CC BY
52
ОБЗОРЫ
© Ю. Б. Белан, М. В. Старикович
Кафедра детских инфекционных болезней, омская государственная медицинская академия
Резюме. В обзоре приводятся иммунологические механизмы взаимодействия метапневмовируса с эпителием респираторного тракта, а также вклад в развитие хронического воспаления, гиперреактивности трахеобронхиального дерева, изменения архитектоники бронхов.
Ключевые слова: метапневмовирус; цитокины.
УДК: 616.9-053.2
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МЕТАПНЕВМОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
Метапневмовирус человека (HMPV) — идентифицирован в 2001 г., относится к РНК-содержащим вирусам семейства Paramyxoviridae, диаметр вириона составляет ~ 200 нм. По данным van den Hoogen B.G. et al. (2001) метапневмовирус был выделен из носоглоточных аспиратов хранившихся с 1958 г., что позволяет говорить о широком распространении метапневмовирусной инфекции в мире [19]. Приблизительно 25 % детей второго полугодия жизни и около 70 % детей к пяти годам являются серопозитивными к метапневмовирусу [20]. Среди острых респираторных вирусных инфекций доля метапневмовирусной инфекции составляет приблизительно 12-25 % [15]. Метапневмовирус занимает второе место после респираторно-синцитиального вируса, как причина острого бронхиолита у детей первого года жизни и вирус-индуцированной одышки у детей раннего возраста, а также является триггером инициирующим обострение бронхиальной астмы у взрослых. Значительно реже HMPV может вызывать острый средний отит, обструк-тивный ларингит, пневмонию, фебрильные судороги [21, 22, 23]. Частота обнаружения метапневмовируса при остром бронхиолите составляет от 10-35 %, ассоциация респираторно-синцитиального вируса и метапневмовируса (45-70 %) сопровождается более тяжелым течением бронхиолита [11, 14].
Филогенетический анализ нуклеотидных последовательностей ме-тапневмовируса позволил выделить две генетические группы (группа 1 и группа 2), включающие четыре подгруппы (1А, 1В, 2А, 2В), гетерогенность вирусного генома определяет неполноценный противовирусный иммунный ответ и повторные случаи заболевания [8]. Ну-клеокапсид метапневмовируса окружен матриксных протеином (М), липидной мембраной, на которой адсорбированы два основных поверхностных гликопротеида: протеин прикрепления (G) — обеспечивает взаимодействие вируса с рецепторами клетки-хозяина, обладает высокой генетической изменчивостью; протеин слияния (F) — опосредует слияние вируса с мембраной эпителиальной клетки, и проникновение вирусной РНК в цитоплазму клетки-хозяина.
Патофизиологические механизмы влияния метапневмовируса на иммунный ответ организма к настоящему времени изучены недостаточно. Учитывая принадлежность респираторно-синцитиального вируса и метапневмовируса к одному подсемейству Pneumovirinae, можно предположить о наличии сходного иммунного ответа.
Эпителиальные клетки дыхательных путей и дендритные клетки экспрессируют около десяти видов Toll-подобных рецепторов (TLR) распознающих практически все патоген-ассоциированные молекулярные образцы (PAMPs), присущие вирусам и бактериям, среди
♦ педиатр
том I № 2 2010
ISSN 2079-7850
112
обзоры
которых TLR-3, TLR-4, TLR-7, TLR-8 и TLR-9 —
отвечают за врожденный противовирусный иммунный ответ [10]. Протеин слияния F респираторно-синцитиального вируса и протеин прикрепления G метапневмовируса взаимодействуя с комплексом Toll-подобных рецепторов TLR-4 и TLR-3, соответственно, активируют транскрипциональные факторы NF-kB и AP-1, ответственные за экспрессию множества молекул участвующих в генерации воспалительного ответа: провоспалительных ци-токинов (IL-ip, IL-6, TNF-a), хемокинов, молекул межклеточной адгезии ICAM-1, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора GM-CSF, индуцибельной NO-оксидсинтетазы, простагландинов и лейкотриенов [1, 6, 7, 12].
Репликация HMPV в эпителиальных клетках трахеобронхиального дерева, также как и респираторно-синцитиального вируса, ведет к синтезу ELR ^1и^еи-А^)-содержащей группы СХС-хемокинов (IL-8, факторы регулирующие рост GRO-a, -Р, и -у), которые влияют на хемотаксис нейтрофилов, а также СС-хемокинов (регулятор активации нормальной Т-клеточной экспрессии и секреции RANTES, моноцитарный хемотаксический протеин MCP-1, макрофагальные хемотаксические протеины MIP-1a, MIP-ip и MIP-3a/Exodus-1) — обеспечивающих миграцию эозинофилов, базофи-лов, клеток моноцитарно-макрофагального ряда, Т-лимфоцитов в очаг воспаления [5, 9].
Также HMPV инициирует образование СХС-хемокинов не содержащих ELR-группу (воспалительный протеин-10 — IP-10, интерферон-инду-цированный Т-клеточный хемоатрактант — I-TAC), которые активируют и привлекают в очаг воспаления Т-лимфоциты и NK-клетки, тем самым отграничивают вирусную репликацию и способствуют репарации легочной ткани [17].
