклеопротеину (анти-и1РНП), в клинической картине и течении болезни имеются особенности: преобладает лимитированная форма заболевания, на первый план выступает воспалительное поражение суставов и мышц, а кожные проявления слабо выражены. С высокой частотой (68%) выявляется интерстициальное поражение легких. При этом аутоиммунный профиль в данной группе мало изучен.

Цель — изучить уровень основных аутоантител (аутоАТ) у пациентов с ССД, позитивных по анти-UlPHn, и сравнить их частоту в данной группе и в группах пациентов с фенотипами ССД, ассоциированными с антицентромерными антителами (АЦА) и антителами к топоизомеразе I (анти-ScUO).

Пациенты и методы. Всего в исследование включено 144 больных, соответствующих критериям ССД (ACR/EULAR 2013). У 44 больных, позитивных по анти-и1РНП, определялись аутоАТ: ревматоидный фактор (РФ), антитела к циклическому цит-руллинированному пептиду (АЦЦП), Ro (анти-Ro), La (анти-La), двуспиральной ДНК(анти-дсДНК), Sm (анти-Sm), кардиоли-пину (аКЛ), гистидил-тРНК-синтетазе (анти-JoT), анти-ScUO, РНК-полимеразе III (анти-РНКП-III), АЦА — в двух точках. Проведен сравнительный анализ основной группы (больные ССД, позитивные по анти-и1РНП) и групп сравнения (больные ССД, позитивные по анти-ScUO и АЦА).

Результаты и обсуждение. Среди пациентов с ССД, позитивных по анти-ШРНП, часто отмечаются перекресты (34%) с ревматоидным артритом (РА) и системной красной волчанкой (СКВ), а также сочетание с синдромом Шёгрена (СШ; 32,5%). В исследуемой группе часто выявлялись РФ (27%), анти-Ro (41%), анти-дсДНК (50%), редко — анти-Sm (9%), АЦЦП (9%), анти-La (7%), АЦА (11%), анти-ScUO (9%), аКЛ (2%). Анти-1о1 и анти-РНКП-III не были выявлены ни у одного больного. У пациентов с ССД, высокопозитивных по анти-и1РНП(более 2 верхних границ нормы), достоверно чаще встречались РФ, анти-Ro, анти-дсДНК(р<0,01). В динамике анти-и1РНП, выявлявшиеся в дебюте заболевания, сохранялись у 75% больных. Исчезновение аутоАТ наблюдалось у пациентов с исходно низким титром анти-и1РНП. В группе больных, высокопозитивных по анти-и1РНП, при повторном обследовании сохранялась высокая частота выявления других аутоАТ. При сравнении трех групп особенностью основной группы было более частое присутствие других аутоАТ, наиболее значимыми из которых были анти-Ro. Их присутствие ассоциировались с СШ.

Заключение. Больные ССД с гиперпродукцией анти-и1РНП, помимо клинических особенностей, отличаются от пациентов с основными фенотипами ССД более частым присутствием других аутоАТ. Для высокопозитивных по анти-и1РНП больных характерно стойкое повышение уровней РФ, анти-Ro, анти-дсДНК и редкое выявление ССД-специфических аутоАТ (АЦА, анти-Scl70 и анти-РНКП-III).

Ключевые слова: системная склеродермия; аутоантитела; и1-РНП; синдром Шегрена; перекрестный синдром. Контакты: Лидия Петровна Ананьева; lpana@yandex.ru

Для ссылки: Шаяхметова РУ, Ананьева ЛП, Конева ОА и др. Иммунологические особенности у больных системной склеродермией, позитивных по антителам к и1-рибонуклеопротеину. Современная ревматология. 2020;14(1):49—56. DOI: 10.14412/1996-70122020-1-49-56

Immunological features in anti-U1-ribonucleoprotein antibody positive patients

with systemic scleroderma Shayakhmetova R.U., Ananyeva L.P., Koneva O.A., Starovoitova M.N., Desinova O.V.,

Ovsyannikova O.B., Garzanova L.A.

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow 34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522, Russia

In anti-U1-ribonucleoprotein (anti-U1-RNP) antibody positive patients with systemic scleroderma (SSD), the clinical picture and course of the disease have specific features: there is a preponderance of its limited form; inflammatory damage to the joints and muscles comes to the fore; and cutaneous manifestations are mild. Moreover, a high frequency (68%) of interstitial lung disease is found. At the same time, the autoimmune profile in this group has been little studied.

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ / ORIGINAL INVESTIGATIONS

Objective: to investigate the level of major autoantibodies (autoAbs) in anti-UlRNP antibody positive patients with SSD and to compare the frequency of the autoAbs in this group and in the groups of patients with SSD phenotypes associated with anti-centromere antibodies (ACA) and anti-topoisomerase I (anti-Scl70) antibodies.

Patients and methods. The investigation enrolled a total of 144 patients meeting the 2013 ACR/EULAR SSD classification criteria. Forty-four anti-UlRNP antibody positive patients were found to have autoAbs, rheumatoid factor (RF), anti-cyclic citrullinated peptide (ACCP), anti-Ro, anti-La, anti-double-stranded DNA (anti-dsDNA), anti-Smith (anti-Sm), anti-cardiolipin (aCL), anti-histidyl tRNA synthetase (anti-Jol), anti-Scl70, and anti-RNA polymerase III (anti-RNAP-III) antibodies, and ACA in two points. The study group (anti-UlRNP antibody positive patients with SSD) and the comparison groups (anti-Scl70 and ACA positive patients) were comparatively analyzed. Results and discussion. Anti-UlRNP antibody positive patients with SSD were commonly observed to have overlaps (34%) with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus, as well as concurrence with Sjogren's syndrome (SS) (32.5%). The study group was found to have frequently RF (27%), anti-Ro (41%), anti-dsDNA (50%) antibodies, rarely anti-Sm (9%), ACCP (9%), anti-La (7%), ACA (11%), anti-Scl70 (9%), and aCL (2%) antibodies. Anti-Jo1 and anti-RNAP-III antibodies were not detected in any patient. SSD patients who were highly positive for anti-U1RNP antibodies (more than 2 upper limits of the reference range) significantly more frequently exhibited RF, anti-Ro and anti-dsDNA antibodies (p<0.01). Over time, anti-U1RNP antibodies detected at the onset of the disease persisted in 75% of patients. autoAbs were observed to disappear in patients with a low baseline titer of anti-U1RNP antibodies. Re-examination demonstrated that the detection rate of other autoAbs remained high in the group of patients who were highly positive for anti-U1RNP antibodies. Comparison of the three groups showed that the specific feature of the study group was the more frequent presence of other autoAbs, among which anti-Ro antibodies were most important. Their presence was associated with SS. Conclusion. In addition to clinical features, patients with SSD and anti-U1RNP antibody overproduction differ from those with major SSD phenotypes by the more frequent presence of other autoAbs. Persons who are highly positive for anti-U1RNP show the steady-state elevated levels of RF, anti-Ro and anti-dsDNA antibodies and the rare detection of SSD-specific autoAbs (ACA, anti-Scl70 and anti-RNAP-III).

Keywords: systemic scleroderma; autoantibodies; U1-RNP; Sjogren's syndrome; overlap syndrome. Contact: Lidia Petrovna Ananyeva; lpana@yandex.ru

For reference: Shayakhmetova RU, Ananyeva LP, Koneva OA, et al. Immunological features in anti-U1-ribonucleoprotein antibody positive patients with systemic scleroderma. Sovremennaya Revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2020;14(1):49—56 (In Russ.). DOI: 10.14412/1996-7012-2020-1-49-56

Системная склеродермия (ССД), или системный склероз, — прогрессирующее полисиндромное заболевание с характерными изменениями кожи, опорно-двигательного аппарата, внутренних органов (сердца, легких, пищеварительного тракта, почек) и распространенными вазоспастиче-скими нарушениями по типу синдрома Рейно, в основе которого лежат нарушения микроциркуляции, воспаление и генерализованный фиброз [1]. Одним из важных иммунных нарушений при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях (ИВРЗ) является потеря толерантности к собственным антигенам и хроническая В-лимфоцитарная активация, вследствие которой происходит повышенная выработка различных аутоантител (аутоАТ). Обнаружение аутоАТ важно для диагностики ИВРЗ, и некоторые из аутоАТ входят в число классификационных критериев заболевания, используются для оценки активности; их наличие имеет прогностическое значение при отдельных фенотипах ИВРЗ [2, 3]. Установлено, что «склеродермические» аутоАТ имеют значение как серологические маркеры определенных клинических фенотипов, а различные клинико-иммунологиче-ские фенотипы ССД различаются по частоте и выраженности проявлений заболевания, прогрессированию поражения внутренних органов и систем, прогнозу [3—6]. Специфичные для ССД аутоАТ появляются на самом раннем этапе, до формирования развернутой клинической картины болезни, поэтому информативны при доклинической диагностике ССД. Для ССД характерно наличие у больного одного специфичного аутоАТ, которое сохраняется на протяжении всего заболевания [7—10]. Ранняя диагностика позволяет своевременно установить диагноз и начать терапию [3, 11]. Кроме того, при ССД встречаются аутоАТ, обнаруживаемые при других ИВРЗ: ревматоидный фактор (РФ), антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), антитела к Яо/88-А (анти-Яо), антитела к La/SS-

В (анти-La), антикардиолипиновые антитела (аКЛ). У больных с перекрестным синдромом (т. е. при сочетании двух ИВРЗ) они встречаются чаще, чем в общей популяции больных ССД, и их наличие связано с характерными клиническими проявлениями. Так, к примеру, присутствие АЦЦП у больных ССД ассоциируется с эрозивным артритом [12], РФ и анти-Яо — с синдромом Шёгрена (СШ) [13].