В отличии от RSV, метапневмовирус не влияет на синтез СХ3С-хемокина (Fractalkine) — хемоат-трактанта для NK-клеток, CD8-цитотоксических лимфоцитов, макрофагов [18].
Максимальное образование a/p-IFN наблюдается в первые сутки инфицирования RSV и HMPV, затем через 72 часа отмечается резкое снижение концентрации a/p-интерферона, а к пятому дню от начала заболевания a/p-интерферон не определяется в сыворотке крови [4]. Тем не менее, недостаток в геноме метапневмовируса NS1 и NS2 протеинов нарушающих образование a/p-интерферона, в отличии от респираторно-синцитиального вируса, определяет более высокую чувствительность HMPV к действию a/p-интерферона [16].
Концентрация у-интерферона — определяющего активацию CD 8 цитотоксических лимфоцитов,
NK-клеток, антигенпрезентующих клеток, в раннюю фазу метапневмовирусной инфекции практически не определяется и только к пятому дню отмечено некоторое увеличение синтеза у-интерферона не имеющее статистически значимого отличия при респираторно-синцитиальной и метапневмовирус-ной инфекциях [13].
Противовирусный эффект интерферонов обусловлен экспрессией интерферон-стимулирован-ными генами (ISGs) противовирусных протеинов: dsRNA-зависимой протеинкиназы (РКЯ), олигоа-денилатсинтетазы (2/-5/-OAS) и Мх протеина. Активация 2/-5/-OAS и РКЯ приводит к нарушению трансляции mRNA вирусов и деградации, что вызывает подавление вирусной репликации. Мх протеин способен избирательно блокировать транскрипцию mRNA вирусов относящихся к семейству Orthomyxoviridae, Paramyxoviridae, Rhabdoviridae, Бипуаутёав и Togaviridae.
Продолжительная персистенция метпневмови-руса в эпителии трахеобронхиального дерева может быть обусловлена блокированием индуцированной а/р-интерфероном фосфориляции и активации сигнального преобразователя и активатора транскрипции STAT1, с нарушением трансактивации области интерферон-стимулированного ответа (ISRE) и транскрипции интерферон-стимулированных генов (ISGs), ответственных за образование Мх протеина, интерферон-регулирующего фактора (IRF) и Stat1 [2].
При метапневмовирусной инфекции синтез провоспалительных цитокинов ^-1, ^-6, TNF-а, а также ^-10 и IL-12, приблизительно в 4-6 раз ниже, а концентрация ^-8 и GM-CSF значительно превышает уровень данных цитокинов, по сравнению с респираторно-синцитиальной инфекцией [3].
Высокий уровень ^-11 — инициирующего образование вторичных липидных медиаторов, развитие бронхоспазма и гиперреактивности трахео-бронхиального дерева зарегистрирован как при метапневмовирусной, так и при респираторно-синцитиальной инфекциях [24].
Нарушение образования ^-12 — ключевого цитокина в регуляции врожденного и адаптивного иммунного ответа, а также синтез большого количества вторичных липидных медиаторов (простагландина PGH2, тромбоксана А2, фактора активации тромбоцитов, цистеиновых лейко-триенов) — определяют девиацию иммунного ответа в пользу ^2-лимфоцитов, повышение проницаемости эндотелия и эпителия, инфильтрацию подслизистого слоя бронхов нейтрофи-лами, эозинофилами, макрофагами, тучными
обзоры
113
Рис. 1. Иммунологические механизмы влияния метапневмовируса на эпителий трахеобронхиального дерева
клетками, секрецию вязкого муцина, бронхокон-стрикцию (рис.1).
Таким образом, метапневмовирус инициируя образование провоспалительных хемокинов и ци-токинов блокирует a/p-интерфероновый сигнальный путь и синтез g-интерферона, что может предрасполагать к персистенции HMPV в эпителии респираторного тракта и развитию хронического воспаления.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bao X. et al. Human Metapneumovirus Glycoprotein G Inhibits Innate Immune Responses // PLoS Pathog. -2008. - Vol. 4. - P. 1000077.
2. Dinwiddie D. L., Harrod K. S. Human metapneumovirus inhibits IFN-a signaling through inhibition of STAT1 phosphorylation // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. -2008. - Vol. 38. - P. 661-670.
3. Guerrero-Plata A. et al. Differential response of dendritic cells to human metapneumovirus and respiratory syncytial virus // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2006. -Vol. 34. - P. 320-329.
4. Guerrero-Plata A. et al. Human metapneumovirus induces a profile of lung cytokines distinct from that of respiratory syncytial virus // J. Virol. - 2005. -Vol. 123. - P. 14992-14997.
5. Hamelin M. E. et al. Pathogenesis of human metapneumovirus lung infection in BALB/c mice and cotton rats // J. Virol. -2005. - Vol.79. - P.8894-8903.
6. Haynes L. M. et al. Involvement of Toll-Like receptor 4 in innate immunity to respiratory syncytial virus // J. Virol. - 2001. - Vol. 75. - P. 10730-10737.