Нами была изучена группа больных ССД, позитивных по антителам к Ш-рибонуклеопротеину (анти-ШРНП). У пациентов с ССД с гиперпродукцией анти-ШРНП имеются особенности в клинической картине и течении заболевания [14]. Спектр аутоАТ у них мало изучен. В целом работ, посвященных изучению больных ССД, позитивных по ан-ти-ШРНП, в зарубежной литературе мало, а в отечественной литературе они отсутствуют. В исследовании S. СареШ и соавт. [15] были отмечены клинически значимые ассоциации анти-ШРНП с другими антиядерными антителами и клиническими проявлениями. Сочетание анти-ШРНП с антителами к Sm (анти^ш) ассоциировалось с вовлечением почек, с анти-Яо — с поражением нервной системы и легких, с антителами к топоизомеразе I (анти^с170) — с поражением пищевода, с антицентромерными антителами (АЦА) — со склеродактилией, с антителами к двуспираль-ной ДНК (анти-дсДНК) и анти-Яо — с серозитами. Более детальное изучение фенотипов ССД, в том числе у больных ССД с гиперпродукцией анти-ШРНП, представляется актуальным, учитывая активно разрабатываемый в ревматологии персонифицированный подход к ведению больных.

Цель данной работы — изучить уровень основных аутоАТ у пациентов с ССД, позитивных по анти-ШРНП, и сравнить их частоту в данной группе и в группах пациентов с фенотипами ССД, ассоциированными с АЦА и анти^с170.

Пациенты и методы. Всего в исследование включено 144 больных, соответствующих критериям ССД (АСЯ/ЕиЬАЯ

Рис. 1. Частота выявления других аутоАТ у больных ССД, позитивных по анти^1РНП, %

Fig. 1. Detection rate of other autoAbs in anti-U1RNP antibody positive patients with SSD, %

2013): 44 из них (I группа, основная) были позитивны по ан-ти-и1РНП, 50 - по анти-8сГ70 (II группа) и 50 - по АЦА (III группа). У них проводилось определение ряда аутоАТ; у 44 больных основной группы аутоАТ определялись при включении в исследование и через 24 мес. Кроме того, у 24 из этих 44 больных имелись результаты определения ан-ти-ШРНП в дебюте заболевания.

Иммунологическое обследование включало определение антинуклеарного фактора (АНФ) на культуре клеток Нер-2 методом непрямой иммунофлюоресценции с исполь-

зованием коммерческого набора реактивов Immco (США), компонентов комплемента (С3с, С4) и расширенного спектра аутоАТ — IgM РФ, АЦА, АЦЦП, анти-ШРНП, анти-8с170, ан-ти-Ro, анти-La, анти-дсДНК, IgM аКЛ, IgG аКЛ, антител к РНК-поли-меразе III (анти-РНКПШ), анти-Sm, к гистидил-тРНК-синтетазе (анти-Jo1) с помощью коммерческих имму-ноферментных наборов Orgentec (Orgentec Diagnostika GmbH, ФРГ).

Статистическую обработку данных проводили при помощи программы Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). Применялись методы описательной статистики, непараметрические методы: критерий Пирсона (х2), критерий Манна—Уитни. Различия и связь признаков определялись как статистически значимые при p<0,05.

Результаты. Иммунологические особенности у больных ССД с гиперпродукцией анти-UlPHn. Обнаружен своеобразный спектр аутоАТ Все пациенты имели существенное повышение уровня АНФ. Медиана его титра составила 1:1280 [1:640; 1:1280]. Помимо анти-ШРНП, в данной группе больных выявлялись другие аутоАТ (рис. 1). Специфичные для ССД антитела (АЦА и анти-Sc170) обнаружены только у 8 больных, в том числе у 4 пациентов — АЦА, у 3 — анти-Sc170 и у 1 — сочетание АЦА и ан-ra-Sc170.

Часто встречались РФ, анти-Ro, анти-дсДНК, редко — АЦЦП, анти-Sm и аКЛ. Анти-Jo! и анти-РНКП-III не были выявлены ни у одного больного. Наиболее часто встреча-

Таблица 1. Распределение позитивности по другим аутоАТ у больных исследуемой группы в зависимости от уровня анти-ШРНП, n (%) Table 1. Distribution of positivity by other autoAbs in the study group patients according to the level of anti-UlRNP antibodies, n (%)

Параметры Анти-ШРНП Р

<2N (25-50 Ед/мл) >2N (>50 Ед/мл)

Число больных РФ

АЦЦП

ah™-sc170 АЦА

Анти-РНКПШ

Анти-Ro

Анти-La

Анти-Sm

Анти-дсДНК

Анти-Jol

аКЛ

8 (18) 1 (2)

0

4 (9) 1 (2)

0

4 (9) 1 (2)

0

5 (11)

0 0

36 (82) 11 (25) 4 (9) 0

4 (9) 0

14 (32) 2 (4) 4 (9) 17 (39) 0

1 (2)

<0,01 <0,01 <0,01 н/з н/з <0,01 н/з <0,01 <0,01 н/з н/з

Примечание. Н/з — различия незначимы; N — норма. Note. NSD — no significant differences; N — normal.

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ / ORIGINAL INVESTIGATIONS

рф

АЦЦП

аКЛ

Анти-дсДНК

Анти-Sm

Анти-Jol

ющиеся аутоАТ (РФ, анти-Яо, анти-дсДНК) выявлялись преимущественно у высокопозитивных по анти-и1РНП больных (табл. 1).

Наличие анти-Яо и/или анти-La ассоциировалось с СШ (г=0,4; р<0,05). Анти-дсДНК были связаны с наличием перекрестного синдрома (г=0,3; р<0,05), медиана их уровня составила 16,7 [5,2; 29,5] МЕ/мл, диапазон значений колебался от 0,1 до 300 МЕ/мл, при этом высокие значения выявлялись у больных, имеющих перекрест с системной красной волчанкой (СКВ). РФ и анти^ш ассоциировались с поражением суставов: выявлена взаимосвязь РФ с артралгиями (г=0,3; р<0,05), анти^ш — с синови-тами (г=0,4; р<0,05); АЦЦП выявлены у 4 больных, имеющих перекрест с ревматоидным артритом (РА), аКЛ присутствовали у одного больного с подтвержденным антифосфолипид-ным синдромом.

В табл. 2 отражены иммунологические изменения, выявляемые на момент включения и в конце исследования у больных, позитивных по ан-

ти-ШРНП. При изучении иммунологических показателей за период 12—36 мес отмечалось значимое уменьшение числа больных, позитивных по анти-ШРНП. В динамике у 9 из 44 больных (20%) отмечалось исчезновение (серокон-версия) анти-ШРНП, однако медиана их уровня осталась прежней (рис. 2).

Следует отметить, что показатели АНФ, анти-ШРНП, РФ, АЦЦП, анти-Яо, анти-La, аКЛ, анти^о1 были стабильны и сохранялись у одних и тех же больных. У двух больных, негативных по анти^ш, при повторном исследовании наблюдалось повышение их уровня выше нормы, а у трех изначально позитивных больных, напротив, уровень анти^ш нормализовался. У половины больных (п=13), позитивных по анти-дсДНК в конце наблюдения, на момент включения в исследование был нормальный уровень анти-

Таблица 2. Иммунологические показатели у больных ССД, позитивных по анти-ШРНП

(n=44), на момент включения и в конце исследования Table 2. Immunological parameters in anti-U1RNP antibody positive patients with SSD at inclusion in the study and at its end (n=44)

Параметры Исходно В конце исследования p

АНФ 44(100) 44 (100) н/з

Анти-и1РНП 44 (100) 35(80) <0,01

АЦА 5 (11) 4 (9) н/з

Ah™-sc170 4 (9) 4 (9) н/з

Анги-РНКШП 0 1 (2) н/з

12 (27) 4 (9) 1 (2)

11 (25) 4 (9) 1 (2)

н/з н/з н/з

Анги-Ro 18(41) 15 (34) н/з

Анги-La 3 (6) 6 (14) н/з

22 (50) 4 (9)

0

26 (59) 3 (7)

0

н/з н/з н/з

C3 6 (14) 5 (11) н/з

C4 6 (14) 3 (7) н/з

Примечание. АНФ (Нер-2) — антинуклеарный фактор на Нер-2 клетках; С3, С4 — компоненты комплемента.

Note. ANF (HEp-2) — antinuclear factor on HEp-2 cells; complement components C3, C4.

дсДНК, а у 9 изначально позитивных больных, напротив, уровень анти-дсДНК нормализовался.

При оценке динамики содержания анти-ШРНП значимых различий выявлено не было (рис. 3).