7. Haeberle H. A. et al. Respiratory syncytial virus-induced activation of nuclear factor-kB in the lung involves alveolar macrophages and Toll-like receptor 4-dependent pathways // J. Infect. Dis. - 2002. -Vol. 186. - P. 1199-1206.
8. Ishiguro N. et al. High genetic diversity of the attachment (G) protein of human metapneumovirus // J. Clin. Microbiol. - 2004. - Vol. 42, N 8. - P. 3406-3414.
9. Jartti T. et al. Metapneumovirus and acute wheezing in children // Lancet. - 2002. - Vol. 360. - P. 13931394.
10. Kawai T., Akira S. Innate immune recognition of viral infection // Nat. Immunol. - 2006. - Vol. 7. - P. 131137.
11. Lazar I. et al. Human metapneumovirus and severity of respiratory syncytial virus disease // Emerg. Infect. Dis. - 2004. - Vol. 10. - P. 1318-1320.
12. Liu P. et al. Retinoic Acid-inducible gene I mediates early antiviral response and toll-like receptor 3 expression in respiratory syncytial virus-infected airway epithelial cells // J. Virol. - 2007. - Vol. 81. - P. 1401-1411.
13. Melendi G. A. et al. Cytokine profiles in the respiratory tract during primary infection with human metapneumovirus, respiratory syncytial virus, or influenza virus in infants // Pediatrics. - 2007. -Vol. 120. - P. 410-415.
114
обзоры
14. Maggi F. et al. Human metapneumovirus associated with respiratory tract infections in a 3-year study of nasal swabs from infants in Italy // J. Clin. Microbiol. -
2003. - Vol. 41. - P. 2987-2991.
15. Mullins J. A. et al. Human metapneumovirus infection among children hospitalized with acute respiratory illness // Emerg. Infect. Dis. - 2004. - Vol. 10. -P. 700-705.
16. Spann K. M. et al. Suppression of the induction of alpha, beta, and lambda interferons by the NS1 and NS2 proteins of human respiratory syncytial virus in human epithelial cells and macrophages // J. Virol. -
2004. - Vol. 78. - P. 4363-4369.
17. Shahabuddin S. et al. CXCR3 chemokine receptor-induced chemotaxis in human airway epithelial cells: role of p38 MAPK and PI3K signaling pathways // Am. J. Physiol Cell Physiol. - 2006. - Vol. 291. -P. 34-39.
18. Stievano L. et al. C and CX3C chemokines: cell sources and physiopathological implications // Crit. Rev. Immunol. - 2004. - Vol. 24. - P. 205-228.
19. van den Hoogen B. G. et al. A newly discovered human pneumovirus isolated from young children with respiratory tract disease // Nat. Med. - 2001. -Vol. 7. - P. 719-724.
20. Williams J. V. et al. Human metapneumovirus and lower respiratory tract disease in otherwise healthy infants
and children // NEJM. - 2004. - Vol. 350. - P. 443450.
21. Williams J. V. et al. Human metapneumovirus infection plays an etiologic role in acute asthma exacerbations requiring hospitalization in adults // J. Infect. Dis. -2005. - Vol. 192. - P. 1149-1153.
22. Williams J. V. Human metapneumovirus: an important cause of respiratory disease in children and adults // Curr. Infect. Dis. - 2005. - Vol. 7. - P. 204-210.
23. Xepapadaki P.et al. Human metapneumovirus as a causative agent of acute bronchiolitis in infants // Clin. Virol. - 2005. - Vol. 30. - P. 267-270.
24. Zheng T. et al. IL-11: insights in asthma from overexpression transgenic modeling // J. of Allergy & Clinical Immun. - 2001. - Vol. 108. - P. 489-496.
IMMUNOLOGIC ASPECTS OF HUMAN METAPNEUMOVIRUS INFECTION
Y. B. Belan, M. B. Starikovich
♦ Resume: The review below focuses upon interactions between human metapneumovirus and airway epithelium, immunological mechanisms of chronic airway inflammation, bronchial hyperresponsiveness and structural alterations.
♦ Key words: metapneumovirus; cytokine.
♦ Информация об авторах
Белан Юрий Борисович - д. м. н., профессор, заведующий. Кафедра детских инфекционных болезней. Омская государственная медицинская академия. 644043, Омск, ул. Ленина, 12. E-mail: byb0407@mail.ru
Belan Yuriy Borisovich — MD, PhD, professor, Head of the dapartment. Department of children's infectious diseases. Omsk State Pediatric Medical Academy. Lenina street, 12, Omsk, 644043. E-mail: byb0407@mail.ru.
Старикович Мария Викторовна - к. м. н., ассистент. Кафедра детских инфекционных болезней. Омская государственная медицинская академия. 644043, Омск, ул. Ленина, 12. E-mail: kdib_ogma@mail.ru
Lushnova Irina Vitaievna — MD, PhD, assistant. Department of children's infectious diseases. Omsk State Pediatric Medical Academy. Lenina street, 12, Omsk, 644043. E-mail: kdib_ogma@mail.ru
♦ педиатр
том I № 2 2010
ISSN 2079-7850