У 24 больных определение уровня анти-ШРНП выполнено трижды (до включения в настоящее исследование в дебюте заболевания, а также при включении и в динамике через 24 мес). Все эти пациенты в дебюте ССД были позитивны по анти-ШРНП. У 6 из них отмечалось исчезновение ан-ти-ШРНП в конце наблюдения, причем 4 из этих 6 имели низкое исходное содержание анти-ШРНП. Высокий уровень анти-ШРНП на протяжении исследования сохранял-

200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0

1-й визит

2-й визит

Рис. 2. Уровень анти-UWHnу больных ССД, позитивных по анти-UWHn, исходно (1-й визит) и в конце исследования (2-й визит)

Fig. 2. The level of anti-U1RNP antibodies in anti-U1RNP positive patients at baseline (1st visit) and at the end of the study (2nd visit)

Рис. 3. Частота выявления различных уровней анти-UWHn (более 2 и 3 верхних границ нормы — ВГН) при первичном и повторном исследовании, % Fig. 3. Detection rate of different levels of anti-U1RNP antibodies (more than 2 and 3 upper limits of the reference range) during primary and repeated examinations, %

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 Анти-и1РНП, дебют

-20

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 Анти-и1РНП, 1-я точка

Рис. 4. Изменение уровня анти-U1РНП на протяжении болезни: а — сопоставление уровней анти^1РНПдо начала исследования (в дебюте заболевания) и в конце наблюдения (2-я точка); б — сопоставление уровней анти-U1РНПна момент включения в исследование (1-я точка) и в конце наблюдения

(2-я точка)

Fig. 4. Change in the level of anti-U1RNP antibodies over the course of the disease: a — comparison of the levels of anti-U1RNP antibodies prior to the start of the study (at the onset of the disease) and at the end of the observation (2nd point); b — comparison of the levels of anti-U1RNP antibodies at inclusion in the study (1st point) and at the end of the observation (2nd point)

ся, и большему значению данного показателя в дебюте соответствовала его большая величина в последующие годы, что подтвердил корреляционный анализ (г=0,4; р<0,05; рис. 4).

Кроме того, анти-дсДНК, РФ, анти-Яо, анти-La чаще выявлялись у больных с высоким содержанием анти-ШРНП

Сравнение спектра аутоАТ у больных ССД, позитивных по анти-и1РНП, анти-БеПО и АЦА. При сравнении иммуноло-

гических показателей у больных ССД, позитивных по анти-ШРНП, анти-Бс170 и АЦА, был отмечен ряд различий (табл. 3). Все обследованные больные имели повышение титров АНФ, причем оно было максимальным в I группе. Медиана составила 1:1280 для I группы и 1:640 для II и III групп (рш<0,01; р!-ш<0,01). Как уже было сказано выше, в I группе одновременно с анти-ШРНП специфические для ССД аутоАТ (АЦА и анти-Бс170) обнаруживались у 8 (18%) больных. Нужно отметить, что сочетание со «склеродермическими» аутоАТ встречалось преимущественно у больных с более низкими титрами анти-и1РНП. В группах II и III анти-ШРНП отсутствовали, так как это являлось критерием отбора. Во II группе имелся один больной с сочетанием АЦА и анти-8с170, он был отнесен ко II группе, учитывая низкопозитивный показатель АЦА.

Особенностью I группы было более частое присутствие других аутоАТ в частности анти-Яо, что ассоциировалось с СШ.

Обсуждение. Клиническое значение анти-ШРНП при ССД изучено мало. Имеются данные о том, что антитела, действие которых направлено против рибонуклеопротеинов (как ан-ти-и3РНП, так и анти-ШРНП), встречаются чаще у пациентов афро-американского, чем европеоидного происхождения (соответственно 16 и 7%) [16]. В нашей группе больных ССД, которые имели преимущественно европеоидное происхождение, ан-ти-ШРНП встречались в 19,7% случаев [14].

Дебют у анти-ШРНП-позитив-ных лиц отмечается в относительно молодом возрасте (в среднем в 33 года), а особенностью клинической картины является развитие выраженных миозита и артрита [17]. Эти данные подтверждались результатами нашего исследования: так, в основной исследуемой группе пациенты были достоверно моложе (средний возраст -43 года), чем в группах сравнения, а в клинической картине преобладало поражение опорно-двигательного аппарата в виде артрита и миозита [14].

Существенно, что за одним конкретным типом аутоАТ закреплено как минимум два характерных для ССД признака. Например, у больных, позитивных по АЦА, повышен риск развития легочной артериальной гипертензии и в то же время отсутствует тяжелое поражение легких. Это же было справедливо и для носителей анти-ШРНП: так, нами была выявлена

а

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ / ORIGINAL INVESTIGATIONS

Таблица 3. Иммунологические показатели у больных сравниваемых групп Table 3. Immunological parameters in patients of the compared groups

Параметры Группа I II III PI-II PI-III Pii-III

АНФ (Нер-2), Me [25-й; 75-й перцентили] 1280 [640; 1280] 640 [320; 640] 640 [320; 640] <0,01 <0,01 н/з

Анти-и1РНП ССД-специфические аутоАТ: АЦА анти^сГ70 44 (100) 8 (18) 5 (11) 4 (9) 0 50 (100) 1 (2) 50 (100) 0 50 (100) 50 (100) 0 <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 н/з н/з <0,01 <0,01

РФ 12 (27) 5 (10) 10/41 (24) 0,03 н/з н/з

Анти-Ro 18 (41) 0/8 (0) 1/20 (5) 0,02 <0,01 н/з

Анти-La 3 (7) 0/8 (0) 0/19 (0) н/з н/з н/з

Анти-дсДНК 22 (50) 3/9 (33) 4/16 (25) н/з н/з н/з

Анти-Jo! 0 - - - - -

Примечание. Данные представлены в виде n (%), если не указано иное. Note. The data are presented as n (%), unless otherwise indicated.

взаимосвязь наличия анти-ШРНП с проксимальной мышечной слабостью и отсутствием поражения почек [14].

В настоящем исследовании при анализе лабораторных показателей установлено, что для основной группы характерна высокая частота иммунологических изменений. Наряду с существенным повышением уровня АНФ и позитивности по анти-ШРНП выявлялись РФ и большой спектр антиядерных аутоАТ: АЦА, анти-8с170, анти-дсДНК, анти-Sm, анти-Ro, анти-La, аКЛ, — а их присутствие ассоциировалось с особенностями клинической картины. «Специфичные» для ССД аутоАТ: АЦА и анти^с170 — обнаруживались у 18% больных. При этом анти^с170 присутствовали только у низкопозитивных по анти-ШРНП больных, АЦА преимущественно сочетались с высокими титрами анти-ШРНП, а анти-РНКПШ не выявлялись ни у одного больного. Анти-дсДНК, РФ, анти-Ro достоверно чаще выявлялись у высокопозитивных по анти-ШРНП больных. При этом обнаружена ассоциация анти-дсДНК и АЦЦП с перекрестными состояниями — сочетанием ССД с СКВ и РА; РФ и анти-Sm — с поражением суставов; анти-Ro, анти-La — с наличием СШ.

При анализе данных ретроспективного и проспективного обследования 24 больных показано, что выявленные в дебюте анти-ШРНП сохранялись на протяжении заболевания у 75% из них. При этом, по данным корреляционного анализа, высокому уровню анти-ШРНП в дебюте соответствовали высокие значения этого показателя в последующие годы (r=0,4; p<0,05).

В одной из отечественных работ, посвященной изучению перекрестных (overlap-) синдромов ССД с РА и ССД с дерматомиозитом/полимиозитом частота выявления анти-ШРНП составила 15% и была значительно выше у больных ССД и РА [18]. В нашей группе больных перекресты встречались в 34% случаев (среди них также чаще выявлялся перекрест с РА). В другой отечественной работе [19] анти-ШРНП встречались преимущественно у пациентов с лимитированной и перекрестной формами ССД (в 8,6% случаев).

При этом они были обнаружены почти у каждого четвертого в группе анти-8с170- и АЦА-негативных пациентов, что требует дальнейшего детального изучения.

Заключение. Таким образом, помимо клинических особенностей в виде преобладания воспалительных мышечно-скелетных проявлений, частого сочетания с СШ и перекрестами, для больных ССД, высокопозитивных по анти-ШРНП, характерно стойкое повышение уровней РФ, анти-Ro, анти-дсДНК.

Изучение антиядерных аутоАТ при ССД остается актуальным в связи с тем, что некоторые из них входят в классификационные критерии заболевания [20] или применяются для ранней доклинической диагностики ССД [21], позволяют рано выделить клинико-иммунологические субтипы заболевания и, следовательно, своевременно определить тактику ведения и назначить адекватное лечение, а также являются важными предикторами исхода и выраженности вис-церитов [22]. Однако стоит обращать внимание не только на специфические для ССД аутоАТ Исходя из полученных нами данных, у больного ССД с гиперпродукцией анти-ШРНП целесообразно определять анти^о, анти-дсДНК, РФ. Так, в случае выявления позитивности по анти^о велика вероятность сочетания с СШ и показана специфическая диагностика (офтальмологическое/стоматологическое обследование) для его подтверждения или исключения.

Наличие анти-ШРНП представляет большой интерес, так как они встречаются при различных ИВРЗ и некоторые авторы считают их маркером либо самостоятельного заболевания — смешанного заболевания соединительной ткани, либо перекрестного синдрома [6, 23—25]. Необходимо дальнейшее изучение позитивности по анти-ШРНП у больных ССД для уточнения тактики лечения и более четкого определения прогноза заболевания в этой группе больных. Дальнейшее изучение этих аутоАТ направлено на разработку алгоритма ведения позитивных по анти-ШРНП больных, что позволит в более полной мере осуществить персонифицированный подход при лечении данной группы пациентов.

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ / ORIGINAL INVESTIGATIONS

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Гусева НГ. Системная склеродермия и псевдосклеродермические синдромы. Москва: Медицина; 1993.

[Guseva NG. Sistemnaya sklerodermiya ipsev-dosklerodermicheskie sindromy [Systemic scleroderma and pseudoscleroderma syndromes]. Moscow: Meditsina; 1993 (In Russ.)].

2. Александрова ЕН, Новиков АА, Насонов ЕЛ. Современные подходы к лабораторной диагностике ревматических заболеваний: роль молекулярных и клеточных биомаркеров. Научно-практическая ревматология. 2016;54(3):324-38.

doi: 10.14412/1995-4484-2016-324-338 [Aleksandrova EN, Novikov AA, Nasonov EL. Current approaches to the laboratory diagnosis of rheumatic diseases: Role of molecular and cellular biomarkers. Nauchno-Praktiches-kaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(3):324-38. doi: 10.14412/

1995-4484-2016-324-338 (In Russ.)].

3. Ананьева ЛП. Роль аутоантител в ранней диагностике системных иммуновос-палительных ревматических заболеваний. Современная ревматология. 2019;13(1): 5-10. doi: 10.14412/1996-7012-2019-1-5-10 [Ananyeva LP. The role of autoantibodies in the early diagnosis of systemic immunoin-flammatory rheumatic diseases. Sovremen-naya Revmatologiya=Modern Rheumatology Journal. 2019;13(1):5-10. doi: 10.14412/ '

1996-7012-2019-1-5-10 (In Russ.)].

4. Ананьева ЛП, Александрова ЕН. Ауто-антитела при системной склеродермии: спектр, клинические ассоциации и прогностическое значение. Научно-практическая ревматология. 2016;54(1):86-99. doi: 10.14412/1995-4484-2016-86-99 [Ananyeva LP, Aleksandrova EN. Autoanti-bodies in scleroderma systematica: Spectrum, clinical associations, and prognostic value. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016; 54(1):86-99. doi: 10.14412/1995-4484-201686-99 (In Russ.)].

5. Hamaguchi Y, Kodera M, Matsushita T, et al. Clinical and immunological predictors of scleroderma renal crisis for Japanese systemic sclerosis patients with anti-RNA polymerase III autoantibodies. Arthritis Rheum. 2015;67:1045-52. doi: 10.1002/art.38994

6. Kattah NH, Kattah MG, Utz PJ.

The U1-snRNP complex: structural properties relating to autoimmune pathogenesis in rheumatic diseases. Immunol Rev. 2010 Jan; 233(1):126-45. doi: 10.1111/j.0105-2896. 2009.00863.x

7. Desbois AC, Cacoub P. Systemicsclerosis: Anupdatein 2016. Autoimmun Rev. 2016 May; 15(5):417-26. doi: 10.1016/j.autrev.2016.01.007

8. Nimelstein SH, Brody S, McShane D,

Holman HR. Mixed connective tissue disease: a subsequent evaluation of the original 25 patients. Medicine (Baltimore). 1980;59: 239-48. doi: 10.1097/00005792-19800700000001

9. Stamenkovic B, Stankovic A, Dimic A, et al. The clinical significance of antibody determination to cyclic citrullinated peptides in systemic sclerosis. Srp Arh Celok Lek. 2012 May-Jun;140(5-6):350-4. doi: 10.2298/ SARH1206350S

10. Varga J, Wigley FM. Scleroderma — Systemic Sclerosis. In: Clinical Immunology. 5th ed. Elsevier; 2019. P. 747.

11. Ананьева ЛП. Ранняя системная склеродермия — современный алгоритм диагностики (лекция). Научно-практическая ревматология. 2012;50(2):87-93.

doi: 10.14412/1995-4484-2012-1279 [Ananyeva LP. Early systemic scleroderma: a current diagnostic algorithm (a lecture). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2012; 50(2):87-93. doi: 10.14412/1995-4484-20121279 (In Russ.)].

12. StClair EW, Query CC, Bentley R, et al. Expression of autoantibodies to recombinant (U1) RNP-associated 70K antigen in systemic lupus erythematosus. Clin Immunol Immunopathol. 1990;54:266-80. doi: 10.1016/ 0090-1229(90)90088-8

13. Horimoto AMC, Possamai VM, Costa IP. Sjö gren's Syndrome and Sicca Symptoms in Patients with Systemic Sclerosis. J Arthritis. 2016;5:1.

14. Шаяхметова РУ, Ананьева ЛП, Конева ОА и др. Клинико-лабораторная характеристика больных системной склеродермией, позитивных по антителам к рибо-нуклеопротеину. Научно-практическая ревматология. 2019;57(5):539-44.

doi:10.14412/1995-4484-2019-539-544 [Shayakhmetova RU, Ananyeva LP, Koneva OA, et al. Clinical and laboratory characteristics of patients with systemic sclerosis positive for anti-ribonucleoprotein antibodies. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2019;57(5):539-44. doi: 10.14412/1995-44842019-539-544 (In Russ.)].

15. Cappelli S, Bellando Randone S, Martinovic D, et al. «To Be or Not To Be», Ten Years After: Evidence for Mixed Connective Tissue Disease as a Distinct Entity. Semin Arthritis Rheum. 2011;41(4): 589-98. doi: 10.1016/j.semarthrit.2011.07.010

16. Steen V, Domsic RT, Lucas M, et al. A clinical and serologic comparison of African American and Caucasian patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2012 Sep;64(9):2986-94. doi: 10.1002/art.34482

17. Ihn H, Yamane K, Yazawa N, et al. Distribution and antigen specificity of anti-U1RNP antibodies in patients with systemic sclerosis. Clin Exp Immunol. 1999;117:383-7. doi: 10.1046/j.1365-2249.1999.00961.x

18. Десинова ОВ, Старовойтова МН, Гусева ИА и др. Особенности перекрестной формы системной склеродермии с ревматоидным артритом (ССД-РА overlap-син-дром). Научно-практическая ревматология. 2007;45(4):18-23. doi: 10.14412/19954484-2007-18-23

[Desinova OV, Starovoytova MN, Guseva IA, et al. Features of systemic sclerosis-rheumatoid arthritis overlap syndrome (SS-RA overlap syndrome). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2007;45(4):18-23. doi: 10.14412/ 1995-4484-2007-18-23 (In Russ.)].

19. Старовойтова МН, Десинова ОВ, Конева ОА и др. Профиль аутоантител при системной склеродермии. Научно-практическая ревматология. 2016;54(4):418-23. doi: 10.14412/1995-4484-2016-418-423 [Starovoitova MN, Desinova OV, Koneva OA, et al. Profile of autoantibodies in systemic sclerosis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(4):418-23. doi: 10.14412/ 1995-4484-2016-418-423 (In Russ.)].

20. Van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2013 Nov;65(11): 2737-47.

21. Bellando-Randone S, Matucci-Cerinic M. From Raynaud's phenomenon to very early diagnosis of systemic sclerosis / The VEDOSS approach. Curr Rheumatol Rev. 2013;9(4):245-8. doi: 10.2174/157339710 904140417124819

22. Hamaguchi Y, Takehara K. Anti-nuclear autoantibodies in systemic sclerosis?: News and perspectives. J Scleroderma Relat Disord. 2018;3(3):201-13. doi: 10.1177/239719831 8783930

23. Ambrose N, Morgan TA, Galloway J, et al. Differences in disease phenotype and severity in SLE across age groups on behalf of the UK JSLE Study Group. Lupus. 2016;25:1542-50. doi: 10.1177/0961203316644333

24. Gunnarsson R, Hetlevik SO, Lilleby V, et al. Mixed connective tissue disease. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2016;30:95-111.

doi: 10.1016/j.berh.2016.03.002

25. Koenig M, Fritzler MJ, Targoff IN, et al. Heterogeneity of autoantibodies in 100 patients with autoimmune myositis: insights into clinical features and outcomes. Arthritis Res Ther. 2007;9:78. doi: 10.1186/ar2276

Поступила/отрецензирована/принята к печати

Received/Reviewed/Accepted

25.12.2019/23.01.2020/11.02.2020

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ / ORIGINAL INVESTIGATIONS

Заявление о конфликте интересов / Conflict of Interest Statement

Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов отсутствует. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.

The investigation has not been sponsored. There are no conflicts of interest.

The authors are solely responsible for submitting the final version of the manuscript for publication. All the authors have participated in developing the concept of the article and in writing the manuscript. The final version of the manuscript has been approved by all the authors.

Шаяхметова Р.У. https://orcid.org/0000-0003-4688-9637 Ананьева Л.П. https://orcid.org/0000-0002-3248-6426 Конева О.А. https://orcid.org/0000-0003-3650-7658 Старовойтова М.Н. https://orcid.org/0000-0002-1004-9647 Десинова О.В. https://orcid.org/0000-0002-0283-9681 Овсянникова О.Б. https://orcid.org/0000-0003-2667-4284 Гарзанова Л.А. https://orcid.org/0000-0002-5012-0540